腫瘤及抗腫瘤藥物的研究

07生技（1）班肖峰B0704002?腫瘤及抗腫瘤藥物的研究

07生技（1）班肖峰B070401第一節(jié)概述

第二節(jié)腫瘤的異型性

第三節(jié)腫瘤的生長

第四節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移

第五節(jié)腫瘤對機(jī)體的影響

第六節(jié)腫瘤的命名與分類

第七節(jié)腫瘤的病理學(xué)檢查方法

第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

第九節(jié)抗腫瘤藥物的研究?第一節(jié)概述

第二節(jié)腫瘤的異型性

第三節(jié)腫瘤的生長

第四2第一節(jié)概述?第一節(jié)概述?3腫瘤（tumor）

細(xì)胞產(chǎn)生的贅生物細(xì)胞群?？梢允橇夹缘?，也可以是惡性的。是一種常見病、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴(yán)重的一類疾病。?腫瘤（tumor）?4惡性腫瘤的死亡率歐美:僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。

我國(2000)城市:第一位，為123.92/10萬，基中男性為151.08/10萬，女性為95.12/10萬。農(nóng)村:第二位，為101.39/10萬。其中男性為125.79/10萬，女性為78.85/10萬。

美國1930~1987年惡性腫瘤總的死亡率

1991年統(tǒng)計,每5例死亡中有1例為腫瘤患者?惡性腫瘤的死亡率歐美:僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。我國(5腫瘤的概念腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失掉了對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物。一般認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞是單克隆性的，即一個腫瘤中的所有瘤細(xì)胞均是一個突變的細(xì)胞的后代。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。所有的惡性腫瘤總稱為癌癥（cancer）。?腫瘤的概念腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在6

良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別？

?良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別？

?7

良性腫瘤惡性腫瘤組織分化程度分化好，異型性小，與原有組織的形態(tài)相似分化不好，異型性大，與原有組織的形態(tài)差別大核分裂無或稀少，不見病理核分裂像多見，并可見病理核分裂像生長速度緩慢較快生長方式膨脹性和外生性生長，前者常有包膜形成，與周圍組織一般分界清楚，故通?？赏苿咏櫺院屯馍陨L，前者無包膜，一般與周圍組織分界不清楚，通常不能推動，后者每伴有浸潤性生長很少性發(fā)生壞死、出血常發(fā)生出血、壞死、潰瘍形成等不轉(zhuǎn)移常有轉(zhuǎn)移手術(shù)后很少復(fù)發(fā)手術(shù)等治療后較多復(fù)發(fā)較小，主要為局部壓迫或阻塞作用。如發(fā)生在重要器官也可引起嚴(yán)重后果較大，除壓迫、阻塞外，還可以破壞原發(fā)處和轉(zhuǎn)移處的組織，引起壞死出血合并感染，甚至造成惡病質(zhì)?良性腫瘤惡性腫瘤組織分化程度分化好，異型性小，與原有組織的8??9腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)1．腫瘤的肉眼觀形態(tài)(1)數(shù)目和大小:與腫瘤的性質(zhì)（良、惡性）、生長時間和發(fā)生部位有一定的關(guān)系。?腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)1．腫瘤的肉眼觀形態(tài)?10(2)腫瘤的形狀?(2)腫瘤的形狀?11(3)腫瘤的顏色:

其含血量的多寡、有無變性、壞死、出血，以及是否含有色素等而呈現(xiàn)各種不同的色調(diào)

(4)腫瘤的硬度:

其硬度與腫瘤的種類、瘤實質(zhì)與間質(zhì)的比例以及有無變性壞死等有關(guān)。

?(3)腫瘤的顏色:

其含血量的多寡、有無變性、壞死、12腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)2．腫瘤的組織結(jié)構(gòu)

腫瘤的組織多種多樣，但概而言之，任何一個腫瘤的組織成分都可概括為實質(zhì)和間質(zhì)兩部分?腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)2．腫瘤的組織結(jié)構(gòu)?13腫瘤的間質(zhì)起著支持和營養(yǎng)腫瘤實質(zhì)的作用，一般系由結(jié)締組織和血管組成，有時還可有淋巴管。此外，腫瘤間質(zhì)內(nèi)往往有或多或少的淋巴細(xì)胞等單個核細(xì)胞浸潤，纖維母細(xì)胞外，肌纖維母細(xì)胞等腫瘤的實質(zhì)腫瘤實質(zhì)是腫瘤細(xì)胞的總稱，是腫瘤的主要成分。腫瘤的生物學(xué)特點以及每種腫瘤的特殊性都是由腫瘤的實質(zhì)決定的。?腫瘤的間質(zhì)腫瘤的實質(zhì)?14第二節(jié)腫瘤的異型性?第二節(jié)腫瘤的異型性?15概念:

