藥品生產(chǎn)風(fēng)險管理與現(xiàn)場檢查

藥品生產(chǎn)監(jiān)管處1藥品生產(chǎn)風(fēng)險管理與現(xiàn)場檢查1提綱第一部分：基本概念及背景介紹什么是風(fēng)險；什么是風(fēng)險管理；什么是質(zhì)量風(fēng)險管理；藥品質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的背景及歷程；第二部分：風(fēng)險管理流程及風(fēng)險管理工具應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理流程；質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運用；第三部分：藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查中的風(fēng)險管理2提綱第一部分：基本概念及背景介紹2

基本概念及背景介紹第一部分3基本概念及背景介紹第一部分3什么是風(fēng)險原定義：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合。ISO31000提出的定義：不確定性對目標(biāo)的影響。ICHQ9風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。嚴重性：危害的后果嚴重程度。風(fēng)險的特征風(fēng)險無處不在，沒有零風(fēng)險。風(fēng)險可以控制、規(guī)避或降低。4什么是風(fēng)險原定義：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合。4風(fēng)險VS收益

低風(fēng)險高風(fēng)險低收益高收益沒勁!!沒那么便宜!!沒頭腦!!常識!!5風(fēng)險VS收益低風(fēng)險案例分析：無菌生產(chǎn)微生物污染風(fēng)險影響潔凈生產(chǎn)區(qū)域的主要因素人員的培訓(xùn)與評估物料的進入控制更衣與人員進入設(shè)施的維護與控制工藝流程執(zhí)行與控制有些的驗證與狀態(tài)維護有些的設(shè)施與HVAC設(shè)計、安裝清潔與消毒程序執(zhí)行環(huán)境監(jiān)控程序執(zhí)行6案例分析：無菌生產(chǎn)微生物污染風(fēng)險影響潔凈生產(chǎn)區(qū)域的主要因素人什么是風(fēng)險管理風(fēng)險管理：通過對風(fēng)險的識別、衡量和控制，以最小成本使風(fēng)險造成的損失降到最低程度的管理方法。《風(fēng)險管理與保險》威廉斯&漢斯(1964)風(fēng)險管理（RM）：系統(tǒng)化應(yīng)用質(zhì)量管理方針，程序以及對風(fēng)險評估，控制，溝通以及評審任務(wù)中的實踐?！?010版GMP》7什么是風(fēng)險管理風(fēng)險管理：通過對風(fēng)險的識別、衡量和控制，以最小為什么要風(fēng)險管理風(fēng)險管理目的是使風(fēng)險最小化……最佳的風(fēng)險管理是消除風(fēng)險于未形成之前對已經(jīng)發(fā)生的風(fēng)險事件進行評估，確認性質(zhì)、程度、條件、趨勢，從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復(fù)發(fā)生

幫助管理者進行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性預(yù)先評估風(fēng)險的性質(zhì)、危害的程度、發(fā)生的條件、發(fā)展的趨勢，從而預(yù)置管理的機制制度

幫助管理者工作的計劃性在充分認識風(fēng)險的基礎(chǔ)上進行有效的計劃實現(xiàn)合理的資源分配不斷地檢討已有的機制與制度，分析其存在的漏洞，及時予以彌補。預(yù)測、降低、持續(xù)改進8為什么要風(fēng)險管理風(fēng)險管理目的是使風(fēng)險最小化……8風(fēng)險管理有什么風(fēng)險?從哪兒來?對什么有影響?嚴重程度怎樣?我們?nèi)绾螒?yīng)對?嚴重程度嚴重輕微幾率低幾率高

發(fā)生的可能性應(yīng)急方案過程控制積極管理忽略

根據(jù)風(fēng)險管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險因素考慮的更為有效的決策--利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險。9風(fēng)險管理有什么風(fēng)險?嚴重程度風(fēng)險管理的特點很重要很困難不精確相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險是更為重要的!10風(fēng)險管理的特點很重要相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足全面的風(fēng)險管理風(fēng)險評估問題：什么會出錯？出錯的可能性有多大？結(jié)果是什么？風(fēng)險管理問題：能做什么有什么可用的選擇？并且根據(jù)所有的成本、利益和風(fēng)險，如何權(quán)衡它們？目前的管理決策丟未來的選擇有什么影響？故障來源：硬件故障軟件來源組織故障人為故障11全面的風(fēng)險管理風(fēng)險評估問題：什么會出錯？風(fēng)險管理問題：能做什12藥品生命周期中的風(fēng)險管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGSP生命周期中止1212藥品生命周期中的風(fēng)險管理研究臨床前臨床上藥品GMP理念發(fā)展進程質(zhì)量控制質(zhì)量保證設(shè)計質(zhì)量

