醫(yī)學工程學院制藥工程系姚日生制藥工業(yè)設計第二部分原料藥車間設計

第二章制藥工程與工藝設計

工程設計（工業(yè)項目設計）：在概念（方案）設計的基礎上，與技術標準和相應的法規(guī)以及用戶要求結合進行的工業(yè)生產項目的設計。包括：工藝設計、設備設計、建筑與設施設計、公用系統(tǒng)工程設計等）。通常，它是以工藝為核心、工程為基礎而展開的。

工程設計是將經驗和技術進行物化的基礎，并通過圖紙和文字展示過程技術的形式。制藥工業(yè)（PharmaceuticalIndustry）包括用化學的、生物的以及物理的和各種集成的方法生產醫(yī)藥原料和產品的制造業(yè)。

制藥工程設計將一些專利藥物產品及技術與已有成熟的工業(yè)工程技術結合，通過工藝設計、工程基礎設計（或管道走向研究和平面布置）和包括建筑、電氣、儀表、設備等設計在內的施工圖設計。

設計目的有二①通過設計使得經驗和技術更加合理、可行、經濟和安全，并為藥物生產裝置與設施的建設提供技術依據;為藥物等產品的生產過程組織與實施提供技術支持。②為藥物生產工藝技術的應用提供符合法規(guī)的裝備、設施和人工環(huán)境等保障條件方案與措施，為藥物生產的許可提供可驗證的材料。潔凈廠房工藝平面的設計確認(DQ)URS（用戶需求）標準確定階段使用者要求說明功能說明硬件設計說明工藝設計說明設計審查FSDSDQ（設計確認）設計階段使用者驗收系統(tǒng)驗收硬件驗收綜合測試分段測試檢查和測試依據和方法OQ/PQ（運行確認/性能確認）IQ（安裝確認）確認階段建設階段制藥工業(yè)過程的目標

通過合理可行的工程設計實現(xiàn)制藥工業(yè)過程的目標。在藥物合成、提取以及制劑的工業(yè)過程，要求能量消耗和產生的廢物必須達到既實際又經濟的最小值，藥品質量的可靠性、穩(wěn)定性和療效達到最大化，并且，絕不能大量產生短期或長期對操作人員或公眾有毒害的物質。本章目錄第一節(jié)制藥工程總體設計策略第二節(jié)藥物生產工藝設計第三節(jié)PID圖與設備安裝設計(案例教學）第四節(jié)藥廠廠區(qū)布置（自學）(

圍繞生產藥品的車間工藝技術，簡單介紹：工程設計工作流程和內容與深度；重點介紹：（舉例展示）制藥工藝流程（圖）設計本章話題

在藥物化學課中有介紹討論“解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥”的一節(jié)課，其中說到：鄰乙酰氧基苯甲酸，又名Asprin?！＂俦酒泛铣傻闹饕蠟樗畻钏?，經乙酰化即可制得。②……；遇濕氣即緩緩水解成水楊酸及醋酸?！?。③用醋酐作酰化劑，在?；^程中生成一種乙酰水楊酸酐副產物，這些微量雜質是引起哮喘、蕁麻疹等的過敏源物質。在藥劑學課中有介紹討論固體片劑的一節(jié)課，其中講到阿司匹林片制備需要用淀粉漿將阿司匹林粉混合制粒，然后干燥、過篩、壓片。

根據此信息，你將如何開展Asprin的合成工藝或制劑工藝設計，你將如何做好質量控制工作？你做的設計和控制如何？計算、設計與繪圖三者之間的關系如何？第二章制藥工程與工藝設計

相同的制備方法因生產中采用不同的設備裝置會影響各單元操作步驟先后次序安排-流程設計。為了實現(xiàn)工藝參數穩(wěn)定和生產系統(tǒng)安全，需要配置有控制點及控制措施（裝置）-顯示與控制（自控）設計。為了滿足物料轉移裝置和/或管道管件內無積料的（保證質量的）工程要求，需要有相應的設備與設施的布置位置及方式-車間布置設計。