腫瘤組織無論在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其發(fā)源的正常組織有不同程度的差異，這種差異稱為異型性（atypia）。

腫瘤組織異型性的大小反映了腫瘤組織的成熟程度（即分化程度的高低。

?概念:

腫瘤組織無論在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其發(fā)源16一、腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性良性腫瘤瘤細(xì)胞的異型性不明顯，一般都與其發(fā)源組織相似。惡性腫瘤的組織結(jié)構(gòu)異型性明顯，瘤細(xì)胞排列更為紊亂，失去正常的排列結(jié)構(gòu)層次。?一、腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性良性腫瘤瘤細(xì)胞的異型性不明顯，一般都17二、腫瘤細(xì)胞的異型性瘤細(xì)胞的多形性即瘤細(xì)胞形態(tài)及大小不一致。核的多形性:核肥大、雙核、巨核等。胞漿的改變：由于胞漿內(nèi)核蛋白體增多，胞漿呈嗜堿性。腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的異型性?二、腫瘤細(xì)胞的異型性瘤細(xì)胞的多形性即瘤細(xì)胞形態(tài)及大小不一致。18第三節(jié)腫瘤的生長?第三節(jié)腫瘤的生長?191.腫瘤生長動力學(xué)：（1）腫瘤細(xì)胞倍增時間：細(xì)胞周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的一個周期，稱為細(xì)胞增殖周期。G1期：DNA合成前期G2期：DNA合成后期S期：DNA合成期M期：有絲分裂期G0期：一些細(xì)胞離開增殖周期，但仍具增殖能力?1.腫瘤生長動力學(xué)：（1）腫瘤細(xì)胞倍增時間：?20（2）生長分?jǐn)?shù)生長分?jǐn)?shù)指腫瘤細(xì)胞群體中處于復(fù)制階段（S＋G2期）的細(xì)胞的比例。初期，絕大多數(shù)的細(xì)胞處于復(fù)制期，所以生長分?jǐn)?shù)很高但是隨著腫瘤的持續(xù)生長，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞處于G0期。（20％左右。）?（2）生長分?jǐn)?shù)生長分?jǐn)?shù)指腫瘤細(xì)胞群體中處于復(fù)制階段（S＋G221（3）瘤細(xì)胞的生成與丟失：在生長分?jǐn)?shù)相對較高的腫瘤，瘤細(xì)胞的生成遠(yuǎn)大于丟失?（3）瘤細(xì)胞的生成與丟失：在生長分?jǐn)?shù)相對較高的腫瘤，瘤細(xì)胞的22腫瘤的細(xì)胞動力學(xué)的意義。目前幾乎所有的化學(xué)抗癌藥物均針對處于復(fù)制期的細(xì)胞。臨床治療這些腫瘤的戰(zhàn)略是先用放射或手術(shù)治療將腫瘤縮小，使殘存的瘤細(xì)胞從G0期進(jìn)入復(fù)制期后再用化療。?腫瘤的細(xì)胞動力學(xué)的意義。目前幾乎所有的化學(xué)抗癌藥物均針對處于232．腫瘤的血管形成臨床與動物實驗都證明，誘導(dǎo)血管的生成能力是惡性腫瘤能生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。