通過過程風(fēng)險分析這一工具來“設(shè)計質(zhì)量”,從源頭上來控制產(chǎn)品質(zhì)量，確保生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量與臨床試驗的樣品保持一致。被動性控制建立質(zhì)量保證體系主動設(shè)計全面質(zhì)量管理13藥品GMP理念發(fā)展進程質(zhì)量控制質(zhì)量保證設(shè)計質(zhì)量通過過程什么是質(zhì)量風(fēng)險管理(QRM)定義：在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。14什么是質(zhì)量風(fēng)險管理(QRM)定義：在整個產(chǎn)品生命周期中就藥新版GMP的主要要求：強調(diào)風(fēng)險管理理念建議風(fēng)險管理系統(tǒng)風(fēng)險管理的基本原則風(fēng)險管理的最終目的是保證產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險管理的方法、措施、形式和文件與產(chǎn)品存在的風(fēng)險要相適應(yīng)15新版GMP的主要要求：強調(diào)風(fēng)險管理理念152010年版GMP中關(guān)于，“風(fēng)險”“評估”等詞語的使用頻次非常高；比如：162010年版GMP中關(guān)于，“風(fēng)險”“評估”等詞語的使用頻次非質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程背景社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來越復(fù)雜，費用越來越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險增加藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式17質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程背景17歷程2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運用風(fēng)險管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理最終稿完成并推薦給各方2006年1月,歐盟EMEA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南2006年6月,FDA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南2006年9月,日本官方將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為日文指南2006年、2008美國、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件2010年8月,世界衛(wèi)生組織發(fā)布了其“質(zhì)量風(fēng)險管理指南(草案)”質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程18歷程質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程18ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議）國際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機制六個主要成員：歐盟(EMEA為主)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(EPPIA)；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制藥廠協(xié)會(JPMA)；美國食品藥品管理局(FDA)；美國藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(PHRMA)ICH近年頒布的文件，如Q8藥品開發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險管理和Q10藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴展到管理理念的闡述，標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化。質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程19ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議）質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷Q8、Q9與Q10的相互關(guān)系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA來自制造現(xiàn)場的風(fēng)險產(chǎn)品/過程風(fēng)險高低高低用Q9質(zhì)量風(fēng)險管理原則Q10制藥質(zhì)量體系Q8藥物研發(fā)用Q9質(zhì)量風(fēng)險管理原則20Q8、Q9與Q10的相互關(guān)系Base:J.Ramsbot質(zhì)量系統(tǒng)ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理原則對患者保護強度PROCESS評估控制溝通識別分析評估降低接受事件審核接受（剩余風(fēng)險）多學(xué)科團隊是什么概率嚴重性標(biāo)準(zhǔn)故障模式影響與危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及關(guān)鍵控制點初步危害分析故障樹分析故障模式影響分析危害與可操作分析質(zhì)量管理業(yè)界法規(guī)文件培訓(xùn)G審計變更控制物料生產(chǎn)質(zhì)量檢查評估應(yīng)用風(fēng)險危害概率嚴重性傷害原因損害原因危害第一層次：理念第二層次：系統(tǒng)第三層次：工具與方法21質(zhì)量系統(tǒng)ICHQ9原則對患者保護強度PROCESS評估控制風(fēng)險管理流程風(fēng)險管理工具及應(yīng)用第二部分22風(fēng)險管理流程第二部分22質(zhì)量風(fēng)險管理程序啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評估風(fēng)險控制質(zhì)量風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險回顧風(fēng)險管理工具風(fēng)險確認風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險降低風(fēng)險接受審核事件不可接受風(fēng)險溝通23質(zhì)量風(fēng)險管理程序啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評估風(fēng)險控制質(zhì)量風(fēng)險風(fēng)險管理的組織準(zhǔn)備與時機風(fēng)險管理的職責(zé)應(yīng)明確；職責(zé)應(yīng)在管理規(guī)程中或各部門職責(zé)中明確，如：在質(zhì)量風(fēng)險管理活動中質(zhì)量，生產(chǎn)，設(shè)備和供應(yīng)等部門的職責(zé)；風(fēng)險管理開展的時機應(yīng)確定；藥品研發(fā)階段：工藝路線摸索；影響質(zhì)量屬性及參數(shù)的確定；藥品生產(chǎn)階段：變更控制偏差處理（包括OOS調(diào)查）客戶投訴改擴建廠房、設(shè)施，新購置或更換或改造設(shè)備時產(chǎn)品質(zhì)量回顧趨勢分析持續(xù)穩(wěn)定性考察。24風(fēng)險管理的組織準(zhǔn)備與時機風(fēng)險管理的職責(zé)應(yīng)明確；24步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動風(fēng)險啟動風(fēng)險管理的背景風(fēng)險管理的目的和范圍風(fēng)險的規(guī)劃適當(dāng)?shù)挠媱潟r間表相關(guān)準(zhǔn)備25步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動風(fēng)險啟動25步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動團隊組建團隊人員要有足夠具有經(jīng)驗、知識、技能的專業(yè)人員團隊人員：開發(fā)、工程、驗證、產(chǎn)品安全、微生物、技術(shù)服務(wù)、制造、QA、操作人員產(chǎn)品分析識別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（無菌保證和內(nèi)毒素限度），管理/降低無菌制造過程對產(chǎn)品質(zhì)量照成不利影響而可能危害患者的風(fēng)險產(chǎn)品的CQAs能夠?qū)颊撸ń臃N者）的安全產(chǎn)生影響或?qū)颊撸ń臃N者）產(chǎn)生傷害，包括特性，純度，安全和劑型；其他危害（塵埃粒子污染，異物殘留，效價太強或太弱，標(biāo)簽有錯）對無菌工藝操作是普遍存在的。26步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動團隊組建26步驟2：風(fēng)險評估風(fēng)險識別什么地方可能出錯可能發(fā)生、潛在的的危害有經(jīng)驗、歷史數(shù)據(jù)和人員介于的程度的可能性風(fēng)險的分析發(fā)生的可能性和檢測性的定量或定性量化處理分析的目的是判斷過程具有嚴重、輕微的風(fēng)險27步驟2：風(fēng)險評估風(fēng)險識別27步驟2：風(fēng)險評估風(fēng)險評價風(fēng)險評價的考慮的因素：法規(guī)的要求、過去的經(jīng)驗、技術(shù)研究風(fēng)險評價的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配風(fēng)險優(yōu)先度的等級。半定量法（RPN）：用風(fēng)險優(yōu)先度進行量化處理。風(fēng)險評價的結(jié)果高、中、低28步驟2：風(fēng)險評估風(fēng)險評價28風(fēng)險評估：是指在一個風(fēng)險管理過程中用于支持風(fēng)險決策的組織信息的系統(tǒng)過程。包括危害的識別，以及對暴露在危害因素中相關(guān)風(fēng)險進行分析與評價。關(guān)注三個問題：1.什么可能出錯？2.會出錯的可能性是什么？3.錯誤產(chǎn)生的后果是什么？步驟2：風(fēng)險評估29風(fēng)險評估：是指在一個風(fēng)險管理過程中用于支持風(fēng)險決策的組織信息風(fēng)險識別：系統(tǒng)的運用信息來識別風(fēng)險問題危害因素的潛在來源。它關(guān)注“什么可能出錯”.如何確認風(fēng)險：1、生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)進行分析，經(jīng)常出現(xiàn)偏差的項目（如回顧，趨勢分析等）；2、關(guān)鍵工藝控制點（影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素）確定為風(fēng)險較大工序；（如原料、片劑、無菌制劑）3、根據(jù)產(chǎn)品的控制指標(biāo)進行風(fēng)險識別，對影響控制指標(biāo)的因素進行倒推，找出影響這些指標(biāo)的因素就是識別出的風(fēng)險。（如輸液產(chǎn)品的的關(guān)鍵控制指標(biāo)）步驟2：風(fēng)險評估30風(fēng)險識別：系統(tǒng)的運用信息來識別風(fēng)險問題危害因素的潛在來源。它風(fēng)險分析：指對風(fēng)險與已識別的危害因素的估計。通常根據(jù)該風(fēng)險的嚴重性、發(fā)生的概率和可檢測性進行匯總分析?？捎枚ㄐ曰蚨糠椒ㄟM行描述。它關(guān)注”產(chǎn)生錯誤的可能性是多少？錯誤產(chǎn)生的后果是什么”步驟2：風(fēng)險評估31風(fēng)險分析：指對風(fēng)險與已識別的危害因素的估計。通常根據(jù)該風(fēng)險的步驟2：風(fēng)險評估32步驟2：風(fēng)險評估32步驟2：風(fēng)險評估33步驟2：風(fēng)險評估33嚴重性可能性高中低風(fēng)險可檢測性PSD風(fēng)險三要素之間關(guān)系（R=PxSxD）34嚴重性可能性高中低風(fēng)險可檢測性PSD風(fēng)險三要素之間關(guān)系（R=風(fēng)險評價：是指用一個定性或定量的尺度對已經(jīng)估計風(fēng)險與給定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)進行比較以確定風(fēng)險顯著性?？捎枚ㄐ曰蚨糠椒ㄟM行描述。定量為具體數(shù)值（0到10或者0%到100%）定性為表述（高、中、低）但因風(fēng)險評價是主觀的，所以風(fēng)險等級的得出也是主觀的。步驟2：風(fēng)險評估35風(fēng)險評價：是指用一個定性或定量的尺度對已經(jīng)估計風(fēng)險與給定的風(fēng)風(fēng)險評估風(fēng)險確認風(fēng)險分析風(fēng)險評價預(yù)估已確認危害的風(fēng)險系統(tǒng)的利用信息確認潛在的危害來源

用定量或定性的方法，比較估計的風(fēng)險與已知的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)，以確定風(fēng)險的級別。步驟2：風(fēng)險評估36風(fēng)險評估風(fēng)險確認風(fēng)險分析風(fēng)險評價預(yù)估已確認危害的步驟3：風(fēng)險控制降低風(fēng)險由重新設(shè)計，加入可減少患者風(fēng)險的安全特性或指示，而降低制造風(fēng)險的一種主動性方法。解決方法風(fēng)險釋放可以超過可接受的程度？有什么方法可以降低風(fēng)險或?qū)L(fēng)險消除？在利益、風(fēng)險、資源制劑的適當(dāng)平衡？風(fēng)險控制的結(jié)果是否引入了新的風(fēng)險？如：無菌風(fēng)險控制手段變更過程，利用自動化方法減少人員的介入減少介入的次數(shù)增加的已知的潛在無菌操作的危害的檢測程度37步驟3：風(fēng)險控制降低風(fēng)險37步驟3：風(fēng)險控制殘余風(fēng)險過程變更后所需剩余的風(fēng)險，包括因改變的結(jié)果而引入的風(fēng)險主要控制手段修改過程，把風(fēng)險降到可結(jié)束的程序加強可檢測的方法采用風(fēng)險程度可以被接受的程度想適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險關(guān)系人溝通風(fēng)險的程度，38步驟3：風(fēng)險控制殘余風(fēng)險38風(fēng)險控制：指實施風(fēng)險管理決策的行動。目的是將風(fēng)險降低到可接受的水平的各種決定和措施。它重點關(guān)注：質(zhì)量風(fēng)險是否在可接受水平上？可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險？在利益、質(zhì)量風(fēng)險和資源之間的平衡點是什么？在控制已確認質(zhì)量風(fēng)險時是否會導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險？風(fēng)險控制39風(fēng)險控制：指實施風(fēng)險管理決策的行動。目的是將風(fēng)險降低到可接受風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受為降低危害發(fā)生的可能性和嚴重性所采取的措施接受風(fēng)險的決定風(fēng)險控制：執(zhí)行風(fēng)險管理決定的措施風(fēng)險控制40風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受為降低危害發(fā)生的可能性和風(fēng)險降低：指質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險的過程，包括為降低風(fēng)險的嚴重性或其發(fā)生概率所采取的措施；一般講風(fēng)險的危害性很難降低，主要從降低風(fēng)險發(fā)生的可能性和提高風(fēng)險的可檢測性上來降低風(fēng)險風(fēng)險接受：接受風(fēng)險的決定，剩余風(fēng)險達到可接受的水平。風(fēng)險控制41風(fēng)險降低：指質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險例1、通過降低風(fēng)險發(fā)生的概率來減少風(fēng)險的級別滅菌工藝選擇：在采用無菌分裝或流通蒸汽滅菌時，其無菌保證水平非常低（10-3），那么產(chǎn)品被污染的風(fēng)險會很高，并且通過最終處理是無法達到完全去除的，如果采用最終滅菌方式,則至少能夠保證無菌保證水平在百萬分之一以上,產(chǎn)品的染菌可能會大大降低;所以產(chǎn)品開發(fā)期間，應(yīng)首選最終滅菌。通過降低染菌的概率來達到降低風(fēng)險的目的。42例1、通過降低風(fēng)險發(fā)生的概率來減少風(fēng)險的級別滅菌工藝選擇：4例2、通過提高可檢測性來降低風(fēng)險的級別43例2、通過提高可檢測性來降低風(fēng)險的級別434444454546464747步驟4：風(fēng)險溝通風(fēng)險溝通：交換風(fēng)險信息。在風(fēng)險管理全過程中，事件相關(guān)各方（患者、醫(yī)療人員、監(jiān)管人員和生產(chǎn)企業(yè)）進行全面、連續(xù)的風(fēng)險信息交流，是風(fēng)險管理的重要組成部分。保證風(fēng)險管理的有效和全面性溝通方法：需要視風(fēng)險管理程度和風(fēng)險評估流程中的環(huán)節(jié)而定。非正式正式的48步驟4：風(fēng)險溝通48風(fēng)險溝通質(zhì)量風(fēng)險管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險和風(fēng)險管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險管理程序的任意階段進行交流。風(fēng)險溝通49風(fēng)險溝通質(zhì)量風(fēng)險管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險和步驟5：風(fēng)險審核風(fēng)險評審：考慮運用關(guān)于風(fēng)險的新知識和經(jīng)驗來評審或監(jiān)測風(fēng)險管理過程的輸出/結(jié)果。審核的目的對采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險控制措施后，應(yīng)對措施進行評估已確保沒有引入新的風(fēng)險。審核的時機當(dāng)發(fā)生失敗時，進行調(diào)查時；當(dāng)制定的措施時，進行審核；執(zhí)行變更控制時；定期審核時。50步驟5：風(fēng)險審核風(fēng)險評審：考慮運用關(guān)于風(fēng)險的新知識和經(jīng)驗來評風(fēng)險回顧風(fēng)險事件質(zhì)量風(fēng)險管理程序

