第26章治療心力衰竭的藥物DrugsUsedinCongestiveHeartFailure第一節(jié)心力衰竭的病理生理機(jī)制和藥物作用的環(huán)節(jié)

充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF)又稱慢性心功能不全，指有充分靜脈回流的前提下，心臟排出血量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足全身組織器官代謝需要得一種病理狀態(tài)。表現(xiàn)組織血流不足、體循環(huán)和肺循環(huán)淤血其預(yù)后較差世界衛(wèi)生組織將CHF分為四級(jí)I級(jí)體力活動(dòng)不受限，一般活動(dòng)不引起乏力、心悸、氣短、心絞痛II級(jí)活動(dòng)明顯受限，一般活動(dòng)可致乏力、心悸、氣短或心絞痛III級(jí)體力活動(dòng)明顯受限，低于一般可致上述癥狀I(lǐng)V級(jí)不能從事任何體力活動(dòng)，休息時(shí)可有心力衰竭等癥狀，活動(dòng)后加重。

二.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活早期有一定的代償作用長(zhǎng)期的RAAS激活A(yù)ngⅡ醛固酮心臟的負(fù)荷引起心肌肥厚、心室重構(gòu)加重CHF

三、心臟重構(gòu)

1．心肌細(xì)胞的變化

心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，心肌細(xì)胞凋亡

2．心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化心肌組織纖維化

3．心肌肥厚與重構(gòu)

又稱心臟構(gòu)形重建出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、心肌組織纖維化、并最終發(fā)展為心力衰竭四、心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化1.β受體下調(diào)2.β受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏3.G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增強(qiáng)心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量血管收縮神經(jīng)激素心肌β受體下調(diào)水鈉潴留血容量靜脈淤血后負(fù)荷血管肥厚重構(gòu)心縮力順應(yīng)性心肌肥大重構(gòu)回心血(RAA)①②前負(fù)荷③

④

⑤

⑥

⑥

⑦

⑧

第二節(jié)常用藥物一、正性肌力藥二、血管擴(kuò)張藥三、-受體阻斷藥四、ACE抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥五、醛固酮拮抗藥六、利尿藥強(qiáng)心苷【正性肌力作用機(jī)制】具有相關(guān)性抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶20%

(1)細(xì)胞內(nèi)Na+↑Na+-Ca2+交換

“以Ca2+釋Ca2+（2）細(xì)胞內(nèi)K+

心肌細(xì)胞的自律性提高產(chǎn)生各種心律失常細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑鈉泵鈉鈣交換AP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i強(qiáng)心苷的作用機(jī)制2.減慢心率作用負(fù)性頻率（negativechronotropicaction)繼發(fā)于強(qiáng)心苷的正性肌力作用對(duì)正常心率影響小對(duì)心率加快者可顯著減慢心率機(jī)制：1)輸出量↑--迷走N↑--心率↓

2)↑心肌對(duì)迷走神經(jīng)敏感性強(qiáng)心苷特點(diǎn):強(qiáng)心苷

3.對(duì)心肌電生理特性的影響：竇房結(jié)自律性房室傳導(dǎo)速度縮短心房有效不應(yīng)期機(jī)制：迷走神經(jīng)活性－－加速K+外流減慢Ca2+內(nèi)流發(fā)生緩慢型心律失常不同強(qiáng)心苷類甾核上的羥基數(shù)與體內(nèi)過程比較表藥物羥基

吸收率

蛋白結(jié)合肝腸循環(huán)生物轉(zhuǎn)化腎排出血漿

(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黃毒苷190~100972730~70105~7d

地高辛260~85<306.85~1060~9033~36h

毛花苷丙多個(gè)20~405少極少90~10033h毒毛花苷K

多個(gè)2~55少090~10012~19h強(qiáng)心苷[體內(nèi)過程][臨床應(yīng)用]★效差：甲亢及嚴(yán)重貧血、肺心病、1.治療CHF最佳適應(yīng)癥：伴房顫、房撲或心室率快的CHF良好：瓣膜病、風(fēng)心病、高血壓、先心病、冠心病伴機(jī)械阻塞的CHF、活動(dòng)性心肌炎1.治療CHF3.心臟毒性：[不良反應(yīng)]★1.胃腸道反應(yīng):

早期興奮CTZ－停藥2.CNS神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):黃視癥、綠視癥－停藥

1)快速型心律失常:室早.室顫原因:Na+-K+-ATP↓↓;遲后除極3)竇性心動(dòng)過緩－停藥2)房室傳導(dǎo)阻滯中毒預(yù)防警惕中毒先兆和停藥指征監(jiān)測(cè)血藥濃度地高辛>3ng/ml及時(shí)糾正誘因：低血鉀、低血鎂、缺氧、高血鈣、腎功不良、急性心肌梗死[相互作用]1.抗心律失常藥---減量2.苯妥英鈉----增量3.腎上腺素----易中毒4.排鉀利尿藥----易中毒

給藥方法先全效量后維持量－經(jīng)典方法顯效快，易中毒2.每日維持量療法－4～5t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)顯效慢，但不易中毒使達(dá)“洋地黃化”，即全效量強(qiáng)心苷類特點(diǎn)：正性肌力作用、缺乏正性松弛作用毒性大，安全范圍小對(duì)嚴(yán)重的CHF療效不佳，不降低死亡率新開發(fā)的品種不多，臨床應(yīng)用的僅3～5種硝酸酯類擴(kuò)張V易耐受肼屈嗪(hydralazine)

擴(kuò)張小A---↑心輸出量.腎血流量硝普鈉(nitroprussidesodium)

擴(kuò)張小V.小A---控制危急的CHF哌唑嗪(prazosin)(-)α1-R擴(kuò)張V.A---↓心前.后負(fù)荷治療CHF作用機(jī)制1.抗交感神經(jīng)作用(抗AngII,---抗α,抗氧化)2.對(duì)心臟與血流動(dòng)力學(xué)(雙相)3.抗心律失常與抗心肌缺血三β受體阻斷藥

卡維地洛（carvedilol）[應(yīng)用及注意]擴(kuò)張型心肌病注意事項(xiàng)：1.從小量開始2.奏效慢3個(gè)月3.應(yīng)合用利尿藥.ACEI.地高辛4.禁用:嚴(yán)重心動(dòng)過緩,左室功↓,房室傳阻血壓↓,哮喘四、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥1.緩解心衰癥狀2.提高生活質(zhì)量降低病死率3.改善預(yù)后，逆轉(zhuǎn)左室肥厚

ACEI：卡托普利、依那普利1.(-)ACE2.抑制心肌及血管重構(gòu)3.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)久用無耐受性治療CHF的作用機(jī)制4.抑制交感神經(jīng)活性ACEI治療CHF的機(jī)制收縮血管升高血壓ACE局部及循環(huán)血管內(nèi)皮B2受體PGI2NO緩激肽失活肽AngIAngIIACEIACE局部及循環(huán)血管舒張血壓下降A(chǔ)ngII減少緩解或消除CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率與利尿藥、地高辛合用－治療CHF的基礎(chǔ)藥物ACEI臨床應(yīng)用伴急性肺水腫：呋噻米

不良反應(yīng)加重心衰，電解質(zhì)、代