?2．腫瘤的血管形成臨床與動物實驗都證明，誘導(dǎo)血管的生成能力是24二、腫瘤的生長方式（1）膨脹性生長：這是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長方式。（2）外生性生長：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（3）浸潤性生長：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。?二、腫瘤的生長方式（1）膨脹性生長：這是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)25第四節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移?第四節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移?261、轉(zhuǎn)移方式（1）直接蔓延：沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束衣（2）淋巴道轉(zhuǎn)移：（3）血道轉(zhuǎn)移：（4）種植性轉(zhuǎn)移：?1、轉(zhuǎn)移方式（1）直接蔓延：沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)272．浸潤和轉(zhuǎn)移機(jī)制（1）局部浸潤：局部浸潤發(fā)生時，由細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減弱和瘤細(xì)胞與基質(zhì)的附著力增加是近年來關(guān)于侵潤機(jī)制研究的重點（2）血行播散：被血小板凝集成團(tuán)的癌細(xì)胞形成的瘤栓則不易被消滅，（3）腫瘤轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)：目前尚發(fā)現(xiàn)一個單獨的轉(zhuǎn)移基因，但已發(fā)現(xiàn)一種腫瘤抑制基因——nm23?2．浸潤和轉(zhuǎn)移機(jī)制（1）局部浸潤：局部浸潤發(fā)生時，由細(xì)胞粘附28過程：細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆性增生→局部浸潤→遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在此過程中，惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的內(nèi)在特點（如腫瘤細(xì)胞倍增時間）和宿主對腫瘤細(xì)胞或其產(chǎn)物的反應(yīng)（如腫瘤血管形成）共同影響腫瘤的生長與演進(jìn)。?過程：?29??30第五節(jié)腫瘤對機(jī)體的影響?第五節(jié)腫瘤對機(jī)體的影響?31腫瘤因其良惡性的不同，對機(jī)體的影響也有所不同。良性腫瘤：主要表現(xiàn)為局部壓迫和阻塞癥狀。其影響的發(fā)生主要與其發(fā)生部位和繼發(fā)變化有關(guān)。惡性腫瘤：惡性腫瘤由于分泌不成熟、生長較快，浸潤破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移，因而對機(jī)體的影響嚴(yán)重。?腫瘤因其良惡性的不同，對機(jī)體的影響也有所不同。良性腫瘤：主要32第六節(jié)腫瘤的命名與分類?第六節(jié)腫瘤的命名與分類?33一、腫瘤的命名原則良性腫瘤在其來源組織名稱后加“瘤”字，例如纖維瘤，腺瘤等。惡性腫瘤一般亦根據(jù)其組織來源來命名。(1)來源于上皮組織的統(tǒng)稱為癌（carcinoma），鱗狀細(xì)胞癌，腺癌等。(2)從間葉組織（包括纖維結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨組織等）發(fā)生的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤（sarcoma），例如纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤等。一般人所說的“癌癥”（cancer），習(xí)慣上常泛指所有惡性腫瘤。?一、腫瘤的命名原則良性腫瘤在其來源組織名稱后加“瘤”字，例如34??35第七節(jié)腫瘤的病理學(xué)檢查方法?第七節(jié)腫瘤的病理學(xué)檢查方法?36一、常規(guī)的病理形態(tài)學(xué)檢查1．脫落細(xì)胞學(xué)檢查2．活體組織檢查:可采用鉗取、切除或穿刺吸取等方法或手術(shù)切除標(biāo)本制成病理切片，?一、常規(guī)的病理形態(tài)學(xué)檢查1．脫落細(xì)胞學(xué)檢查?37二、新開展的檢查方法1．免疫組織化學(xué)檢查利用抗原與抗體的特異性結(jié)合反應(yīng)來檢測組織中的未知抗原或者抗體，2.電子顯微鏡檢查:確定腫瘤細(xì)胞的分化程度3．流式細(xì)胞術(shù):實體惡性腫瘤的DNA倍體大多為非整倍體或多倍體，所有良性病變都是二倍體?二、新開展的檢查方法1．免疫組織化學(xué)檢查利用抗原與抗體的特異38第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)?第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)?39一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物：原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大多是對正常細(xì)胞生長十分重要的細(xì)胞生長因子和生長因子受體，如血小板衍生生長因子（PDGF）、纖維母細(xì)胞生長因子（FGF）2．腫瘤抑制基因腫瘤的發(fā)生可能是癌基因的激活與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結(jié)果。?一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物：40二、環(huán)境致癌因素及其致癌機(jī)制1．化學(xué)致癌因素2．物理性致癌因素已證實的物理性致癌因素主要是離子輻射。異物、慢性炎性刺激和創(chuàng)傷亦可能與促癌有關(guān)。3．病毒致癌?二、環(huán)境致癌因素及其致癌機(jī)制1．化學(xué)致癌因素?41三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制1．遺傳因素:如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、多發(fā)性結(jié)腸腺癌遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要2．宿主對腫瘤的反應(yīng)：免疫監(jiān)視機(jī)制腫瘤免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，體液免疫為輔。參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要有細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)、自然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞。?三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制1．遺傳因素:42??43第十節(jié)抗腫瘤藥物的研發(fā)?第十節(jié)抗腫瘤藥物的研發(fā)?44

藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有極其重要的地位,發(fā)展速度最快。目前，抗腫瘤藥物研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)移到針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的新型抗腫瘤藥物。Why??藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有極其重要45答：因為傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等與細(xì)胞生長關(guān)系密切的生命物質(zhì)，具有選擇性低、毒性大的缺點。?答：?46

相反，多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組分在正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞及不同類型腫瘤細(xì)胞之間存在巨大差異，這一差異的存在及闡明使高特異性、高效、低毒的新型抗腫瘤藥物的研發(fā)面臨重大機(jī)遇。正是上述差異使腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞，不同腫瘤也相互區(qū)別。靶向這些組分的抗腫瘤藥物不但有望降低毒性，還可以使治療效益最大化。

?相反，多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組分在正常細(xì)47抗腫瘤藥物的研發(fā)1細(xì)胞毒類抗腫瘤藥2以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物3腫瘤新生血管生成抑制藥物4腫瘤的誘導(dǎo)分化劑5端粒酶抑制劑?抗腫瘤藥物的研發(fā)1細(xì)胞毒類抗腫瘤藥?481細(xì)胞毒類抗腫瘤藥1.1鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥1969年研究人員首次發(fā)現(xiàn)金屬絡(luò)合物順鉑具有一定的抗腫瘤活性，1971年臨床證實了順鉑對人體的某些腫瘤細(xì)胞具有強烈的抑制和殺傷作用，并引起了人們的高度重視。

?1細(xì)胞毒類抗腫瘤藥1.1鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥?49第一代鉑絡(luò)合物—順鉑第一代鉑絡(luò)合物—順鉑抗瘤譜較廣，目前公認(rèn)其為治療睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌的一線藥物，并廣泛用于與阿霉素、依托泊苷、博萊霉素及氟尿嘧啶合用治療頭頸部癌、胃癌等。?第一代鉑絡(luò)合物—順鉑第一代鉑絡(luò)合物—順鉑抗瘤譜較廣，目前公認(rèn)50第一代鉑絡(luò)合物具有以下缺點：①毒副作用強，包括神經(jīng)毒性、胃腸道毒性、耳毒性、腎毒性等；②對某些瘤細(xì)胞的成活性較低，如乳腺癌、結(jié)腸癌等；③易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生性耐藥性。④水溶性?。虎蓓氉⑸浣o藥。

?第一代鉑絡(luò)合物具有以下缺點：①毒副作用強，包括神經(jīng)毒性、胃腸51第二代絡(luò)合物抗腫瘤藥——碳鉑①抗腫瘤性不低于順鉑，但毒副作用?。虎谒苄暂^高；③穩(wěn)定性高。?第二代絡(luò)合物抗腫瘤藥——碳鉑①抗腫瘤性不低于順鉑，但毒副作52第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物現(xiàn)正在研發(fā)的第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物，同第一代、第二代相比，具有以下特點：①與順鉑無交叉耐藥性；②口服吸收活性高；③與順鉑不同的劑量的限制性毒性譜。?第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物現(xiàn)正在研發(fā)的第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物，同第一531.2氮芥類抗腫瘤藥物氮芥類抗腫瘤藥物的作用機(jī)理是它們在體內(nèi)可以形成缺電子的乙撐亞胺離子，然后與生物大分子中的電子基團(tuán)發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。?1.2氮芥類抗腫瘤藥物氮芥類抗腫瘤藥物的作用機(jī)理是它們在54氮芥類抗腫瘤藥物主要由兩部分組成，即烷基化部分和載體部分。根據(jù)載體的不同，可將其分為脂肪氮芥和芳香氮芥兩大類。當(dāng)載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥。當(dāng)載體部分為芳香基時，稱為芳香氮芥。氮芥類藥物具有抗瘤譜廣、對腫瘤細(xì)胞殺傷力強等優(yōu)點，但其治療效率較低、選擇性差較、毒副作用也較大。?氮芥類抗腫瘤藥物主要由兩部分組成，即烷基化部分和載體部分。根551.3胸苷酸合成酶抑制劑