應(yīng)對風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果進行回顧，總結(jié)新的認知和經(jīng)驗。對產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核

對偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等計劃內(nèi)計劃外風(fēng)險回顧51風(fēng)險回顧風(fēng)險事件質(zhì)量風(fēng)險管理程序 應(yīng)對風(fēng)險管理程序的輸出/質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運用一、基本的風(fēng)險管理簡易方法（流程圖、檢查

列表、過程映射、因果圖、魚骨圖等）二、預(yù)先危害分析(PHA)三、失效模式影響分析(FMEA)四、危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)五、故障樹（判斷圖）分析(FTA)六、危害可操作性分析(HAZOP)七、失效模式、影響及危害性分析(FMECA)八、風(fēng)險分級和過濾九、其他支持性統(tǒng)計工具52質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運用一、基本的風(fēng)險管理簡易方法（流風(fēng)險管理工具只是引導(dǎo)大家可以采用的分析方法，在實際過程中可能會蘊含一種或幾種風(fēng)險分析工具，亦或采取風(fēng)險管理工具之外的風(fēng)險管理程序（經(jīng)驗或內(nèi)部程序）。風(fēng)險管理一些定性或定量的風(fēng)險管理工具在評分過程中，因風(fēng)險評價是主觀的，所以風(fēng)險等級的得出也是主觀的。非正式風(fēng)險管理程序:使用經(jīng)驗的工具或企業(yè)內(nèi)部SOP，也是非常有效的風(fēng)險管理的手段。非正式的工具或內(nèi)部SOP包括：質(zhì)量審計投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量回顧（趨勢分析）偏差處理等。53風(fēng)險管理工具只是引導(dǎo)大家可以采用的分析方法，在實際過程中可能質(zhì)量風(fēng)險管理工具的選擇54質(zhì)量風(fēng)險管理工具的選擇54一、基本的風(fēng)險管理簡易方法55一、基本的風(fēng)險管理簡易方法551、流程圖你不能指望一個不熟悉系統(tǒng)過程的人提出正確的改進意見，流程圖可以展示系統(tǒng)的全部過程的銜接關(guān)系，和魚骨圖一起用可以對事故原因有更有效的分析。流程圖的目的就是明確流程。直觀、簡單易懂；561、流程圖56某公司內(nèi)部質(zhì)量審計（自檢）流程圖57某公司內(nèi)部質(zhì)量審計（自檢）流程圖572、基準(zhǔn)比較可以適合于監(jiān)管者對企業(yè)的橫向比較或企業(yè)內(nèi)部不同車間之間比較，找出控制的“基準(zhǔn)”，通過這樣的目標(biāo)設(shè)定，可以明確行業(yè)的平均標(biāo)準(zhǔn)，或企業(yè)各車間的實際運行情況。（平均水平、中間線）582、基準(zhǔn)比較58我們通過簡單的計算就可以知道除了A廠以外，其它發(fā)酵廠這兩個產(chǎn)品的平均染菌率為8%，但是A廠這兩個產(chǎn)品的平均染菌率卻高達19%，這就意味著A廠對于染菌控制的能力低于發(fā)酵行業(yè)絕大多數(shù)企業(yè)的平均控制能力，其質(zhì)量控制能力是非常低下的。我們可以設(shè)定我們質(zhì)量改進的目標(biāo)為行業(yè)平均水平8%作為我們?nèi)揪刂频摹盎鶞?zhǔn)”。那么A廠需要查找原因來解決這樣的問題。以達到目前的平均水平。對8家企業(yè)2000年-2006年兩種產(chǎn)品的染菌率水平進行比較59我們通過簡單的計算就可以知道除了A廠以外，其它發(fā)酵廠這兩個產(chǎn)3、核對清單。核對清單是簡便易行又非常有效的工具，如飛機起飛前飛行員例行檢查需帶的物品清單，這是安全工作需要。（防止遺漏）但在使用該工具時不能認為這些清單是全面的，他們更適合用做識別有關(guān)危險的起點。603、核對清單。核對清單是簡便易行又非常有效的工具，如飛機起飛61614、過程圖通過過程圖會清晰的了解一個產(chǎn)品加工的工序情況624、過程圖通過過程圖會清晰的了解一個產(chǎn)品加工的工序情況625、因果圖，亦稱魚骨圖、石川圖。一般它是用來從不良結(jié)果反推其可能產(chǎn)生的原因。應(yīng)用：提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟簡單易懂，說明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過程與相關(guān)風(fēng)險使用一些其它工具之前經(jīng)常會用到該工具635、因果圖，亦稱魚骨圖、石川圖。63片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗e質(zhì)量風(fēng)險管理工具：因果關(guān)系圖（魚刺圖）64片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,Pfi6、控制圖(ControlCharts)，這是最早應(yīng)用的工具之一，最初是休哈特幫助工人測量他們的工作過程，在這個圖中你可以找到系統(tǒng)偏差和特殊偏差。系統(tǒng)偏差是正態(tài)分布而特殊偏差則隨其原因變動。使用這個圖要利用管理統(tǒng)計的一些原則或結(jié)果。產(chǎn)品質(zhì)量回顧中應(yīng)用較多656、控制圖(ControlCharts)，這是最早應(yīng)用的工66667、直方圖(Histogram)，廣泛應(yīng)用于質(zhì)量管理工作中，用矩形高度表示數(shù)據(jù)，使不同組的數(shù)據(jù)容易互相比較。這個實際上是非常簡單的工具。677、直方圖(Histogram)，廣泛應(yīng)用于質(zhì)量管理工作中，某公司對3年來內(nèi)部審計中出現(xiàn)的缺陷數(shù)量進行了按照部門的分類整

68某公司對3年來內(nèi)部審計中出現(xiàn)的缺陷數(shù)量進行了按照部門的分類整二、預(yù)先危害分析（PHA）69二、預(yù)先危害分析（PHA）69預(yù)先危害分析（ProcessHazardsAnalysis）是通過系統(tǒng)的、有條理的方法來識別、評估和控制危害的發(fā)生，以預(yù)防危害事故的發(fā)生。是風(fēng)險管理的基礎(chǔ)。用于在事情發(fā)生前應(yīng)用經(jīng)驗和知識對危害和失敗進行分析，以確定將來可能發(fā)生的危害或失敗。是在項目發(fā)展的初期，特別是在概念或設(shè)計的開始階段，對系統(tǒng)存在危害類別、出現(xiàn)條件、事故后果等進行分析，盡可能評價出潛在的危險性。對現(xiàn)有及已建成的裝置進行粗略的危害和潛在的事故分析是其他危害分析的基礎(chǔ)（比如：FMEA，HACCP，HAZOP等）70預(yù)先危害分析（ProcessHazardsAnalysi步驟：1、收集裝置或系統(tǒng)的有關(guān)資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的裝置，或者即使工業(yè)過程不同但使用相同的設(shè)備和物料）；2、識別可能導(dǎo)致不希望的后果的主要危害和事故的情況；3、分析這些危害的可能原因及導(dǎo)致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性；4、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結(jié)果；5、進行風(fēng)險評估；6、建議消除或減少風(fēng)險控制措施。71步驟：71在中藥飲片切片過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用QYJ-200B

72在中藥飲片切片過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用QYJ-200B727373三、失效模式影響分析（FMEA）

