下頜前突與正常人群中Nell-1基因單核苷酸多態(tài)性位點rs61150458的研究專業(yè)：口腔正畸學(xué)導(dǎo)師：王小琴教授研究生：趙華下頜前突與正常人群中Nell-1基因單核苷酸多態(tài)性位點rs61前言材料與方法結(jié)果討論結(jié)論目錄前言目錄2前言前言3

AllwrightandBundred通過流行病學(xué)調(diào)查顯示在亞洲人群中下頜前突(MandibularPrognathism,MP)患病率較其他地區(qū)相對較高，大約為8-40%但是其致病原因至今仍不清楚。AllwrightandBundred通過流4MP有家族聚集傾向MP可能為常染色體顯性遺傳病局部因素有一個影響MP的主基因且符合孟德爾遺傳多因素影響

GherianiMarazita

許多學(xué)者RicardoSilviene

2003年

2007年19世紀(jì)MP有家族聚集傾向MP可能為常染色體顯有一個影響MP的主基52007年，余興華等人對MP患者和正常下頜患者進(jìn)行了生長激素受體基因單核苷酸多態(tài)性分析。另外還有許多學(xué)者在研究與下頜骨發(fā)育有關(guān)的基因，比如Shh﹑Nell-1﹑Ptc等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個位于第10外顯子的1673位SNP位點堿基突變類型為腺嘌呤(A)→胞嘧啶(C)。國內(nèi)研究現(xiàn)狀2007年，余興華等人對MP患者和正另外還有許6Nell-1基因目前對Nell-1基因的研究主要集中在骨組織工程學(xué)方面，基因改變研究未見報道。本實驗對105例（實驗組60例，對照組45例）受試者的Nell-1基因SNP位點rs61150458進(jìn)行了初步研究。Nell-1基因目前對Nell-1基因的研究主要集中在骨7SNP位點基因GC蛋白質(zhì)Glu

Asp天冬氨酸谷氨酸SNP位點基因GC蛋白質(zhì)GluAsp天冬氨酸谷氨酸8研究目的探討Nell-1基因單核苷酸多態(tài)性位點rs61150458在下頜前突與正常人群之間的差異

為下頜前突的病因?qū)W機制提供理論基礎(chǔ)。研究目的探討Nell-1基因單核苷酸多態(tài)性9材料與方法材料與方法10儀器及材料廠家PCR擴(kuò)增儀深圳泰立儀器儀表有限公司紫外凝膠分析系統(tǒng)UVP凝膠電泳儀HoeferScientificInstrumentsHinfⅠ限制性內(nèi)切酶Fermentaslifesciences引物生工生物工程有限公司實驗試劑與儀器儀器及材料廠家PCR擴(kuò)增儀深圳泰立儀器儀表有限公司紫外凝11研究對象滿足以下條件的進(jìn)行頭顱側(cè)位片測量：均為漢族人，且沒有異族通婚史雙側(cè)頜面對稱，無面部畸形無不良習(xí)慣及替牙障礙均為成年人，無外傷史，無手術(shù)史研究對象滿足以下條件的進(jìn)行頭顱側(cè)位片測量：12納入標(biāo)準(zhǔn)對照組(正常)：SNA、SNB、ANB、上頜長、上頜位置、MP-FH在正常范圍之內(nèi)，2°＜ANB＜4°實驗組(MP)

：SNA、上頜長、上頜位置、MP-FH在正常范圍之內(nèi)，ANB＜0°。納入標(biāo)準(zhǔn)對照組(正常)：SNA、SNB、ANB、上頜長、13實驗組60人對照組45人采靜脈血5ml提取全部DNA設(shè)計相應(yīng)目的基因的引物PCR擴(kuò)增目的基因HinfⅠ酶切統(tǒng)計學(xué)分析實驗步驟實驗組60人對照組45人采靜脈血5ml提取全部DNA設(shè)計相應(yīng)14

DNA提取采用TKM血細(xì)胞DNA快速提取法DNA提取DNA提取15目的基因引物的設(shè)計引物的設(shè)計采用Printer3.0軟件上游引物：gcttccagggtggagtttta下游引物：cacagagttttggacccatgt目的基因引物的設(shè)計引物的設(shè)計采用Printer3.0軟件1650μLPCR反應(yīng)體系

