王毅剛陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院藥劑科

紫杉類藥物簡介1.紫杉類藥物概況紫衫類藥物2.具體品種及特點(diǎn)3.經(jīng)典臨床研究紫杉醇（PTX）20世紀(jì)60年代末由美國Wani從太平洋短葉紫杉的樹皮中提取，1992FDA批準(zhǔn)上市。英文名：Paclitaxel分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg/ml穩(wěn)定性：pH4～8穩(wěn)定；pH<4較穩(wěn)定；pH>8易分解；在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原。/wiki/Paclitaxel多西他賽（TXT）尤啟東主編.藥物化學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2013年7版：286-288多西他賽（泰索帝）FDA及EU批準(zhǔn)適應(yīng)癥1995年 FDA批準(zhǔn)多西他賽單藥用于MBC二線治療1999年 FDA批準(zhǔn)多西他賽單藥用于NSCLC(使用鉑類后)2000年 FDA批準(zhǔn)多西他賽/阿霉素用于MBC一線治療2003年 FDA批準(zhǔn)多西他賽/順鉑用于NSCLC一線治療2004年 FDA批準(zhǔn)多西他賽用于激素抵抗的前列腺癌治療2004年 FDA和歐盟批準(zhǔn)多西他賽聯(lián)合蒽環(huán)類用于淋巴結(jié)陽性的可手術(shù)乳腺癌輔助化療2005年歐洲批準(zhǔn)多西他賽＋曲妥珠單抗一線治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2006年FDA批準(zhǔn)多西他賽聯(lián)合順鉑和氟脲嘧啶用于晚期胃癌的治療2006年FDA批準(zhǔn)多西他賽聯(lián)合順鉑和氟脲嘧啶用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療3’位與β-tubulinN末端的1-31氨基酸殘基結(jié)合2位與β-tubulin217-233氨基酸結(jié)合7位與β-tubulinArg282結(jié)合HeLF,OrrGA,HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001:1153星狀體微管束紫杉類藥物藥理作用機(jī)制紫杉類藥物國內(nèi)市場供應(yīng)現(xiàn)狀品種劑型進(jìn)口國產(chǎn)紫杉醇原料藥619紫杉醇注射液570注射用紫杉醇脂質(zhì)體01注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）10多西他賽原料藥019多西他賽注射液933/datasearch20150506劑型

綜合評價

適應(yīng)癥

用法用量

藥代動力學(xué)

不良反應(yīng)

紫杉醇類紫杉醇類項(xiàng)目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇適應(yīng)癥進(jìn)展期卵巢癌的一線和后繼治療。淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者在含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合化療后的輔助治療。轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗或者輔助化療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者。非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。艾滋病（AIDS）相關(guān)性卡波氏肉瘤（Kaposi’ssarcoma）的二線治療。

胃癌本品可用于卵巢癌的一線化療及以后卵巢轉(zhuǎn)移性癌的治療、作為一線化療，本品也可以與順鉑聯(lián)合應(yīng)用。本品也可用于曾用過含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)化療的乳腺癌患者的后續(xù)治療或復(fù)發(fā)患者的治療。本品可與順鉑聯(lián)合用于不能手術(shù)或放療的非小細(xì)胞肺癌患者的一線化療。

適用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。除非有臨床禁忌癥，既往化療中應(yīng)包括一種蒽環(huán)類抗癌藥。NCCN推薦

白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以用于：轉(zhuǎn)移性乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌紫杉醇類項(xiàng)目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇用法用量135mg-175mg/m2，靜滴時間>3h應(yīng)該將本品稀釋于0.9%氯化鈉注射液，或于5%葡萄糖注射液，或于5%葡萄糖加0.9%氯化鈉注射液或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后濃度為0.3～1.2mg/mL。

135-175mg/m2，使用前先向瓶內(nèi)加入10ml

5%葡萄糖溶液，置專用振蕩器上振搖5分鐘，待完全溶解后，注入250-500ml

5%葡萄糖溶液中，采用符合國家標(biāo)準(zhǔn)的一次性輸液器靜脈滴注3小時。對聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，建議使用劑量260mg/m2，靜脈滴注30分鐘，每3周給藥一次。