74三、失效模式影響分析（FMEA）74失效模式影響分析（FMEA）是一種用來確定潛在失效模式及其原因的分析方法。具體來說，通過實行FMEA，可在產(chǎn)品設(shè)計或生產(chǎn)工藝真正實現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的弱點，可在設(shè)計階段或在大批量生產(chǎn)之前確定產(chǎn)品缺陷。該工具也同樣適用于現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備的評估。75失效模式影響分析（FMEA）是一種用來確定潛在失效模式及FMEA最早是由美國國家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，F(xiàn)MEA是一種實用的解決問題的方法，他可以使企業(yè)提前發(fā)現(xiàn)項目中的風(fēng)險，從而幫助企業(yè)采取措施降低風(fēng)險，提高生產(chǎn)力和降低損耗。通過FMEA也可使企業(yè)各個部門人員對工藝或設(shè)備等從各個角度進行檢測，從而對生產(chǎn)過程進行改進。FMEA可適用于許多工程領(lǐng)域，目前世界許多汽車生產(chǎn)商和電子制造服務(wù)商(EMS)都已經(jīng)采用這種模式進行設(shè)計和生產(chǎn)過程的管理和監(jiān)控。76FMEA最早是由美國國家宇航局(NASA)形成的一套分析模式失效模式影響分析(FMEA)是一個經(jīng)驗性定量分析的工具，廣泛應(yīng)用于風(fēng)險評估和質(zhì)量持續(xù)改進過程。失效模式影響分析(FMEA)可以被用于風(fēng)險級別的甄選以及對風(fēng)險控制活動效果的監(jiān)控。如可以在設(shè)備和設(shè)施（如水系統(tǒng)）中應(yīng)用，也可用于分析一個制造過程（如滅菌操作）及其對產(chǎn)品或工藝的影響。FMEA決定因素：團隊合作、知識結(jié)構(gòu)。77失效模式影響分析(FMEA)是一個經(jīng)驗性定量分析的工具，廣泛FMEA流程圖78FMEA流程圖787979808081818282定性風(fēng)險評估矩陣圖83定性風(fēng)險評估矩陣圖838484一家原料藥發(fā)酵企業(yè)的失效模式影響分析示例工藝流程圖85一家原料藥發(fā)酵企業(yè)的失效模式影響分析示例工藝流程圖851）確定需要風(fēng)險評估的對象：原料藥（＊＊）從研發(fā)到投入正式生產(chǎn)的工藝風(fēng)險評估；2）成立失效模式影響分析小組，成員包括：生產(chǎn)、質(zhì)量（QA、QC）、研發(fā)、供應(yīng)等。QA領(lǐng)導(dǎo)小組；3）研發(fā)部門介紹工藝流程，提供工藝流程圖；風(fēng)險評估小組制定風(fēng)險評估文件及記錄，評估文件應(yīng)記錄每次更新日期；4）小組成員從各自的專業(yè)知識和經(jīng)驗對工藝可能的失效模式及現(xiàn)有的控制措施進行評估；包括：工藝所有的可能失效模式；（發(fā)酵工序：滅菌、接種、空氣處理、補料、發(fā)酵終點判斷等）失效模式可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響；（染菌-報廢）失效模式產(chǎn)生的原因；現(xiàn)有的控制措施；評估過程861）確定需要風(fēng)險評估的對象：原料藥（＊＊）從研發(fā)到投入正式生5）對事件發(fā)生的幾率、嚴重程度和可發(fā)現(xiàn)性等級進行排序，計算RPN值。發(fā)生的幾率為10肯定要發(fā)生；嚴重程度是評估可能的失效模式對產(chǎn)品的影響程度，10為最嚴重，1為沒有影響；可發(fā)現(xiàn)性為10表示不能檢測；計算RPN值，確定風(fēng)險分值進行風(fēng)險排序6）針對主要的風(fēng)險點確定改正方案和責(zé)任、目標(biāo)完成時限等。7）對改進后的措施進行再評價，分析其風(fēng)險等級變化情況；875）對事件發(fā)生的幾率、嚴重程度和可發(fā)現(xiàn)性等級進行排序，計算R8）當(dāng)執(zhí)行FMEA時，任何對工藝、環(huán)境、物料等的更改都必須在相應(yīng)的FMEA文件中及時更新；9）批量生產(chǎn)階段（大生產(chǎn)）應(yīng)將FMEA文件轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)工序，并審查生產(chǎn)線的有效性；10）人員進行培訓(xùn)，讓操作人員知道如何操作，如何處理緊急情況；11）對生產(chǎn)工藝進行驗證；12）總結(jié)性意見。888）當(dāng)執(zhí)行FMEA時，任何對工藝、環(huán)境、物料等的更改都必須在8989四、危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)90四、危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)90危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)是英文：HazardAnalysisCriticalControlPoint首寫字母縮寫。它是一個食品安全衛(wèi)生管理體系，食品行業(yè)用它來分析食品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，找出具體的安全衛(wèi)生危害，并通過采取有效的預(yù)防控制措施，對各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)實施嚴格地監(jiān)控，從而實現(xiàn)對食品安全衛(wèi)生質(zhì)量的有效控制。HACCP美國20世紀(jì)60年代，以FMEA為基礎(chǔ)發(fā)展而來。91危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)是英文：Hazard美國1974年頒布21CFRPart—113，明確將HACCP原理應(yīng)用于低酸罐頭食品的生產(chǎn)中以來，歐盟、加拿大、澳大利亞、英國、日本等國也相繼制訂了相關(guān)的HACCP法規(guī)或指令。我國在2002年首次在出口食品企業(yè)中提出HACCP體系審查。92美國1974年頒布21CFRPart—113，明確將H經(jīng)過不斷的發(fā)展，HACCP的概念也被越來越多地用于食品安全管理體系方面，以及諸如環(huán)保，福利，汽車制造、航空航天、職業(yè)衛(wèi)生和安全，生產(chǎn)成本等各個方面。HACCP是一種系統(tǒng)的、前瞻性及預(yù)防性的技術(shù)，通過測量并監(jiān)控那些應(yīng)處于規(guī)定限值內(nèi)的具體參數(shù)來確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性以及過程的安全性。93經(jīng)過不斷的發(fā)展，HACCP的概念也被越來越多地用于食品安全管HACCP運用前提：GMP、SOPHACCP主要包括7個步驟：1、進行危害分析并確定工藝中每個步驟的預(yù)防性措施；確保所有潛在危害都要考慮到，并確定顯著危害2、確定關(guān)鍵控制點，關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要危害；3、建立關(guān)鍵控制限值；可以建立比規(guī)定限值更嚴格的操作限值。（警戒限、糾偏限）4、建立監(jiān)督關(guān)鍵控制點的體系；5、建立一旦監(jiān)測到關(guān)鍵控制點不處于受控狀態(tài)時所要采取的糾正措施；6、建立能夠證實HACCP體系正在有效運行的體系；7、建立檔案保存系統(tǒng)。

94HACCP運用前提：GMP、SOP94列出所有潛在危害進行危害分析確定控制措施組成HACCP小組產(chǎn)品信息描述繪制流程圖確定關(guān)鍵控制點CCPs為各CCP確定關(guān)鍵控制限建立監(jiān)控各CCP的系統(tǒng)可能出現(xiàn)的偏離制定糾偏措施建立驗證和監(jiān)控體系保存記錄和文件根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程要求,建立風(fēng)險管理小組,對需要進行風(fēng)險評估的范圍、目標(biāo)、進度、環(huán)節(jié)及需要解決的危害進行確定。產(chǎn)品名稱、規(guī)格、劑型、處方組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝形式、貯存條件、有效期、運輸條件等。制作流程圖，標(biāo)明操作步驟，相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備，工藝參數(shù)，原材料，中間控制等。并確認是否與實際相符，如有改進應(yīng)做好記錄。根據(jù)流程圖討論每一步驟可能出現(xiàn)的潛在危害，可通過提問的方式如，投料多少會怎樣？溫度高低會怎樣？設(shè)備故障會怎樣？等。范圍應(yīng)廣泛全面。

