牛海綿狀腦病

(瘋牛病)

Bovinespongiformencephalopathy

(Madcowdisease)

病名

發(fā)現年代

證實年代

實驗動物

發(fā)生機理

克·雅氏病1920-19211966黑猩猩、猴、水貂、貓、（CJD）

倉鼠、小鼠、豚鼠

散發(fā)性（spCJD）

體細胞突變或PrPc自發(fā)轉

變?yōu)镻rPsc

家族性（fCJD）PrP基因種子突變

醫(yī)源性（iCJD）

因接受污染的硬腦膜、角

膜移植物或手術器械污染

庫魯病1951（1957）1965黑猩猩、猴、水貂、

因食庫魯病死者腦而感染

雪貂、山羊格·斯綜合癥19281961猩猩、猴PrP基因種子突變（GSS）致死性家族19861995小鼠PrP基因種子突變

性失眠癥（FFI）新型克·雅氏病19941995猴、小鼠BSE朊病毒感染（vCJD)朊病毒病的疾病譜病名發(fā)現年代證實年代實驗動物發(fā)病機理癢病17301936小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠

具有遺傳性易感性（Scrapie）

水貂、猴、黑猩貍

綿羊的傳染性疾病傳染性水貂

19471965倉鼠、雪貂、綿羊、山羊

被綿羊或牛的朊病腦?。═ME）

黑猩猩、猴、浣熊、臭鼬

毒感染動物慢性消耗

19671982猩猩、猴、雪貂

不明性疾病（CWD）牛海綿狀腦病

19851988小鼠、水貂、綿羊、山羊

通過朊病毒污染的

（BSE）

豬、猴

肉骨粉感染貓海綿狀腦病

19891984鼠

通過朊病毒污染的

（FSE）

肉骨物（MBM）感染被囚禁野生1986-19931992小鼠

同上，或種間自然動物的海綿

垂直或水平傳播狀腦?。⊿E）

驢跑病、搔癢病，主要是成年綿羊，偶爾發(fā)生于山羊的一種緩慢發(fā)展的傳染性的中樞神經系統(tǒng)疾病，表現劇癢，肌肉震顫，運動失調，癱瘓終歸死亡，是最古老的朊病毒病，朊病毒病的許多重大進展大多是借鑒癢病的研究經驗取得的，我國1983年從英國進口的邊區(qū)萊斯特羊（BrodeLeicefer）中發(fā)現5例，于1988年被撲滅。2．

癢?。⊿crapie）3．

庫魯?。↘uru）

僅發(fā)生于大洋州巴布亞新幾內亞東部高地福爾（Fore）人聚集地。從1956年以來已記錄病例約2600個，發(fā)生和傳播是與食用死亡親屬腦組織所致，最初的庫魯病可能是食用克·雅二氏病病人腦細胞引起，潛伏期4-30年。革除此陋習，發(fā)病迅速下降，現幾乎消滅。4．

致死性家族性失眠癥

（Fatalfamilialinsomeia,FFI）

臨床上以治療無效的頑固失眠，自主神經機能失調和運動體征（語言障礙，共濟失調）為特征，發(fā)病年齡20-71歲平均51歲，病程6-32個月，平均14個月，FFI是常染色體顯性遺傳性疾病。5．

牛海綿狀腦?。˙SE）

特征是精神狀態(tài)失常，共濟失調，感覺過敏和CNS灰質空泡化。PrPc和PrPsc

抗蛋白酶蛋白（Protease-resistantProtein,PrP）

,PrPc和PrPsc為異構體,分子質量均為33-35Ku，PrPc和PrPsc在mRNA和氨酸酸水平無任何差異，但理化特性和二級結構顯著不同。正常動物僅有PrPc，癢病感染動物則兩者兼?zhèn)?。朊病毒形成機制

PrPcPrP*PrPsc（PrPsc—PrPsc，PrPsc—PrP*）①

外源朊病毒，作為模板促使PrP*轉變?yōu)镻rPsc②

散發(fā)性，無外源朊病毒參與，PRP*蓄積至自發(fā)產生PrPsc。

野型PrP轉基因過度表達轉基因的老齡小鼠自發(fā)地發(fā)生癢病樣疾病。③體細胞突變可使PrPc失穩(wěn)轉變?yōu)镻rP*，進而形成PrPsc。④