試劑名稱劑量10×Buffer5μLMgCl2(25mM)4μLdNTP(10mM)1μL上游引物(10μM)1μL下游引物(10μM)1μLTaq酶0.4μL模板DNA10μL三蒸水28μL50μLPCR反應(yīng)體系試劑名稱劑量10×Buffer5μL17PCR反應(yīng)參數(shù)

溫度（℃）時間預(yù)熱942min變性9420s退火5630s延伸7230s循環(huán)次數(shù)36次PCR反應(yīng)參數(shù)溫度（℃）時間預(yù)熱942min變性9420s18

1SspI

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1

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酶的確定

19HinfⅠ5’…GANTC…3’3’…CTNAG…5’

HinfⅠ5’…GANTC…3’20統(tǒng)計學(xué)分析

比較各組間等位基因頻率和基因型分布，采用卡方檢驗。對兩組研究對象的基因型分布進(jìn)行Hardy-Weinberg遺傳平衡性檢驗所有統(tǒng)計學(xué)檢驗采用SPSS17.0軟件完成，以P＜0.05代表有統(tǒng)計學(xué)差異統(tǒng)計學(xué)分析比較各組間等位基因頻21結(jié)果結(jié)果22電泳結(jié)果目的基因擴(kuò)增產(chǎn)物200bpMarker目的基因電泳結(jié)果200bpMarker目的基因23實驗組酶切后凝膠電泳圖

100bp200bpGG型酶切后片段長度：83bp、134bp；CC型酶切后片段長度：217bpGC型酶切后片段長度：83bp、134bp、

217bp實驗組酶切后凝膠電泳圖100bp200bpGG型酶切后片段24對照組酶切后凝膠電泳圖

100bp200bpGG型酶切后片段長度：83bp、134bp；CC型酶切后片段長度：217bpGC型酶切后片段長度：83bp、134bp、

217bp對照組酶切后凝膠電泳圖100bp200bpGG型酶切后片段25等位基因頻率分析組別等位基因X2P基因頻數(shù)頻率實驗組G410.67C190.33對照組G280.620.4260.514C170.38注：P＞0.05，即實驗組與對照組之間等位基因頻率差異無顯著性。

等位基因頻率分析組別等位基因X2P基因頻數(shù)頻率實驗組G4126基因型分析組別基因型頻數(shù)頻率X2P實驗組GG320.52GC180.30CC100.18對照組GG230.511.8350.400GC100.22CC120.27注：P＞0.05，即實驗組與對照組之間的基因型分布差異無顯著性。

基因型分析組別基因型頻數(shù)頻率X2P實驗組GG320.52G27討論討論28可單獨引起成骨細(xì)胞的分化可以通過操縱一些成骨相關(guān)基因的下游途徑來影響其他信號通路而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化Cowan研究表明Nell-1蛋白只作用于顱頜面的成骨細(xì)胞，特別是對下頜骨的成骨有其特異性Nell-1基因的特點可單獨引起成骨細(xì)胞的分化Nell-1基因的特點29MP的致病原因與Nell-1基因無關(guān)。由于樣本量有限，其代表性有限。MP的致病原因與Nell-1的該SNP位點的變異無關(guān)。結(jié)果分析MP的致病原因與Nell-1基因無關(guān)。由于樣本量有限，其代表30結(jié)論由于實驗組與對照組的病例有限，對Nell-1基因與MP患者的內(nèi)在聯(lián)系需增加樣本量做進(jìn)一步的研究，對其它位點及二者之間的內(nèi)在聯(lián)系仍需深入探討。Nell-1基因的rs61150458多態(tài)性位點在中國漢族MP人群與正常人群之間的等位基因頻率及基因型分布差異無顯著性，尚不能認(rèn)為MP的致病原因與該位點的變異有關(guān)。