20ml0.9%氯化鈉注射液溶解；最終配成配置成5mg/ml溶液紫杉醇濃度為什么0.3-1.2mg/ml？1.紫杉醇在該濃度范圍內(nèi)可保持穩(wěn)定至少24小時；[1]2.濃度過低可能會引起助溶劑助溶能力下降，過高可能會使不良反應(yīng)增加；3.助溶劑聚氧乙烯代蓖麻油性質(zhì)決定[2]。1.WaughWN,TrisselLA,StellaVJ.Stability,compatibility,andplasticizerextractionoftaxol(NSC-125973)injectiondilutedininfusionsolutionsandstoredinvariouscontainers.AmJHospPharm.1991Jul;48(7):1520-42.高鵬，涂家生。聚氧乙烯蓖麻油及其安全性研究進(jìn)展[J]。藥學(xué)與臨床研究，2010，18（1）：59-62紫杉醇類項(xiàng)目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇預(yù)處理

前12h及6h地米20mg.po或前30-60min地米20mg.靜注前30-60min苯海拉明50mg靜注前30-60min西咪替丁300mg.靜注或雷尼替丁（50mg）

為預(yù)防紫杉醇可能發(fā)生的過敏反應(yīng)，在使用本品前30分鐘：靜脈注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；靜脈注射西米替丁300mg。

無需預(yù)處理項(xiàng)目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇不良反應(yīng)1.骨髓抑制：90%出現(xiàn)中性粒的減少，，78%出現(xiàn)貧血；2.外周神經(jīng)病變：累積劑量會增加此類發(fā)生率，通常為感覺過敏。3.過敏反應(yīng)：出現(xiàn)在治療的頭一個小時。4.心血管系統(tǒng)（低/高血壓、心動過緩等，但通常不用治療）5.肌痛、關(guān)節(jié)痛胃腸道反應(yīng)，口腔皮膚黏膜炎，肝臟毒性、脫發(fā)等。

1.骨髓抑制:嚴(yán)重粒缺達(dá)47%2.外周神經(jīng)毒：62%，嚴(yán)重達(dá)6%3.過敏反應(yīng)：潮紅、皮疹、呼吸困難、低血壓、心動過速。曾發(fā)生過敏禁用。4.心血管毒：低血壓、心動過緩肌肉關(guān)節(jié)疼痛。，呈劑量依賴型。5.胃腸毒：惡心嘔吐腹瀉黏膜炎分別為59.43.39%，輕中度。6.肝毒性:ALT/AST/AKP升高7.脫發(fā)80%

不良反應(yīng)類型同前，但發(fā)生率均有下降，尤其過敏反應(yīng)紫杉醇類項(xiàng)目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇藥代動力學(xué)1.CYP2C8與CYP3A4促進(jìn)代謝。和阿霉素聯(lián)合能提高阿霉素（和它活性代謝產(chǎn)物阿霉素酮）的血藥濃度。2.血藥濃度呈雙相降低曲線，主要在肝臟代謝，腸道排泄。3.血漿蛋白結(jié)合率89-98%，且不受地米、苯海拉明、西咪替丁的影響。4.表觀分布容積227-688L，表明了在血管外大量分布或大量組織結(jié)合。

血液中藥物呈雙相消除，消除半衰期為5.3-17.4h血漿蛋白結(jié)合率89-98%。尿中僅有少量原形藥排出。

與溶劑型紫杉醇相比:線性藥代動力學(xué)Cmax增加約10倍，AUC高約3倍與白蛋白結(jié)合蛋白粘附的潛力單層內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸穿透能力更強(qiáng)腫瘤中紫杉醇的濃度增加33%紫杉醇類1.Nyman,JCO,20052.Gardner,CCR,20083.Desai,CCR,2006項(xiàng)目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇注意事項(xiàng)肝功受損導(dǎo)致毒性的危險(xiǎn)性升高，劑量應(yīng)調(diào)整與鉑類聯(lián)合，應(yīng)該先用紫衫：與阿霉素聯(lián)合，應(yīng)先用阿霉素。粒缺與輸注時間和劑量有關(guān)。使用過程中監(jiān)測生命體征，尤其是使用頭1h。研究表明：重度骨髓抑制和重度神經(jīng)病變在老年人中更易發(fā)生。中性粒低于1500個/mm3者禁用。只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀釋！以免發(fā)生脂質(zhì)體聚集。藥代動力學(xué)證明：順鉑后給予本品，本品清除率降低30%本品藥效與其他紫杉醇制劑不同，不能互相替換或混用。肝功不全和腎功不全適宜劑量尚不明確。降低劑量：中性粒<500/mm3持續(xù)1周或以上，或出現(xiàn)嚴(yán)重感覺神經(jīng)異常，降到220mg/m2，如再次出現(xiàn)上述粒缺，降到180mg/m2，對于出現(xiàn)三度感覺神經(jīng)毒性患者應(yīng)暫停給藥。紫杉醇類多西他賽預(yù)防性用藥3周方案：3天激素預(yù)處理：在多西他賽用藥前一天開始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次，連用三天標(biāo)準(zhǔn)美國方案：在多西他賽用藥前一天開始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次共服5次每周方案：在多西他賽用藥前12小時給予首劑地塞米松8mg，然后每隔12小時給予一次，共3次