為了實現(xiàn)工業(yè)目標（合理、合法），設計是必要的和必須的。

第一節(jié)制藥工程總體設計策略1.1制藥工程總體設計

制藥工程總體設計-基礎設計或由專利商承擔的工藝包設計，又稱項目規(guī)劃或GMP方案設計，它是一個獨立的設計。依我國現(xiàn)行行政法規(guī)，制藥工程總體設計是藥品生產驗證的基本依據之一。第一節(jié)制藥工程總體設計策略1.1制藥工程總體設計

工藝方案（流程）的確定與設計是總體設計中的關鍵和主體，故總體設計任務通常是由工藝專業(yè)主導完成的。

形成的設計文件是下階段工程設計的依據和生產技術的保證基礎。

設計可采用決策式與洋蔥頭式模型相結合的策略展開。1.1制藥工程總體體設計具體內容-解決工程項目目（裝置）建建設的總體部部署和重大原原則問題，達達到優(yōu)化廠區(qū)區(qū)總平面布置置、優(yōu)化輔助助生產設施、、優(yōu)化系統(tǒng)工工程的設計方方案、控制工工程規(guī)模、確確定工程設計計標準、設計計原則和技術術條件。具體要求-根據GMP規(guī)規(guī)范和批準的的可行性研究究報告或設計計任務書開展設計，為開展施工圖設計創(chuàng)造條條件，以實實現(xiàn)對建設設項目人財財物和資源源總耗量的的控制目標標。1.2總體設計的的任務與程程序(任何一個個)工程總體設設計的主要要任務可以用一定定、二平衡衡、三統(tǒng)一一、四協(xié)調調和五確定定來描述。。。①一定：確定設計計主項及設設計分工；；②二平衡：提出工廠廠的物料、、燃料和能能量平衡；；③三統(tǒng)一：統(tǒng)一設計計指導思想想，統(tǒng)一原原始資料、、設計基礎礎數據、技技術標準，，統(tǒng)一公用用工程設計計原則和參參數；④四協(xié)調：協(xié)調工藝藝及公用工工程參數，，協(xié)調設計計內容、深深度、規(guī)范范、規(guī)定，，協(xié)調環(huán)境境保護原則則，協(xié)調生生活及輔助助設施的規(guī)規(guī)模；⑤五確定：確定總體體工藝流程程，確定凈凈化區(qū)域與與級別，確確定總體平平面布置，，確定總定定員數與總總投資估算算，確定總總進度。1.2總體設計的的任務與程程序總體設計工工作程序①依據任任務和用戶要求及規(guī)范等，，研究并確確定工藝流流程。②進行詳詳細的工藝藝設計、設設備設計、、凈化分區(qū)區(qū)（平面布置方方案）和建筑等等設施的設設計；同時時，必須添添加控制系系統(tǒng)并進行行詳細的危危險性可操操作分析。。③完成其其他設計任任務，最終終形成優(yōu)化化的總體設設計。常常被設計計人員輕視視！根據任務圍圍繞功能分分區(qū)，切勿勿成長廊包包間式！2.1.概概述通常，工藝藝設計的依依據是經批批準的可行行性研究報報告、（工工藝包）總總體設計、、工程設計計合同書及及設計基礎礎資料。從產品的形形式來看制制藥工藝有有原料藥生生產工藝和和制劑生產產工藝，相相應的有原原料藥生產產工藝設計計和制劑工工藝設計。。原料包裝材料儲存生產灌裝包裝成品儲存質量控制●藥物生產過程的一般構成第二節(jié)藥藥物生產工工藝設計對其中過程設計是是從全系統(tǒng)統(tǒng)考慮出發(fā)發(fā)設計的，，其不同于于單元設備備的設計，，對系統(tǒng)中中某一單元元設備設計計的結論不不一定適合合整個制藥藥過程設計計。制藥過程創(chuàng)創(chuàng)新性設計計是建立在在遵循并符符合法規(guī)的的基礎上的的，一項令人滿意的制藥過程程設計必定定是創(chuàng)造性性和規(guī)范性性的有機結結合。帶控制點的的中藥提取取工藝流程程圖你知道這張張圖是如何繪制的嗎？⑴中中藥提取工工藝流程方方案投料煮提①自動控制煮提加水量②自動加熱、溫度控制③藥液堵料判斷及排除④出料控制⑤二次煮提出渣板框過濾藥液儲存濃縮①進料②濃縮③出料收膏④消泡