12結(jié)論由于實驗組與對照組的病例有限，對Nell-1基Nell-31主要參考文獻(xiàn)[1]AlexanderAE,McNamaraJAJr,FranchiL,etal.SemilongitudinalcephalometricstudyofcraniofacialgrowthinuntreatedClassIIImalocclusion[J].OrthodDentofacialOrthop,2009,135(6):1-14[2]BaccettiT,ReyD,ObertiG,etal.Long-termoutcomesofClassIIItreatmentwithmandibularcervicalheadgearfollowedbyfixedappliances[J].AngleOrthod,2009.79(5):828-234[5]WatanabeM,SudaN,OhyamaK.MandibularprognathisminJapanesefamiliesascertainedthroughorthognathicallytreatedpatients[J].OrthodDentofacialOrthop,2005,128(4):466-470[6]ChangHP,TsengYC,ChangHE.Treatmentofmandibularprognathism[J].FormosMedAssoc,2006,105(10):781-790[7]T.Yamaguchi,S.B.Park,A.Narita,etal.Genome-wideLinkageAnalysisofMandibularPrognathisminKoreanandJapanesePatients[J].DentResearch,2005,84(3):255-259[8]FrazierBS,RinconRR,ZhouJ,etal.EvidenceoflinkageinaHispaniccohortwithaClassⅢdentofacialphenotype[J].DentRes,2009,88(1):56-60[9]王豫蓉,余興華,戴紅衛(wèi),等.生長激素受體基因單核苷酸多態(tài)性在下頜前突與正常人群中的分布研究[J].2008,33(12):1522-1524[10]CowanCM,ChengS,TingK,etal.Nell-1inducedboneformationwithinthedistractedintermaxillarysuture[J].Bone,2006,28(1):48-58[11]ZhangX,KurodaS,CarpenterD,etal.CraniosynostosisintransgenicmiceoverexpessingNell-1[J].ClinInvest,2002,112(6):861-870[12]CowanCM,ShiYY,Aalamioo,etal.Adipose-derivedadultstromalcellshealcritical-sizemousecalvarialdefects[J].NatBiotechnol,2004,22(5):560-567[12]ZhangX,CarpenterD,BokuiN,etal.OverexpressionofNell-1,acraniosynostosis-associatedgene,inducesapoptosisinosteoblastsduringcraniofacialdevelopment[J].BoneMinerRes,2003,18(12):2126-2134主要參考文獻(xiàn)[1]AlexanderAE,McNam32[13]LiebermanJR,DaluiskiA,EinhomTA.Theroleofgrowthfactorintherepairofbone.Biologyandclinicalapplications[J].BoneJointSurg,2002,84-A(6):1032-1044[14]A.A.El-Gheriani,B.S.Maher,A.S.El-Gheriani,etal.MarazitaSegregationAnalysisofMandibularPrognathisminLibya[J].DentResearch2003,82(7):523-527[15]RicardoMachadoCruz,HenriqueKrieger,RicardoFerreira,etal.MajorGeneandMultifactorialInheritanceofMandibularPrognathism[J].AmericanMedicalGenetics,2008,146A(1):71-77[16]StocktonDW,DasP,GoldenbergM,etal.MutationofPax9isassociatedwitholigodontia[J].NatGenet.2000,24(1):18-19[17]ZhouJ,LuY,GaoXH,etal.ThegrowthhormonereceptorgeneisassociatedwithmandibularheightinaChinesepopulation[J].DentRes,2005,84(11):1052-1057[18]ZhangX,KurodaS,CarpenterD,etal.CraniosynostosisintransgenicmiceoverexpressingNell-1[J].ClinInvest,2002,110(6):861-870[19]LanderES.Thenewgenomics:globalviewsofbiology[J].Science,1996,274(5287):536-539[20]DavidG,Wang.Large-scaleidentificationmappingandgenotypingofsinglenuclotidepolymorphismsinthehumangenome[J].Science,1998,280(5366):1077-1082[21]LaiE.ApplicationofSNPtechnologiesinmedicine:lessonsleamedandfuturechallenges[J].GenomeRes,2001,11(6):927-929[22]SachidanandamR,WeissmanD,SchmidtSC,etal.Amapofhumangenomesequencevariationeontaining1.42millionsinglenucleotidepolymorphisms[J].Nature,2001,409(6822):928-933[23]FomageM,DorisPA.Useofsinglenucleotidepolymorphismsforgenediscoveryinhypertension[J].CurrHypertensRep,2000,2(1):23-31[13]LiebermanJR,Daluiski33