血液學(xué)不良反應(yīng)比較紫杉醇：劑量和療程依賴性；劑量越大,毒性越大，注射時間越長,毒性越大24小時的毒性比3小時大中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)平均最低點(diǎn)第11天,第15-21天可恢復(fù)多西他賽：在沒有常規(guī)接受G-CSF的病人中，中性粒細(xì)胞減少是最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)在多西他賽用藥后平均8天，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降到最低點(diǎn)(400/mm3)可逆及非蓄積性的很少并發(fā)感染及發(fā)熱對于中性粒細(xì)胞的下降，可以采取G-CSF預(yù)防性用藥多西他賽臨床常見不良反應(yīng)BakerJ等總結(jié)了以使用以多西他賽為主的化療方案后6種最常見的不良反應(yīng)：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥過敏反應(yīng)體液潴留指甲毒性無力神經(jīng)病

BakerJ,etal.Docetaxel-relatedsideeffectsandotheirmanagement.EurJOncolNurs2009,13:49-59藥代動力學(xué)多西他賽本品在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時間長,這是本品在體外試驗(yàn)中比紫杉醇抗腫瘤活性大的重要原因。分布為2（7min,1.1h）或3(11-18h)相。溶液配制推薦劑量75mg/m2,滴注1h,q3w

給藥前用生理鹽水或5％的葡萄糖溶液稀釋為不超過0.74（多西他賽）或0.9mg（辰煥：辰欣藥業(yè)）/mL。

多西他賽的溶劑是乙醇和吐溫-80，吐溫-80用于注射劑，會引起過敏反應(yīng)，包括休克，呼吸困難，低血壓，血管性水腫，風(fēng)疹等過敏樣反應(yīng)癥狀，這些不良反應(yīng)可以十分嚴(yán)重，有死亡報(bào)道。ReadWL,MortimerJE,PicusJ.Severeinterstitialpneumonitisassociatedwithdocetaxeladministration.Cancer2002;94(3):847–53.

多西他賽是新一代的紫杉類化療藥物與紫杉醇相比結(jié)構(gòu)，劑型更合理較紫杉醇更高效，穩(wěn)定微管作用為PXT2倍與紫杉醇無交叉耐藥與紫杉醇相比有更廣的臨床適應(yīng)癥與紫杉醇相比使用更方便小節(jié)多西他賽或紫杉醇治療MBCIII期臨床試驗(yàn)

P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670隨機(jī)泰索帝:100mg/m2(1h)q3w紫杉醇:175mg/m2(3h)q3w國際多中心研究(TAX311)用藥直至疾病進(jìn)展泰索帝用藥前1天開始給予地塞米松8mgpobidx5d地塞米松20mgpo12&6h+苯海拉明50mgiv+西咪替丁300mgiv無預(yù)防性應(yīng)用G-CSF或抗生素P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670研究目的（TAX311）主要研究終點(diǎn):緩解率毒性次要研究終點(diǎn):緩解期到疾病進(jìn)展時間

總生存生活質(zhì)量入組標(biāo)準(zhǔn)具有雙徑可測量的轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌骨髓、肝、腎功能正常無2度的外周神經(jīng)病變既往未應(yīng)用過紫杉類藥物既往未接受過需干細(xì)胞移植的高劑量化療P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670研究中患者既往接受過含蒽環(huán)類方案治療:轉(zhuǎn)移性或無法切除局部晚期疾病的一線治療蒽環(huán)類輔助或新輔助治療，12個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)00.20.40.60.81010203040506070至疾病進(jìn)展時間(月)疾病無進(jìn)展比例到疾病進(jìn)展時間P<0.0001RavdinetalECCO2003/Abst670檢驗(yàn)值紫杉醇泰索帝00.20.40.60.81020406080100生存時間(月)生存率檢驗(yàn)值紫杉醇泰索帝總生存P=0.03血