采用連續(xù)進料控制，用連續(xù)的液位計檢測控制蒸發(fā)室的液位。

自動加熱和亞沸騰控制是提取過程控制中的關鍵控制。

一次煮提出料完成后，系統(tǒng)重復自動控制煮提加水自動加熱、溫度控制出料控制等操作，進行二次煮提。

藥液中含有大量的皂苷，在蒸發(fā)室內真空度驟然增大或物料中含有空氣，尤其是在采用真空進料方式極易產生泡沫，要求真空度和溫度協(xié)同控制，使整個濃縮過程連續(xù)平穩(wěn)。⑵關鍵鍵過程操作作⑶監(jiān)監(jiān)測控制方方法完成物料衡衡算和設備備選型后①先擺出出提取罐、、回流冷凝凝器、油水水分離器，，用物料線線連接，②②擺擺出濾液過過濾器、接接受罐，并并用物料管管線連接③③添添加物料轉轉移用泵④④添添加生產過過程各控制制點以及質質量各控制制點并點加加現(xiàn)場直讀讀儀表、傳傳感器-遠遠傳儀表以以及閥門和和管件⑤⑤編定定設備位號號

⑥管管道標注注⑷帶控控制點的中中藥提取工工藝流程圖圖繪制PID圖即即帶控制點點的工藝流流程圖，它與車間間設備布置置圖的設計計都是工程程施工圖設設計的最重重要的組成成部分。⑸工藝平面布布置與圖紙紙繪制設備間距（工藝操作作、設備維維修、物流流與人員安安全）設備位置與與方向（工藝操作作和物料轉轉移方便程程度，管程程和轉移路路程最短））（6）車間立面布布置圖過程控制——出渣設備上下間間距（操作、設設備維修、、物料轉移移）（7）工工藝配管圖圖繪制施工圖設計計是為了滿滿足建筑施施工、設備備、儀表、、電氣及管管道等安裝裝、設備備的制作以及控制工程建建設造價的的要求。施工圖設計計是把初步步設計中確確定的設計計原則和設設計方案，，根據建筑筑安裝工程程或設備制制作的需要要，進一步步具體化。。把工程設設計各個組組成部分的的布置和主主要施工方方法，以圖圖樣及文字字的方式加加以確定，，并編制設設備、材料料明細表。。施工圖設計計可作為生生產準備的的依據。通常，由文文字說明、、表格和圖圖紙三部分分組成。2.3工工藝設計的的原則以實現(xiàn)產品品質量和生生產潛力提提高以及原原料和能量量消耗降低低為目標，，同時，保保證生產過過程的安全全和環(huán)境的的改善以及及對環(huán)境的的有害影響響減少。采用注冊確確認的原藥藥的合成方方法、或生生物轉化或或提取分離離方法與工工藝，藥劑劑的加工方方法與工藝藝。結合用戶需需求（URS）和用用戶操作習習慣，進行行生產過程程技術方案案的優(yōu)化，，符合相關關技術標準準和GMP等規(guī)范。。URS（userrequirementspecification）即用用戶需求說說明，是指使用用方對設備備、廠房、、硬件設施施系統(tǒng)等提提出的自己己的期望使使用需求說說明，這個個需求綜合合根據自己己的使用目目的、環(huán)境境、用途等等提出自己己具體的方方案。2.4工工藝設計方方法工作程序一般地，在在制藥工藝藝設計過程程中，首先先要取得項項目的商業(yè)業(yè)和技術文文件資料等等設計技術術條件，然然后開展工工藝設計，，設計過程程中向相關關專業(yè)提供供設計條件件，完成全全部工藝設設計（包括括PID工工藝流程圖圖、車間平平立面布置置圖等）工工作。設計前期工作工藝設計階段開展工藝設計