首先，我衷心感謝我的導(dǎo)師王小琴教授，在三年來的學(xué)習(xí)、工作和生活中給予我無微不至的關(guān)懷和啟迪。是她開拓了我的思路，讓我走進(jìn)了科研的大門。在我完成學(xué)位論文的每一步都離不開她的精心指導(dǎo)和關(guān)懷。她對我的幫助我終生難忘，受益匪淺。在收集病例中黃榮花老師、潘濤老師等也都給予了我極大的幫助，在這里請接受我誠摯的謝意。其次，我要感謝山西醫(yī)科大學(xué)附屬一院口腔科的各位老師，在我實習(xí)階段，是你們毫無保留地教我知識，指導(dǎo)我操作，讓我在實習(xí)階段學(xué)到了許多。最后感謝我的家人這么多年對我含辛茹苦，傾盡心血的堅定支持，讓我安心的完成學(xué)業(yè)。祝大家身體健康，萬事如意！謝謝！致謝致謝34謝謝35下頜前突與正常人群中Nell-1基因單核苷酸多態(tài)性位點rs61150458的研究專業(yè)：口腔正畸學(xué)導(dǎo)師：王小琴教授研究生：趙華下頜前突與正常人群中Nell-1基因單核苷酸多態(tài)性位點rs636前言材料與方法結(jié)果討論結(jié)論目錄前言目錄37前言前言38

AllwrightandBundred通過流行病學(xué)調(diào)查顯示在亞洲人群中下頜前突(MandibularPrognathism,MP)患病率較其他地區(qū)相對較高，大約為8-40%但是其致病原因至今仍不清楚。AllwrightandBundred通過流39MP有家族聚集傾向MP可能為常染色體顯性遺傳病局部因素有一個影響MP的主基因且符合孟德爾遺傳多因素影響

GherianiMarazita

許多學(xué)者RicardoSilviene

2003年

2007年19世紀(jì)MP有家族聚集傾向MP可能為常染色體顯有一個影響MP的主基402007年，余興華等人對MP患者和正常下頜患者進(jìn)行了生長激素受體基因單核苷酸多態(tài)性分析。另外還有許多學(xué)者在研究與下頜骨發(fā)育有關(guān)的基因，比如Shh﹑Nell-1﹑Ptc等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個位于第10外顯子的1673位SNP位點堿基突變類型為腺嘌呤(A)→胞嘧啶(C)。國內(nèi)研究現(xiàn)狀2007年，余興華等人對MP患者和正另外還有許41Nell-1基因目前對Nell-1基因的研究主要集中在骨組織工程學(xué)方面，基因改變研究未見報道。本實驗對105例（實驗組60例，對照組45例）受試者的Nell-1基因SNP位點rs61150458進(jìn)行了初步研究。Nell-1基因目前對Nell-1基因的研究主要集中在骨42SNP位點基因GC蛋白質(zhì)Glu

Asp天冬氨酸谷氨酸SNP位點基因GC蛋白質(zhì)GluAsp天冬氨酸谷氨酸43研究目的探討Nell-1基因單核苷酸多態(tài)性位點rs61150458在下頜前突與正常人群之間的差異

為下頜前突的病因?qū)W機制提供理論基礎(chǔ)。研究目的探討Nell-1基因單核苷酸多態(tài)性44材料與方法材料與方法45儀器及材料廠家PCR擴(kuò)增儀深圳泰立儀器儀表有限公司紫外凝膠分析系統(tǒng)UVP凝膠電泳儀HoeferScientificInstrumentsHinfⅠ限制性內(nèi)切酶Fermentaslifesciences引物生工生物工程有限公司實驗試劑與儀器儀器及材料廠家PCR擴(kuò)增儀深圳泰立儀器儀表有限公司紫外凝46研究對象滿足以下條件的進(jìn)行頭顱側(cè)位片測量：均為漢族人，且沒有異族通婚史雙側(cè)頜面對稱，無面部畸形無不良習(xí)慣及替牙障礙均為成年人，無外傷史，無手術(shù)史研究對象滿足以下條件的進(jìn)行頭顱側(cè)位片測量：47納入標(biāo)準(zhǔn)對照組(正常)：SNA、SNB、ANB、上頜長、上頜位置、MP-FH在正常范圍之內(nèi)，2°＜ANB＜4°實驗組(MP)