對危害發(fā)生的原因進行分析，如設(shè)備故障，偏離正常操作條件（參數(shù)、儀表、公用設(shè)施、中間體）等，人為差錯，及其他因素等。評價這些危害的可能性和嚴重程度，對關(guān)鍵的影響因素列入關(guān)鍵控制點。對上一步驟評價得出的關(guān)鍵控制點進行確認，可以使用關(guān)鍵控制點判定樹進行系統(tǒng)的確認。建立控制指標(biāo)，確保預(yù)防、消除或降低危害，關(guān)鍵限值的確定應(yīng)具有科學(xué)性。每個監(jiān)控系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)明確5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限值更加嚴格的限度（警戒限，糾偏限）減少危害對關(guān)鍵控制點應(yīng)預(yù)先建立糾偏措施，糾偏措施應(yīng)包括偏差原因，產(chǎn)品處理（隔離保存、返工等），糾偏過程記錄等，糾偏記錄包括品名，批號，控制點，偏差原因，糾偏措施，處理結(jié)果，人員日期等。根據(jù)確定的關(guān)鍵控制點和危害分析情況，對過程進行驗證，證明在現(xiàn)有的監(jiān)控體系下能確保關(guān)鍵控制點被持續(xù)監(jiān)控。保證風(fēng)險被持續(xù)監(jiān)控并持續(xù)改進。文件和記錄歸檔保存。以做為工藝規(guī)程和偏差處理等后續(xù)文件制定和問題處理的依據(jù)。95列出所有潛在危害組成HACCP小組產(chǎn)品信息描述繪制流程圖確定9696979798989999100100101101102102在實際運用HACCP時可以先從小范圍入手，如工藝問題，通過對HACCP的實際運用來掌握實施方法，再循序漸進擴大范圍；潛在的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)τ谖锢?、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險的識別及管理工藝被充分理解的前提下來支持關(guān)鍵控制點（關(guān)鍵參數(shù)/變量）的確定103在實際運用HACCP時可以先從小范圍入手，如工藝問題，通過對五、故障樹分析（FTA）104五、故障樹分析（FTA）104故障樹分析首先是由美國貝爾電話研究所于1961年為研究民兵式導(dǎo)彈發(fā)射控制系統(tǒng)時提出來的，1974年美國原子能委員會運用FTA對核電站事故進行了風(fēng)險評估。FTA是找出產(chǎn)品和工藝的功能性失效的一種方法。這個工具每次只能評價一個系統(tǒng)失效，其結(jié)果以失效模式樹的形式表達出來。目的是識別特定事件的起因（源頭事件）。通過圖表進行定性及定量分析展示結(jié)果。105故障樹分析首先是由美國貝爾電話研究所于1961年為研究民兵式概率運算邏輯運算符樹形失效模式106概率運算106107107108108六、危險與可操作性分析（HAZOP）109六、危險與可操作性分析（HAZOP）109危險與可操作性分析(HAZOP)方法是用來識別和估計過程的安全方面的危險以及操作性問題，雖然這些操作性問題可能沒有什么危險性，但通過可操作性分析以保證裝置達到設(shè)計能力。該分析方法最初是為缺乏預(yù)報危險和操作性問題經(jīng)驗的分析組設(shè)計的，但發(fā)現(xiàn)該方法同樣適用于已投入運行的工藝過程。HAZOP分析是各專業(yè)人員組成的分析組對工藝過程的危險和操作性問題進行分析。110危險與可操作性分析(HAZOP)方法是用來識別和估計過程的HAZOP分析目的是系統(tǒng)、詳細地對工藝過程和操作進行檢查，以確定過程的偏差是否導(dǎo)致不希望的后果。該方法可用于連續(xù)或間歇過程，還可以對擬定的操作規(guī)程進行分析。HAZOP的基本過程以關(guān)鍵詞為引導(dǎo)，找出工作系統(tǒng)中工藝過程或狀態(tài)的變化（即偏差），然后繼續(xù)分析造成偏差的原因、后果以及可以采取的對策。HAZOP分析需要準(zhǔn)確、最新的管道儀表圖、生產(chǎn)流程圖、設(shè)計意圖及參數(shù)、過程描述等。關(guān)鍵詞包括：111HAZOP分析目的是系統(tǒng)、詳細地對工藝過程和操作進行檢查，以112112113113114114115115116116總結(jié)風(fēng)險管理工具的基礎(chǔ)：預(yù)先危害分析；風(fēng)險管理的過程：明確對象、成立小組、明確流程、危害分析、危害評估、危害降低、危害接受；風(fēng)險管理是個很有效的工具，但風(fēng)險評估不能替代企業(yè)符合法規(guī)要求的前提條件。117總結(jié)風(fēng)險管理工具的基礎(chǔ)：預(yù)先危害分析；117藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的風(fēng)險管理第三部分

118藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的風(fēng)險管理第三部分118藥品生產(chǎn)企業(yè)：當(dāng)質(zhì)量風(fēng)險管理合理的整合到其質(zhì)量體系中時，可以支持基于科學(xué)和實踐的決策。

但絕不能免除生產(chǎn)企業(yè)遵守藥品監(jiān)督管理的要求監(jiān)管人員對質(zhì)量風(fēng)險管理原則的了解和應(yīng)用可以促進他們和生產(chǎn)企業(yè)之間的相互信心，并促使兩者做出更一致的決策藥品監(jiān)管部門：利用有限的行政資源進行能合理分配到藥品監(jiān)管工作中，促進監(jiān)管決策的科學(xué)化，發(fā)揮最大的監(jiān)督效能，減少風(fēng)險發(fā)生。風(fēng)險管理在藥品監(jiān)管中的意義119藥品生產(chǎn)企業(yè)：當(dāng)質(zhì)量風(fēng)險管理合理的整合到其質(zhì)量體系中時，可以如何促進監(jiān)管資源的有效分配：制定年度檢查計劃，涉及到的檢查頻率和強度1、現(xiàn)有的監(jiān)管法律法規(guī)的要求2、企業(yè)或設(shè)備全部的依從狀態(tài)和歷史3、企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理措施結(jié)果4、生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性5、產(chǎn)品的復(fù)雜性及治療顯著性6、質(zhì)量缺陷的數(shù)量及顯著性7、以前的檢查結(jié)果8、建筑，設(shè)備，工藝，關(guān)鍵人員的重大變動9、對于某產(chǎn)品的制造經(jīng)驗（如：頻率，體積，批數(shù)量）10、官方控制實驗室的檢測結(jié)果監(jiān)督檢查中風(fēng)險管理的操作120如何促進監(jiān)管資源的有效分配：監(jiān)督檢查中風(fēng)險管理的操作120評估檢查的有效性1、質(zhì)量缺陷，按照風(fēng)險管理原則確定的缺陷等級2、可能的召回以及范圍及深度。3、檢查發(fā)現(xiàn)；確定檢查的適當(dāng)性以及檢查后的管理類型系統(tǒng)性的評估由企業(yè)遞交的信息，包括，藥品整個生命周期評估所計劃的變更或更改造成的影響識別哪些風(fēng)險信息是應(yīng)當(dāng)上報或由其他部門共享的監(jiān)督檢查中風(fēng)險管理的操作121評估檢查的有效性監(jiān)督檢查中風(fēng)險管理的操作121實施風(fēng)險管理就像。。。讓最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題。。。122實施風(fēng)險管理就像。。。讓最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題。。。122謝謝大家！123123演講完畢，謝謝觀看！演講完畢，謝謝觀看！藥品生產(chǎn)風(fēng)險管理與現(xiàn)場檢查

藥品生產(chǎn)監(jiān)管處125藥品生產(chǎn)風(fēng)險管理與現(xiàn)場檢查1提綱第一部分：基本概念及背景介紹什么是風(fēng)險；什么是風(fēng)險管理；什么是質(zhì)量風(fēng)險管理；藥品質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的背景及歷程；第二部分：風(fēng)險管理流程及風(fēng)險管理工具應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理流程；質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運用；第三部分：藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查中的風(fēng)險管理126提綱第一部分：基本概念及背景介紹2

基本概念及背景介紹第一部分127基本概念及背景介紹第一部分3什么是風(fēng)險原定義：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合。ISO31000提出的定義：不確定性對目標(biāo)的影響。ICHQ9風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。可能性：危害的可能性/頻率。嚴重性：危害的后果嚴重程度。風(fēng)險的特征風(fēng)險無處不在，沒有零風(fēng)險。風(fēng)險可以控制、規(guī)避或降低。128什么是風(fēng)險原定義：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合。4風(fēng)險VS收益

低風(fēng)險高風(fēng)險低收益高收益沒勁!!沒那么便宜!!沒頭腦!!常識!!129風(fēng)險VS收益低風(fēng)險案例分析：無菌生產(chǎn)微生物污染風(fēng)險影響潔凈生產(chǎn)區(qū)域的主要因素人員的培訓(xùn)與評估物料的進入控制更衣與人員進入設(shè)施的維護與控制工藝流程執(zhí)行與控制有些的驗證與狀態(tài)維護有些的設(shè)施與HVAC設(shè)計、安裝清潔與消毒程序執(zhí)行環(huán)境監(jiān)控程序執(zhí)行130案例分析：無菌生產(chǎn)微生物污染風(fēng)險影響潔凈生產(chǎn)區(qū)域的主要因素人什么是風(fēng)險管理風(fēng)險管理：通過對風(fēng)險的識別、衡量和控制，以最小成本使風(fēng)險造成的損失降到最低程度的管理方法。《風(fēng)險管理與保險》威廉斯&漢斯(1964)風(fēng)險管理（RM）：系統(tǒng)化應(yīng)用質(zhì)量管理方針，程序以及對風(fēng)險評估，控制，溝通以及評審任務(wù)中的實踐。《2010版GMP》131什么是風(fēng)險管理風(fēng)險管理：通過對風(fēng)險的識別、衡量和控制，以最小為什么要風(fēng)險管理風(fēng)險管理目的是使風(fēng)險最小化……最佳的風(fēng)險管理是消除風(fēng)險于未形成之前對已經(jīng)發(fā)生的風(fēng)險事件進行評估，確認性質(zhì)、程度、條件、趨勢，從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復(fù)發(fā)生

幫助管理者進行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性預(yù)先評估風(fēng)險的性質(zhì)、危害的程度、發(fā)生的條件、發(fā)展的趨勢，從而預(yù)置管理的機制制度

幫助管理者工作的計劃性在充分認識風(fēng)險的基礎(chǔ)上進行有效的計劃實現(xiàn)合理的資源分配不斷地檢討已有的機制與制度，分析其存在的漏洞，及時予以彌補。預(yù)測、降低、持續(xù)改進132為什么要風(fēng)險管理風(fēng)險管理目的是使風(fēng)險最小化……8風(fēng)險管理有什么風(fēng)險?從哪兒來?對什么有影響?嚴重程度怎樣?我們?nèi)绾螒?yīng)對?嚴重程度嚴重輕微幾率低幾率高