向有關專業(yè)提設計條件●項目建議書書（含總體體規(guī)劃）●可研報告●項目標書●合同談判●接受設計條條件●消化設計基基礎資料●定流程方案案●計算與分析析●設備放大設設計與選型型●輔助和公用用系統(tǒng)方案案及其計算算●編制設備清清單等●條件及相關關表格●生產操作原原則和安全全規(guī)程指南南●三廢排放一一覽表工藝專業(yè)向各個專業(yè)提供的相關設計條件相關專業(yè)意見反饋文字數據資料主要生產工藝配置圖基礎條件圖工藝流程圖工藝專業(yè)有有責任和義義務向相關設計計專業(yè)提供供配合設計計的條件和和要求，作作為相關專專業(yè)設計的的依據，以以保證其它它專業(yè)的設設計能夠在在工藝專業(yè)業(yè)正式開展展設計作業(yè)業(yè)的同時開開展平行設設計作業(yè)。。2.4工藝設計方方法工藝流程設設計依據開發(fā)的技術選擇工藝路線邊設計邊進行工藝工程方案的優(yōu)化完成工藝流程設計由于對人體體生理、材材料科學，，以及有其其它成分存存在時藥物物與人體間間相互作用用等知識的的匱乏，一一種具有不不同的成分分和物理化化學性質的的藥劑的設設計和采用用何種路徑徑生產，無無論在理論論還是在實實踐上，都都是一項艱艱巨的任務務。工藝流程設設計過程與與要求工藝包手冊設備樣本確定工藝技術方案任務接收工藝包成熟技術文獻資料基礎知識經驗繪制工藝流程框圖工序組成要素控制要點檢測驗證項計算、放大設計與設備選型數據和參數基礎知識經驗過程流程圖設備、管線帶控制點工藝流程圖結合工藝條件與安全和環(huán)境控制要求在設備和管線上配置相應的檢測控制裝置儀表車間布置圖●無菌藥品生生產的基本本組成要素素純化水用于于非無菌操操作玻璃瓶原料與過程用具清洗與除熱原干熱滅菌蒸汽滅菌無菌操作▲混合▲灌裝▲加塞封口▲無菌檢查▲隔離技術▲其它汽化雙氧水發(fā)生器凍干機終端滅菌設備注射用水制備純蒸汽發(fā)生器水處理飲用水注射用水系統(tǒng)純蒸汽系統(tǒng)產品產品工藝流程方方案分析工藝流程方方案分析原輔料溫度、真空度＋時間CIP、SIP●檢查/驗證項目稱量微粒＋微生物過濾器滅菌在線清潔＋在線滅菌過濾器滅菌＋完好性清潔滅菌程序裝量核查水分及其它指標標簽數量平衡稱重藥液配制除菌過濾接收容器冷凍干燥充氮壓塞＋壓鋁蓋檢漏貼簽成品包裝灌裝＋半壓塞氮氣注射用水＞80℃循環(huán)接受容器瓶子膠塞0.2μm過濾

0.2μm過濾

清潔、滅菌清洗去熱原320℃×5min

滅菌121℃×30min●

凍干粉針工藝流程控制流程框圖操作工序研究各單元操作方式與設備選型工藝放大試驗設備放大設計與冷模試驗獲得混合與傳熱強度等參數確定設備結構與規(guī)格（選型）獲得生產尺度下質量變化數據與規(guī)律確定單元操作工藝參數工藝流程優(yōu)化生產工藝技術初步工藝流程圖工藝流程圖過程工程放大試驗研究2.4工藝設計方方法-工藝放大設計流程首先進進行工藝路線的的選擇；然后………應設有與檢檢查和驗證證項配套的的生產過程程監(jiān)控點和和質量監(jiān)測測點！操作工序的的研究與確確定①依據單單元操作要要求，根據據小試合成成（制備））操作步驟驟進行分解解或整合為為工藝操作作工序。對于轉化率率低的合成成反應工序序不僅要安安排有溶劑劑回收、產產品分離純純化工序及及對應的設設備，還要要有原料回回收工序及及套用給料料設施（中中間罐及物物料泵或其其他輸送設設備等）。。②基于小小試樣品質質量與原料料的關系分分析，決定定是否引入入原料精制制處理等工工序，優(yōu)化化工藝操作作工序。③基于規(guī)規(guī)?；a產的設備