：SNA、上頜長、上頜位置、MP-FH在正常范圍之內(nèi)，ANB＜0°。納入標(biāo)準(zhǔn)對照組(正常)：SNA、SNB、ANB、上頜長、48實驗組60人對照組45人采靜脈血5ml提取全部DNA設(shè)計相應(yīng)目的基因的引物PCR擴(kuò)增目的基因HinfⅠ酶切統(tǒng)計學(xué)分析實驗步驟實驗組60人對照組45人采靜脈血5ml提取全部DNA設(shè)計相應(yīng)49

DNA提取采用TKM血細(xì)胞DNA快速提取法DNA提取DNA提取50目的基因引物的設(shè)計引物的設(shè)計采用Printer3.0軟件上游引物：gcttccagggtggagtttta下游引物：cacagagttttggacccatgt目的基因引物的設(shè)計引物的設(shè)計采用Printer3.0軟件5150μLPCR反應(yīng)體系

試劑名稱劑量10×Buffer5μLMgCl2(25mM)4μLdNTP(10mM)1μL上游引物(10μM)1μL下游引物(10μM)1μLTaq酶0.4μL模板DNA10μL三蒸水28μL50μLPCR反應(yīng)體系試劑名稱劑量10×Buffer5μL52PCR反應(yīng)參數(shù)

溫度（℃）時間預(yù)熱942min變性9420s退火5630s延伸7230s循環(huán)次數(shù)36次PCR反應(yīng)參數(shù)溫度（℃）時間預(yù)熱942min變性9420s53

1SspI

aat|att13

1

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tagaggtaagtgggcttggtggtgggccatgcgtggggtgaggctggggctggtcttctg181

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酶的確定

54HinfⅠ5’…GANTC…3’3’…CTNAG…5’

HinfⅠ5’…GANTC…3’55統(tǒng)計學(xué)分析

比較各組間等位基因頻率和基因型分布，采用卡方檢驗。對兩組研究對象的基因型分布進(jìn)行Hardy-Weinberg遺傳平衡性檢驗所有統(tǒng)計學(xué)檢驗采用SPSS17.0軟件完成，以P＜0.05代表有統(tǒng)計學(xué)差異統(tǒng)計學(xué)分析比較各組間等位基因頻56結(jié)果結(jié)果57電泳結(jié)果目的基因擴(kuò)增產(chǎn)物200bpMarker目的基因電泳結(jié)果200bpMarker目的基因58實驗組酶切后凝膠電泳圖

100bp200bpGG型酶切后片段長度：83bp、134bp；CC型酶切后片段長度：217bpGC型酶切后片段長度：83bp、134bp、

217bp實驗組酶切后凝膠電泳圖100bp200bpGG型酶切后片段59對照組酶切后凝膠電泳圖

100bp200bpGG型酶切后片段長度：83bp、134bp；CC型酶切后片段長度：217bpGC型酶切后片段長度：83bp、134bp、

217bp對照組酶切后凝膠電泳圖100bp200bpGG型酶切后片段60等位基因頻率分析組別等位基因X2P基因頻數(shù)頻率實驗組G410.67C190.33對照組G280.620.4260.514C170.38注：P＞0.05，即實驗組與對照組之間等位基因頻率差異無顯著性。

等位基因頻率分析組別等位基因X2P基因頻數(shù)頻率實驗組G4161基因型分析組別基因型頻數(shù)頻率X2P實驗組GG320.52GC180.30CC100.18對照組GG230.511.8350.400GC100.22CC120.27注：P＞0.05，即實驗組與對照組之間的基因型分布差異無顯著性。