遺傳性朊病毒病，突變PrPc（△PrPc）結構的隨機不穩(wěn)定性比PrPc，易產生△PrP*，從而產生△PrPsc蛋白質XPrP在朊病毒形成過程中的作用PrP基因缺失小鼠發(fā)育正常，至600日齡時仍健活，接種癢病朊病毒的小鼠存活350天以上，而PrP+/+

的PrP+/0小鼠則均發(fā)病死亡，且前者的潛伏期和病程都明顯短于后者，PrP0/0小鼠插入PrP基因后，獲得癢病的易感性。有些試驗結果表明，朊病毒病的發(fā)生可能是正常的PrPc缺失，而不是PrPsc的積果所引起的。1 缺失PrP的小鼠在晝夜節(jié)律和睡眠方式上發(fā)生改變（FFI）。2 PrP蛋白對潛伏期學習和長期記憶的保持是必需的。3 PrP缺失鼠，Cu/zn超氧化物歧化酶活性降低，因此對細胞內氧化壓力更敏感導致細胞更快死亡。朊病毒病原的假說唯蛋白質說：是不被大多數修飾核酸的方法滅活的蛋白質傳染性顆粒（Prion）。是蛋白質，不含核酸。非尋常病毒說：異常特性的病毒，復制和致病作用均需有PrP存在，PrP形成該病毒的部分或全部受體，其對理化因素和核酸酶的抵抗力雖強，但處理后喪失大部分感染性，殘余活性可能是易于聚集的膜相關性因子。擬病毒假說：核蛋白論，核酸同宿主酶催化復制，不編碼病原因子的蛋白質，但其必需成分與宿主成分（如PrPsc）緊密結合，并受其保護。病原因子Pr由宿主基因編碼，并形成核酸的外被聯(lián)合學說：感染因子是完全朊病毒組成，一是分離朊病毒，即PrPsc，由宿主基因組復制，本身可致病，另一成分是協(xié)同朊病毒，即核酸。它決定毒株的株特性，可能連結于PrPsc上

，也存在于正常宿主細胞中。朊病毒研究有待解決的問題1個感染單位和PrPsc分子的比值約為1：100000，1個感染單位是許多相同PrPsc分子的聚合物還是若干不同PrPsc分子混合物中為數不多的某種特殊分子PrPc和PrPsc的精確結構及前者轉變?yōu)楹笳咂陂g究竟產生了哪些結構變化是否存在抗蛋白酶而無感染性和有感染性而無抗蛋白酶的PrPsc體外試驗產生的PrPsc有無感染性PrPc的生理機能朊病毒進入腦的通路和其與腦病變的關系。英國BSE的流行過程1986年12頭1987年461頭1988年3000頭1992年36000頭1993年

呈負增長，以后逐年下降

至1997.8.21累計168578例，涉及33000多個牛群，平均每群約5例。1988年7月起，英國頒布了反多動物飼喂含反多動物蛋白的飼料，采取措施后5a，即1993年，發(fā)病數開始下降，以后逐年減少，1993年后出生的牛很少發(fā)病，說明上述預防措施有效。

法國2000年BSE發(fā)病數急劇上升，1991-2000年11月末累計發(fā)病183，而2000年11個月即發(fā)生100余例。這些病牛絕大多數是歐洲1996年3月禁止英國出口牛肉、牛肉制成品、半成品和醫(yī)藥原料以及哺乳動物原料生產飼料后，本國出生的土生土長的牛。以前認為除英國外，其他國家不具備該病發(fā)生流行的全部條件不會嚴重流行觀點，顯然已過時。BSE平均潛伏期約為5年，發(fā)病年齡多為4-6歲，2歲以下和6歲以上牛很少發(fā)生。牛的概率壽命為3年，大多數牛于2-3歲即被屠宰食用。乳牛發(fā)病率顯著高于肉牛，性別、品種和遺傳因素與BSE的易感性無關。BSE水平傳播和垂直傳播情況很少或沒有。流行特點三、診斷