發(fā)生的可能性應(yīng)急方案過程控制積極管理忽略

根據(jù)風(fēng)險管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險因素考慮的更為有效的決策--利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險。133風(fēng)險管理有什么風(fēng)險?嚴重程度風(fēng)險管理的特點很重要很困難不精確相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險是更為重要的!134風(fēng)險管理的特點很重要相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足全面的風(fēng)險管理風(fēng)險評估問題：什么會出錯？出錯的可能性有多大？結(jié)果是什么？風(fēng)險管理問題：能做什么有什么可用的選擇？并且根據(jù)所有的成本、利益和風(fēng)險，如何權(quán)衡它們？目前的管理決策丟未來的選擇有什么影響？故障來源：硬件故障軟件來源組織故障人為故障135全面的風(fēng)險管理風(fēng)險評估問題：什么會出錯？風(fēng)險管理問題：能做什136藥品生命周期中的風(fēng)險管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGSP生命周期中止13612藥品生命周期中的風(fēng)險管理研究臨床前臨床上藥品GMP理念發(fā)展進程質(zhì)量控制質(zhì)量保證設(shè)計質(zhì)量

通過過程風(fēng)險分析這一工具來“設(shè)計質(zhì)量”,從源頭上來控制產(chǎn)品質(zhì)量，確保生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量與臨床試驗的樣品保持一致。被動性控制建立質(zhì)量保證體系主動設(shè)計全面質(zhì)量管理137藥品GMP理念發(fā)展進程質(zhì)量控制質(zhì)量保證設(shè)計質(zhì)量通過過程什么是質(zhì)量風(fēng)險管理(QRM)定義：在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。138什么是質(zhì)量風(fēng)險管理(QRM)定義：在整個產(chǎn)品生命周期中就藥新版GMP的主要要求：強調(diào)風(fēng)險管理理念建議風(fēng)險管理系統(tǒng)風(fēng)險管理的基本原則風(fēng)險管理的最終目的是保證產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險管理的方法、措施、形式和文件與產(chǎn)品存在的風(fēng)險要相適應(yīng)139新版GMP的主要要求：強調(diào)風(fēng)險管理理念152010年版GMP中關(guān)于，“風(fēng)險”“評估”等詞語的使用頻次非常高；比如：1402010年版GMP中關(guān)于，“風(fēng)險”“評估”等詞語的使用頻次非質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程背景社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來越復(fù)雜，費用越來越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險增加藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式141質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程背景17歷程2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運用風(fēng)險管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理最終稿完成并推薦給各方2006年1月,歐盟EMEA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南2006年6月,FDA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南2006年9月,日本官方將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為日文指南2006年、2008美國、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件2010年8月,世界衛(wèi)生組織發(fā)布了其“質(zhì)量風(fēng)險管理指南(草案)”質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程142歷程質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程18ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議）國際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機制六個主要成員：歐盟(EMEA為主)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(EPPIA)；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制藥廠協(xié)會(JPMA)；美國食品藥品管理局(FDA)；美國藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(PHRMA)ICH近年頒布的文件，如Q8藥品開發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險管理和Q10藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴展到管理理念的闡述，標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化。質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程143ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議）質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷Q8、Q9與Q10的相互關(guān)系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA來自制造現(xiàn)場的風(fēng)險產(chǎn)品/過程風(fēng)險高低高低用Q9質(zhì)量風(fēng)險管理原則Q10制藥質(zhì)量體系Q8藥物研發(fā)用Q9質(zhì)量風(fēng)險管理原則144Q8、Q9與Q10的相互關(guān)系Base:J.Ramsbot質(zhì)量系統(tǒng)ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理原則對患者保護強度PROCESS評估控制溝通識別分析評估降低接受事件審核接受（剩余風(fēng)險）多學(xué)科團隊是什么概率嚴重性標(biāo)準(zhǔn)故障模式影響與危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及關(guān)鍵控制點初步危害分析故障樹分析故障模式影響分析危害與可操作分析質(zhì)量管理業(yè)界法規(guī)文件培訓(xùn)G審計變更控制物料生產(chǎn)質(zhì)量檢查評估應(yīng)用風(fēng)險危害概率嚴重性傷害原因損害原因危害第一層次：理念第二層次：系統(tǒng)第三層次：工具與方法145質(zhì)量系統(tǒng)ICHQ9原則對患者保護強度PROCESS評估控制風(fēng)險管理流程風(fēng)險管理工具及應(yīng)用第二部分146風(fēng)險管理流程第二部分22質(zhì)量風(fēng)險管理程序啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評估風(fēng)險控制質(zhì)量風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險回顧風(fēng)險管理工具風(fēng)險確認風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險降低風(fēng)險接受審核事件不可接受風(fēng)險溝通147質(zhì)量風(fēng)險管理程序啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評估風(fēng)險控制質(zhì)量風(fēng)險風(fēng)險管理的組織準(zhǔn)備與時機風(fēng)險管理的職責(zé)應(yīng)明確；職責(zé)應(yīng)在管理規(guī)程中或各部門職責(zé)中明確，如：在質(zhì)量風(fēng)險管理活動中質(zhì)量，生產(chǎn)，設(shè)備和供應(yīng)等部門的職責(zé)；風(fēng)險管理開展的時機應(yīng)確定；藥品研發(fā)階段：工藝路線摸索；影響質(zhì)量屬性及參數(shù)的確定；藥品生產(chǎn)階段：變更控制偏差處理（包括OOS調(diào)查）客戶投訴改擴建廠房、設(shè)施，新購置或更換或改造設(shè)備時產(chǎn)品質(zhì)量回顧趨勢分析持續(xù)穩(wěn)定性考察。148風(fēng)險管理的組織準(zhǔn)備與時機風(fēng)險管理的職責(zé)應(yīng)明確；24步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動風(fēng)險啟動風(fēng)險管理的背景風(fēng)險管理的目的和范圍風(fēng)險的規(guī)劃適當(dāng)?shù)挠媱潟r間表相關(guān)準(zhǔn)備149步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動風(fēng)險啟動25步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動團隊組建團隊人員要有足夠具有經(jīng)驗、知識、技能的專業(yè)人員團隊人員：開發(fā)、工程、驗證、產(chǎn)品安全、微生物、技術(shù)服務(wù)、制造、QA、操作人員產(chǎn)品分析識別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（無菌保證和內(nèi)毒素限度），管理/降低無菌制造過程對產(chǎn)品質(zhì)量照成不利影響而可能危害患者的風(fēng)險產(chǎn)品的CQAs能夠?qū)颊撸ń臃N者）的安全產(chǎn)生影響或?qū)颊撸ń臃N者）產(chǎn)生傷害，包括特性，純度，安全和劑型；其他危害（塵埃粒子污染，異物殘留，效價太強或太弱，標(biāo)簽有錯）對無菌工藝操作是普遍存在的。150步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動團隊組建26步驟2：風(fēng)險評估風(fēng)險識別什么地方可能出錯可能發(fā)生、潛在的的危害有經(jīng)驗、歷史數(shù)據(jù)和人員介于的程度的可能性風(fēng)險的分析發(fā)生的可能性和檢測性的定量或定性量化處理分析的目的是判斷過程具有嚴重、輕微的風(fēng)險151步驟2：風(fēng)險評估風(fēng)險識別27步驟2：風(fēng)險評估風(fēng)險評價風(fēng)險評價的考慮的因素：法規(guī)的要求、過去的經(jīng)驗、技術(shù)研究風(fēng)險評價的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配風(fēng)險優(yōu)先度的等級。半定量法（RPN）：用風(fēng)險優(yōu)先度進行量化處理。風(fēng)險評價的結(jié)果高、中、低152步驟2：風(fēng)險評估風(fēng)險評價28風(fēng)險評估：是指在一個風(fēng)險管理過程中用于支持風(fēng)險決策的組織信息的系統(tǒng)過程。包括危害的識別，以及對暴露在危害因素中相關(guān)風(fēng)險進行分析與評價。關(guān)注三個問題：1.什么可能出錯？2.會出錯的可能性是什么？3.錯誤產(chǎn)生的后果是什么？步驟2：風(fēng)險評估153風(fēng)險評估：是指在一個風(fēng)險管理過程中用于支持風(fēng)險決策的組織信息風(fēng)險識別：系統(tǒng)的運用信息來識別風(fēng)險問題危害因素的潛在來源。它關(guān)注“什么可能出錯”.如何確認風(fēng)險：1、生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)進行分析，經(jīng)常出現(xiàn)偏差的項目（如回顧，趨勢分析等）；2、關(guān)鍵工藝控制點（影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素）確定為風(fēng)險較大工序；（如原料、片劑、無菌制劑）3、根據(jù)產(chǎn)品的控制指標(biāo)進行風(fēng)險識別，對影響控制指標(biāo)的因素進行倒推，找出影響這些指標(biāo)的因素就是識別出的風(fēng)險。（如輸液產(chǎn)品的的關(guān)鍵控制指標(biāo)）步驟2：風(fēng)險評估154風(fēng)險識別：系統(tǒng)的運用信息來識別風(fēng)險問題危害因素的潛在來源。它風(fēng)險分析：指對風(fēng)險與已識別的危害因素的估計。通常根據(jù)該風(fēng)險的嚴重性、發(fā)生的概率和可檢測性進行匯總分析。可用定性或定量方法進行描述。它關(guān)注”產(chǎn)生錯誤的可能性是多少？錯誤產(chǎn)生的后果是什么”步驟2：風(fēng)險評估155風(fēng)險分析：指對風(fēng)險與已識別的危害因素的估計。通常根據(jù)該風(fēng)險的步驟2：風(fēng)險評估156步驟2：風(fēng)險評估32步驟2：風(fēng)險評估157步驟2：風(fēng)險評估33嚴重性可能性高中低風(fēng)險可檢測性PSD風(fēng)險三要素之間關(guān)系（R=PxSxD）158嚴重性可能性高中低風(fēng)險可檢測性PSD風(fēng)險三要素之間關(guān)系（R=風(fēng)險評價：是指用一個定性或定量的尺度對已經(jīng)估計風(fēng)險與給定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)進行比較以確定風(fēng)險顯著性?？捎枚ㄐ曰蚨糠椒ㄟM行描述。定量為具體數(shù)值（0到10或者0%到100%）定性為表述（高、中、低）但因風(fēng)險評價是主觀的，所以風(fēng)險等級的得出也是主觀的。步驟2：風(fēng)險評估159風(fēng)險評價：是指用一個定性或定量的尺度對已經(jīng)估計風(fēng)險與給定的風(fēng)風(fēng)險評估風(fēng)險確認風(fēng)險分析風(fēng)險評價預(yù)估已確認危害的風(fēng)險系統(tǒng)的利用信息確認潛在的危害來源