基因型分析組別基因型頻數(shù)頻率X2P實驗組GG320.52G62討論討論63可單獨引起成骨細(xì)胞的分化可以通過操縱一些成骨相關(guān)基因的下游途徑來影響其他信號通路而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化Cowan研究表明Nell-1蛋白只作用于顱頜面的成骨細(xì)胞，特別是對下頜骨的成骨有其特異性Nell-1基因的特點可單獨引起成骨細(xì)胞的分化Nell-1基因的特點64MP的致病原因與Nell-1基因無關(guān)。由于樣本量有限，其代表性有限。MP的致病原因與Nell-1的該SNP位點的變異無關(guān)。結(jié)果分析MP的致病原因與Nell-1基因無關(guān)。由于樣本量有限，其代表65結(jié)論由于實驗組與對照組的病例有限，對Nell-1基因與MP患者的內(nèi)在聯(lián)系需增加樣本量做進(jìn)一步的研究，對其它位點及二者之間的內(nèi)在聯(lián)系仍需深入探討。Nell-1基因的rs61150458多態(tài)性位點在中國漢族MP人群與正常人群之間的等位基因頻率及基因型分布差異無顯著性，尚不能認(rèn)為MP的致病原因與該位點的變異有關(guān)。

12結(jié)論由于實驗組與對照組的病例有限，對Nell-1基Nell-66主要參考文獻(xiàn)[1]AlexanderAE,McNamaraJAJr,FranchiL,etal.SemilongitudinalcephalometricstudyofcraniofacialgrowthinuntreatedClassIIImalocclusion[J].OrthodDentofacialOrthop,2009,135(6):1-14[2]BaccettiT,ReyD,ObertiG,etal.Long-termoutcomesofClassIIItreatmentwithmandibularcervicalheadgearfollowedbyfixedappliances[J].AngleOrthod,2009.79(5):828-234[5]WatanabeM,SudaN,OhyamaK.MandibularprognathisminJapanesefamiliesascertainedthroughorthognathicallytreatedpatients[J].OrthodDentofacialOrthop,2005,128(4):466-470[6]ChangHP,TsengYC,ChangHE.Treatmentofmandibularprognathism[J].FormosMedAssoc,2006,105(10):781-790[7]T.Yamaguchi,S.B.Park,A.Narita,etal.Genome-wideLinkageAnalysisofMandibularPrognathisminKoreanandJapanesePatients[J].DentResearch,2005,84(3):255-259[8]FrazierBS,RinconRR,ZhouJ,etal.EvidenceoflinkageinaHispaniccohortwithaClassⅢdentofacialphenotype[J].DentRes,2009,88(1):56-60[9]王豫蓉,余興華,戴紅衛(wèi),等.生長激素受體基因單核苷酸多態(tài)性在下頜前突與正常人群中的分布研究[J].2008,33(12):1522-1524[10]CowanCM,ChengS,TingK,etal.Nell-1inducedboneformationwithinthedistractedintermaxillarysuture[J].Bone,2006,28(1):48-58[11]ZhangX,KurodaS,CarpenterD,etal.CraniosynostosisintransgenicmiceoverexpessingNell-1[J].ClinInvest,2002,112(6):861-870[12]CowanCM,ShiYY,Aalamioo,etal.Adipose-derivedadultstromalcellshealcritical-sizemousecalvarialdefects[J].NatBiotechnol,2004,22(5):560-567[12]ZhangX,CarpenterD,BokuiN,etal.OverexpressionofNell-1,acraniosynostosis-associatedgene,inducesapoptosisinosteoblastsduringcraniofacialdevelopment[J].BoneMinerRes,2003,18(12):2126-2134主要參考文獻(xiàn)[1]AlexanderAE,McNam67[13]LiebermanJR,DaluiskiA,EinhomTA.Theroleofgrowthfactorintherepairofbone.Biologyandclinicalapplications[J].BoneJointSurg,2002,84-A(6):1032-1044[14]A.A.El-Gheriani,B.S.Maher,A.S.El-Gheriani,etal.MarazitaSegregationAnalysisofMandibularPrognathisminLibya[J].DentResearch2003,82(7):523-527[15]RicardoMachadoCruz,HenriqueKrieger,RicardoFerreira,etal.MajorGeneandMultifactorialInheritanceofMandibularPrognat