胸苷酸合成酶(Ts)是DNA合成過程中的關(guān)鍵酶之一,可以將單磷酸脫氧尿嘧啶(DUMP)轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶(TMP)。氟尿嘧啶等也可以抑制胸苷酸合成酶，但是沒有選擇性。近些年研發(fā)出的雷替曲塞在分子水平上能夠特異性地抑制胸苷酸合成酶，不影響RNA合成等其他細(xì)胞內(nèi)生命活動，不良反應(yīng)小。?1.3胸苷酸合成酶抑制劑胸苷酸合成酶(Ts)是DNA561.4拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶TOPOI和TOPOII調(diào)節(jié)。這兩類酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組中，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離中發(fā)揮著極其重要的作用。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I是抗腫瘤藥物研究的新靶點，為特異性抗腫瘤藥物開發(fā)的提供了一個方向。?1.4拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶57在腫瘤細(xì)胞中TOPO酶的含量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常的體細(xì)胞，因此抑制TOPO酶活性就能阻止腫瘤細(xì)胞的快速增殖，進(jìn)而可以殺死腫瘤細(xì)胞。近年來研究發(fā)現(xiàn),DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-I（TOPOI）是喜樹堿(CPT)的作用靶點。?在腫瘤細(xì)胞中TOPO酶的含量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常的體細(xì)胞，因此58TOPOI廣泛存在于原核細(xì)胞及真核細(xì)胞中,它可以引起DNA二維及三維結(jié)構(gòu)改變,與DNA復(fù)制及修復(fù)、細(xì)胞增殖和基因表達(dá)有密切關(guān)系。CPT可抑制TOPOI活性從而干擾TOPOI的DNA鏈斷裂與重連接反應(yīng),導(dǎo)致單鏈斷裂。?TOPOI廣泛存在于原核細(xì)胞及真核細(xì)胞中,它可以引起DNA591.5微管蛋白活性抑制劑腫瘤細(xì)胞的增殖與微管蛋白的功能具有密切關(guān)系。因此，微管蛋白活性抑制劑已成為最有效的擾腫瘤藥物之一。研究表明，有大量的化合物能干擾微管蛋白的功能。它們的作用機(jī)理是與微管作用，抑制微管聚合，使紡錘體不能形成，從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期；或者促進(jìn)微管聚合、抑制微管解聚而抑制細(xì)胞分裂。?1.5微管蛋白活性抑制劑腫瘤細(xì)胞的增殖與微管蛋白的功能具60紫杉醇類藥物是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物。紫杉醇及其衍生物能促使微管蛋白迅速組裝成微管，并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚，破壞了組裝—拆散之間的平衡,微管功能因此而遭到破壞,紡錘體功能受到影響,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，使腫瘤細(xì)胞的有絲分裂終止。?紫杉醇類藥物是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物。紫杉醇及61長春堿類的抗腫瘤活性也是與藥物對細(xì)胞微管蛋白結(jié)合的親和力有關(guān)。但它與紫杉醇作用機(jī)理不同,長春堿類藥物是通過阻滯微管蛋白聚集成微管,使細(xì)胞內(nèi)微管迅速解體,干擾紡錘體的正常功能,進(jìn)而使細(xì)胞有絲分裂停止。這類藥物具有抗腫瘤譜廣,毒副作用小的優(yōu)點。?長春堿類的抗腫瘤活性也是與藥物對細(xì)胞微管蛋白結(jié)合的親和力有關(guān)621.6DNA引物酶抑制劑腫瘤細(xì)胞增殖是通過DNA的復(fù)制來完成的。而DNA復(fù)制需要DNA引物酶結(jié)合于DNA單鏈上，并在其上滑動，尋找復(fù)制起始點，才能完成。腫瘤細(xì)胞的DNA引物酶活性高于正常細(xì)胞6倍以上。因此，可以通過抑制DNA引物酶的活性即抑制引物的合成，來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。?1.6DNA引物酶抑制劑腫瘤細(xì)胞增殖是通過DNA的復(fù)制來63Longhese等用基因工程方法使細(xì)胞中的DNA引物酶產(chǎn)生無活性突變后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞無法存活。