用定量或定性的方法，比較估計的風(fēng)險與已知的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)，以確定風(fēng)險的級別。步驟2：風(fēng)險評估160風(fēng)險評估風(fēng)險確認風(fēng)險分析風(fēng)險評價預(yù)估已確認危害的步驟3：風(fēng)險控制降低風(fēng)險由重新設(shè)計，加入可減少患者風(fēng)險的安全特性或指示，而降低制造風(fēng)險的一種主動性方法。解決方法風(fēng)險釋放可以超過可接受的程度？有什么方法可以降低風(fēng)險或?qū)L(fēng)險消除？在利益、風(fēng)險、資源制劑的適當(dāng)平衡？風(fēng)險控制的結(jié)果是否引入了新的風(fēng)險？如：無菌風(fēng)險控制手段變更過程，利用自動化方法減少人員的介入減少介入的次數(shù)增加的已知的潛在無菌操作的危害的檢測程度161步驟3：風(fēng)險控制降低風(fēng)險37步驟3：風(fēng)險控制殘余風(fēng)險過程變更后所需剩余的風(fēng)險，包括因改變的結(jié)果而引入的風(fēng)險主要控制手段修改過程，把風(fēng)險降到可結(jié)束的程序加強可檢測的方法采用風(fēng)險程度可以被接受的程度想適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險關(guān)系人溝通風(fēng)險的程度，162步驟3：風(fēng)險控制殘余風(fēng)險38風(fēng)險控制：指實施風(fēng)險管理決策的行動。目的是將風(fēng)險降低到可接受的水平的各種決定和措施。它重點關(guān)注：質(zhì)量風(fēng)險是否在可接受水平上？可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險？在利益、質(zhì)量風(fēng)險和資源之間的平衡點是什么？在控制已確認質(zhì)量風(fēng)險時是否會導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險？風(fēng)險控制163風(fēng)險控制：指實施風(fēng)險管理決策的行動。目的是將風(fēng)險降低到可接受風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受為降低危害發(fā)生的可能性和嚴重性所采取的措施接受風(fēng)險的決定風(fēng)險控制：執(zhí)行風(fēng)險管理決定的措施風(fēng)險控制164風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受為降低危害發(fā)生的可能性和風(fēng)險降低：指質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險的過程，包括為降低風(fēng)險的嚴重性或其發(fā)生概率所采取的措施；一般講風(fēng)險的危害性很難降低，主要從降低風(fēng)險發(fā)生的可能性和提高風(fēng)險的可檢測性上來降低風(fēng)險風(fēng)險接受：接受風(fēng)險的決定，剩余風(fēng)險達到可接受的水平。風(fēng)險控制165風(fēng)險降低：指質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險例1、通過降低風(fēng)險發(fā)生的概率來減少風(fēng)險的級別滅菌工藝選擇：在采用無菌分裝或流通蒸汽滅菌時，其無菌保證水平非常低（10-3），那么產(chǎn)品被污染的風(fēng)險會很高，并且通過最終處理是無法達到完全去除的，如果采用最終滅菌方式,則至少能夠保證無菌保證水平在百萬分之一以上,產(chǎn)品的染菌可能會大大降低;所以產(chǎn)品開發(fā)期間，應(yīng)首選最終滅菌。通過降低染菌的概率來達到降低風(fēng)險的目的。166例1、通過降低風(fēng)險發(fā)生的概率來減少風(fēng)險的級別滅菌工藝選擇：4例2、通過提高可檢測性來降低風(fēng)險的級別167例2、通過提高可檢測性來降低風(fēng)險的級別4316844169451704617147步驟4：風(fēng)險溝通風(fēng)險溝通：交換風(fēng)險信息。在風(fēng)險管理全過程中，事件相關(guān)各方（患者、醫(yī)療人員、監(jiān)管人員和生產(chǎn)企業(yè)）進行全面、連續(xù)的風(fēng)險信息交流，是風(fēng)險管理的重要組成部分。保證風(fēng)險管理的有效和全面性溝通方法：需要視風(fēng)險管理程度和風(fēng)險評估流程中的環(huán)節(jié)而定。非正式正式的172步驟4：風(fēng)險溝通48風(fēng)險溝通質(zhì)量風(fēng)險管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險和風(fēng)險管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險管理程序的任意階段進行交流。風(fēng)險溝通173風(fēng)險溝通質(zhì)量風(fēng)險管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險和步驟5：風(fēng)險審核風(fēng)險評審：考慮運用關(guān)于風(fēng)險的新知識和經(jīng)驗來評審或監(jiān)測風(fēng)險管理過程的輸出/結(jié)果。審核的目的對采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險控制措施后，應(yīng)對措施進行評估已確保沒有引入新的風(fēng)險。審核的時機當(dāng)發(fā)生失敗時，進行調(diào)查時；當(dāng)制定的措施時，進行審核；執(zhí)行變更控制時；定期審核時。174步驟5：風(fēng)險審核風(fēng)險評審：考慮運用關(guān)于風(fēng)險的新知識和經(jīng)驗來評風(fēng)險回顧風(fēng)險事件質(zhì)量風(fēng)險管理程序

應(yīng)對風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果進行回顧，總結(jié)新的認知和經(jīng)驗。對產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核

對偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等計劃內(nèi)計劃外風(fēng)險回顧175風(fēng)險回顧風(fēng)險事件質(zhì)量風(fēng)險管理程序 應(yīng)對風(fēng)險管理程序的輸出/質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運用一、基本的風(fēng)險管理簡易方法（流程圖、檢查