根據臨床癥狀只能作出朊病毒病的可疑診斷，確診必須依賴腦組織病理學檢查（包括活檢）。PrPsc檢測（細胞免疫化學檢查、免疫印跡、組織印跡、ELESA等）及PrP基因分析，腦組織SAF檢查。①腦組織病理學檢查、PrP斑塊，中心致密，嗜伊紅、邊緣較暗淡，周圍被海綿狀空泡病變帶環(huán)繞。如雛菊樣②生物學測定法：潛伏期長、費時、費力、花費大，但轉基因小鼠有優(yōu)勢，用對BSE高度易感的轉基因小鼠檢測BSE、實驗鼠約在200天發(fā)病，潛伏期可望進一步縮短。③BSE免疫學檢測方法a．以一種單抗檢測PrPsc的免疫印跡法。b．以多克隆抗體檢測PrPsc的化學發(fā)光ELISA。c．在變性和濃縮后用兩種單抗檢測PrPsc的夾心免疫測定法。a．b．分別需時8和4h、c法需時不到24h。最小檢測值，c為10-2.5,b為10-1.5，a為10-1.0?，F已有各種特異的單抗可區(qū)分小鼠，倉鼠和人的PrPsc。制備了只和各種動物PrPsc共有位點而不和PrPc反應的特異單抗，應用此單抗，標本無需蛋白酶K處理即可檢測。治療：阻止PrPc轉變?yōu)镻rPsc

研制使PrPc結構穩(wěn)定的藥物

改變蛋白質作用的藥物

使PrPsc結構失穩(wěn)的藥物用轉基技術培養(yǎng)抗朊病毒病的家畜，以供生產某些重要藥品用。新克·雅氏?。╲JCD）和BSE病原的關系1994年2月首次發(fā)現于英國，至于997年9月已報道22例，其中法國1例，英國21例。vJCD主要發(fā)生于青年，14-40歲，平均26.3歲，病程9-53個月，平均14個月，明顯小于和短于spCJD，臨床表現較致，主要是行為改變，感覺異常和共濟失調。vCJD于BSE發(fā)生和流行后約10年出現，且集中分布于英國有時間和空間上與BSE一致。vJCD是感染BSE引起的。

①用BSE接種3只長尾猴腦內，3年發(fā)病，臨床表現，CNS組織病理變化（海綿狀病變，PrP塊和PrP沉淀的形態(tài)和分布）與vCJD十分相似。

②PrPvCJD和PrPBSE的蛋白免疫印跡圖譜相同。雙糖化、單糖化和未糖化蛋白中條帶的大小、強度和糖型化

③以體外無細胞生化系統(tǒng)分析了各種動物PrPsc分子間的相互作用，證實，BSE、PrPsc可使牛、綿羊、小鼠PrPc部分轉變?yōu)榭沟鞍酌傅腜rP，不能使倉鼠PrPc轉變?yōu)榭沟鞍酌傅腜rP，而對人PrPc且僅可使之少量轉變?yōu)榭沟鞍酌傅腜rP，在PrPc的牛和人的同源性比綿羊和人的同源性大。五、公共衛(wèi)生未來流行趨勢①2000年前后英國可能約有100萬人感染發(fā)?、跐摲陂L達25-30年，2015年前后約有20萬病例

③1986-1989年常吃牛肉餡漢堡包的人最易感，潛伏期約15年2003達高峰1996-2000.11累計發(fā)生89例，法國3例，愛爾蘭1例，85例在英國。2000年頭10個月英國即發(fā)生30例，顯著多于往年。vJCD感染可通過輸血，外科手術如扁桃體摘除術，盲腸切除術，淋巴結和胃腸活檢，與神經系統(tǒng)手術等器械及器官移植使健康人發(fā)生醫(yī)源性感染。為防止輸血感染，英國提議輸注除去白細胞的血液，并從無BSE的國家進口血漿生產血液制品。許多歐美國家和我國香港則明令禁止在英國居住半年以上的人作為血液和器官捐贈者。

①英國已采取了種種預防措施。1989年11，英國禁止用指定牛下水，如牛腦勻漿制作粘合劑生產漢堡包、香腸、酥餅

②人對BSE的易感性不高。

③經口感染所需感染劑量大，而一般牛肉制品即使有感染滴度也不高，屠宰多在30月齡以下，CNS高度感染可能性不大。

④近年新出現的vJCD病例不多。

發(fā)生流行的可能行《國際動物衛(wèi)生法典》關于牛海綿狀腦病的規(guī)定