列表、過程映射、因果圖、魚骨圖等）二、預(yù)先危害分析(PHA)三、失效模式影響分析(FMEA)四、危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)五、故障樹（判斷圖）分析(FTA)六、危害可操作性分析(HAZOP)七、失效模式、影響及危害性分析(FMECA)八、風(fēng)險分級和過濾九、其他支持性統(tǒng)計工具176質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運用一、基本的風(fēng)險管理簡易方法（流風(fēng)險管理工具只是引導(dǎo)大家可以采用的分析方法，在實際過程中可能會蘊含一種或幾種風(fēng)險分析工具，亦或采取風(fēng)險管理工具之外的風(fēng)險管理程序（經(jīng)驗或內(nèi)部程序）。風(fēng)險管理一些定性或定量的風(fēng)險管理工具在評分過程中，因風(fēng)險評價是主觀的，所以風(fēng)險等級的得出也是主觀的。非正式風(fēng)險管理程序:使用經(jīng)驗的工具或企業(yè)內(nèi)部SOP，也是非常有效的風(fēng)險管理的手段。非正式的工具或內(nèi)部SOP包括：質(zhì)量審計投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量回顧（趨勢分析）偏差處理等。177風(fēng)險管理工具只是引導(dǎo)大家可以采用的分析方法，在實際過程中可能質(zhì)量風(fēng)險管理工具的選擇178質(zhì)量風(fēng)險管理工具的選擇54一、基本的風(fēng)險管理簡易方法179一、基本的風(fēng)險管理簡易方法551、流程圖你不能指望一個不熟悉系統(tǒng)過程的人提出正確的改進意見，流程圖可以展示系統(tǒng)的全部過程的銜接關(guān)系，和魚骨圖一起用可以對事故原因有更有效的分析。流程圖的目的就是明確流程。直觀、簡單易懂；1801、流程圖56某公司內(nèi)部質(zhì)量審計（自檢）流程圖181某公司內(nèi)部質(zhì)量審計（自檢）流程圖572、基準(zhǔn)比較可以適合于監(jiān)管者對企業(yè)的橫向比較或企業(yè)內(nèi)部不同車間之間比較，找出控制的“基準(zhǔn)”，通過這樣的目標(biāo)設(shè)定，可以明確行業(yè)的平均標(biāo)準(zhǔn)，或企業(yè)各車間的實際運行情況。（平均水平、中間線）1822、基準(zhǔn)比較58我們通過簡單的計算就可以知道除了A廠以外，其它發(fā)酵廠這兩個產(chǎn)品的平均染菌率為8%，但是A廠這兩個產(chǎn)品的平均染菌率卻高達19%，這就意味著A廠對于染菌控制的能力低于發(fā)酵行業(yè)絕大多數(shù)企業(yè)的平均控制能力，其質(zhì)量控制能力是非常低下的。我們可以設(shè)定我們質(zhì)量改進的目標(biāo)為行業(yè)平均水平8%作為我們?nèi)揪刂频摹盎鶞?zhǔn)”。那么A廠需要查找原因來解決這樣的問題。以達到目前的平均水平。對8家企業(yè)2000年-2006年兩種產(chǎn)品的染菌率水平進行比較183我們通過簡單的計算就可以知道除了A廠以外，其它發(fā)酵廠這兩個產(chǎn)3、核對清單。核對清單是簡便易行又非常有效的工具，如飛機起飛前飛行員例行檢查需帶的物品清單，這是安全工作需要。（防止遺漏）但在使用該工具時不能認為這些清單是全面的，他們更適合用做識別有關(guān)危險的起點。1843、核對清單。核對清單是簡便易行又非常有效的工具，如飛機起飛185614、過程圖通過過程圖會清晰的了解一個產(chǎn)品加工的工序情況1864、過程圖通過過程圖會清晰的了解一個產(chǎn)品加工的工序情況625、因果圖，亦稱魚骨圖、石川圖。一般它是用來從不良結(jié)果反推其可能產(chǎn)生的原因。應(yīng)用：提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟簡單易懂，說明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過程與相關(guān)風(fēng)險使用一些其它工具之前經(jīng)常會用到該工具1875、因果圖，亦稱魚骨圖、石川圖。63片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗e質(zhì)量風(fēng)險管理工具：因果關(guān)系圖（魚刺圖）188片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,Pfi6、控制圖(ControlCharts)，這是最早應(yīng)用的工具之一，最初是休哈特幫助工人測量他們的工作過程，在這個圖中你可以找到系統(tǒng)偏差和特殊偏差。系統(tǒng)偏差是正態(tài)分布而特殊偏差則隨其原因變動。使用這個圖要利用管理統(tǒng)計的一些原則或結(jié)果。產(chǎn)品質(zhì)量回顧中應(yīng)用較多1896、控制圖(ControlCharts)，這是最早應(yīng)用的工190667、直方圖(Histogram)，廣泛應(yīng)用于質(zhì)量管理工作中，用矩形高度表示數(shù)據(jù)，使不同組的數(shù)據(jù)容易互相比較。這個實際上是非常簡單的工具。1917、直方圖(Histogram)，廣泛應(yīng)用于質(zhì)量管理工作中，某公司對3年來內(nèi)部審計中出現(xiàn)的缺陷數(shù)量進行了按照部門的分類整

192某公司對3年來內(nèi)部審計中出現(xiàn)的缺陷數(shù)量進行了按照部門的分類整二、預(yù)先危害分析（PHA）193二、預(yù)先危害分析（PHA）69預(yù)先危害分析（ProcessHazardsAnalysis）是通過系統(tǒng)的、有條理的方法來識別、評估和控制危害的發(fā)生，以預(yù)防危害事故的發(fā)生。是風(fēng)險管理的基礎(chǔ)。用于在事情發(fā)生前應(yīng)用經(jīng)驗和知識對危害和失敗進行分析，以確定將來可能發(fā)生的危害或失敗。是在項目發(fā)展的初期，特別是在概念或設(shè)計的開始階段，對系統(tǒng)存在危害類別、出現(xiàn)條件、事故后果等進行分析，盡可能評價出潛在的危險性。對現(xiàn)有及已建成的裝置進行粗略的危害和潛在的事故分析是其他危害分析的基礎(chǔ)（比如：FMEA，HACCP，HAZOP等）194預(yù)先危害分析（ProcessHazardsAnalysi步驟：1、收集裝置或系統(tǒng)的有關(guān)資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的裝置，或者即使工業(yè)過程不同但使用相同的設(shè)備和物料）；2、識別可能導(dǎo)致不希望的后果的主要危害和事故的情況；3、分析這些危害的可能原因及導(dǎo)致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性；4、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結(jié)果；5、進行風(fēng)險評估；6、建議消除或減少風(fēng)險控制措施。195步驟：71在中藥飲片切片過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用QYJ-200B

196在中藥飲片切片過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用QYJ-200B7219773三、失效模式影響分析（FMEA）

198三、失效模式影響分析（FMEA）74失效模式影響分析（FMEA）是一種用來確定潛在失效模式及其原因的分析方法。具體來說，通過實行FMEA，可在產(chǎn)品設(shè)計或生產(chǎn)工藝真正實現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的弱點，可在設(shè)計階段或在大批量生產(chǎn)之前確定產(chǎn)品缺陷。該工具也同樣適用于現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備的評估。199失效模式影響分析（FMEA）是一種用來確定潛在失效模式及FMEA最早是由美國國家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，F(xiàn)MEA是一種實用的解決問題的方法，他可以使企業(yè)提前發(fā)現(xiàn)項目中的風(fēng)險，從而幫助企業(yè)采取措施降低風(fēng)險，提高生產(chǎn)力和降低損耗。通過FMEA也可使企業(yè)各個部門人員對工藝或設(shè)備等從各個角度進行檢測，從而對生產(chǎn)過程進行改進。FMEA可適用于許多工程領(lǐng)域，目前世界許多汽車生產(chǎn)商和電子制造服務(wù)商(EMS)都已經(jīng)采用這種模式進行設(shè)計和生產(chǎn)過程的管理和監(jiān)控。200FMEA最早是由美國國家宇航局(NASA)形成的一套分析模式失效模式影響分析(FMEA)是一個經(jīng)驗性定量分析的工具，廣泛應(yīng)用于風(fēng)險評估和質(zhì)量持續(xù)改進過程。失效模式影響分析(FMEA)可以被用于風(fēng)險級別的甄選以及對風(fēng)險控制活動效果的監(jiān)控。如可以在設(shè)備和設(shè)施（如水系統(tǒng)）中應(yīng)用，也可用于分析一個制造過程（如滅菌操作）及其對產(chǎn)品或工藝的影響。FMEA決定因素：團隊合作、知識結(jié)構(gòu)。201失效模式影響分析(FMEA)是一個經(jīng)驗性定量分析的工具，廣泛FMEA流程圖202FMEA流程圖7820379204802058120682定性風(fēng)險評估矩陣圖207定性風(fēng)險評估矩陣圖8320884一家原料藥發(fā)酵企業(yè)的失效模式影響分析示例工藝流程圖209一家原料藥發(fā)酵企業(yè)的失效模式影響分析示例工藝流程圖851）確定需要風(fēng)險評估的對象：原料藥（＊＊）從研發(fā)到投入正式生產(chǎn)的工藝風(fēng)險評估；2）成立失效模式影響分析小組，成員包括：生產(chǎn)、質(zhì)量（QA、QC）、研發(fā)、供應(yīng)等。QA領(lǐng)導(dǎo)小組；3）研發(fā)部門介紹工藝流程，提供工藝流程圖；風(fēng)險評估小組制定風(fēng)險評估文件及記錄，評估文件應(yīng)記錄每次更新日期；4）小組成員從各自的專業(yè)知識和經(jīng)驗對工藝可能的失效模式及現(xiàn)有的控制措施進行評估；包括：工藝所有的可能失效模式；（發(fā)酵工序：滅菌、接種、空氣處理、補料、發(fā)酵終點判斷等）失效模式可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響；（染菌-報廢）失效模式產(chǎn)生的原因；現(xiàn)有的控制措施；評估過程2101）確定需要風(fēng)險評估的對象：原料藥（＊＊）從研發(fā)到投入正式生5）對事件發(fā)生的幾率、嚴重程度和可發(fā)現(xiàn)性等級進行排序，計算RPN值。發(fā)生的幾率為10肯定要發(fā)生；嚴重程度是評估可能的失效模式對產(chǎn)品的影響程度，10為最嚴重，1為沒有影響；可發(fā)現(xiàn)性為10表示不能檢測；計算RPN值，確定風(fēng)險分值進行風(fēng)險排序6）針對主要的風(fēng)險點確定改正方案和責(zé)任、目標(biāo)完成時限等。7）對改進后的措施進行再評價，分析其風(fēng)險等級變化情況；2115）對事件發(fā)生的幾率、嚴重程度和可發(fā)現(xiàn)性等級進行排序，計算R8）當(dāng)執(zhí)行FMEA時，任何對工藝、環(huán)境、物料等的更改都必須在相應(yīng)的FMEA文件中及時更新；9）批量生產(chǎn)階段（大生產(chǎn)）應(yīng)將FMEA文件轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)工序，并審查生產(chǎn)線的有效性；10）人員進行培訓(xùn)，讓操作人員知道如何操作，如何處理緊急情況；11）對生產(chǎn)工藝進行驗證；12）總結(jié)性意見。2128）當(dāng)執(zhí)行FMEA時，任何對工藝、環(huán)境、物料等的更改都必須在21389四、危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)214四、危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)90危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)是英文：HazardAnalysisCriticalControlPoint首寫字母縮寫。它是一個食品安全衛(wèi)生管理體系，食品行業(yè)用它來分析食品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，找出具體的安全衛(wèi)生危害，并通過采取有