有關(guān)實驗表明，現(xiàn)有抗癌藥物均不能影響DNA引物酶的活性，因此尋找潛在的DNA引物酶抑制劑可發(fā)展成為一類新作用機(jī)理的抗癌藥物。?Longhese等用基因工程方法使細(xì)胞中的DNA引物酶產(chǎn)生無642以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物2.1蛋白酪氨激酶(PTK)抑制劑蛋白酪氨激酶能夠催化ATP上的磷酸基,使其轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，將殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，再通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長、增殖和分化。?2以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物2.1蛋白酪65研究表明,大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的蛋白酪氨基酶活性異常地高，因此蛋白酪氨激酶是一個非常重要和具有很大潛力的新型抗腫瘤靶點。毫無疑問,蛋白酪氨激酶抑制劑具有很大的市場前景。?研究表明,大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的蛋白酪氨基酶活性異常地高，因此蛋白662.2蛋白激酶C(PKC)及其抑制劑蛋白激酶Ｃ是Ca2+和磷脂依賴性蛋白激酶家族，第二信使二?；视?DAG)可以將PKC激活。PKC在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，且又是促癌物質(zhì)佛波酯的高親合力受體。佛波酯促癌物TPA可取代DAG活化PKC。在正常生理狀態(tài)下，PKC的活化是短暫的。?2.2蛋白激酶C(PKC)及其抑制劑蛋白激酶Ｃ是Ca267因為DAG自細(xì)胞膜上產(chǎn)生后短時間內(nèi)即消失。但用TPA處理細(xì)胞時，首先引起PKC的持續(xù)活化，然后導(dǎo)致該酶的降解，最終從細(xì)胞中耗竭。前者是TPA的正向調(diào)節(jié)，后者則為負(fù)向調(diào)節(jié)。PKC過度表達(dá)與耗竭的細(xì)胞有可能“逃脫”生長因子的負(fù)反饋控制，成為“失控”的增殖細(xì)胞。?因為DAG自細(xì)胞膜上產(chǎn)生后短時間內(nèi)即消失。但用TPA處理細(xì)胞682.3蛋白激酶A(PKA)及其抑制劑蛋白激酶A可分為環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴的蛋白激酶I和II。有關(guān)研究表明，氯環(huán)磷酸脲苷對結(jié)腸癌的抗腫瘤活性與特異性抑制PKAII有關(guān)。此外，與cAMP結(jié)合的蛋白表達(dá)異常將有可能導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。?2.3蛋白激酶A(PKA)及其抑制劑蛋白激酶A可分為環(huán)69cAMP類似物可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長和促進(jìn)人體結(jié)腸癌細(xì)胞系的分化。在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞模型上，通過使用PKA抑制劑或利用RNA干擾技術(shù)沉默cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白來敲除cAMP依賴蛋白激酶A的功能會導(dǎo)致惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化的抑制。?cAMP類似物可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長和促進(jìn)人體結(jié)腸癌細(xì)胞系的703腫瘤新生血管生成抑制藥物原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成。腫瘤既可通過腫瘤血管從宿主獲取營養(yǎng)和氧氣，又可通過腫瘤血管源源不斷地向宿主輸送轉(zhuǎn)移細(xì)胞，并在機(jī)體的其它部位繼續(xù)生長和誘導(dǎo)血管形成，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。?3腫瘤新生血管生成抑制藥物原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血71因此，研發(fā)能夠破壞或抑制血管生成、有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物(稱為TA抑制劑)，是新型抗腫瘤藥物研究的熱點之一。與抑制腫瘤生長的傳統(tǒng)治療方式相比，靶向新生血管生成抑制藥物具有更高的特異性，更低的毒性，有利于克服腫瘤的耐藥性。?因此，研發(fā)能夠破壞或抑制血管生成、有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的724腫瘤的誘導(dǎo)分化劑誘導(dǎo)分化治療是腫瘤治療的一個新領(lǐng)域，已經(jīng)成為國際腫瘤治療的新熱點。通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到腫瘤縮小、消退的目的已成為當(dāng)今腫瘤治療的研究熱點。近年來，腫瘤分子生物學(xué)的研究表明：惡性腫瘤的發(fā)生是一種細(xì)胞分化的紊亂，引起細(xì)胞分化的抑制的特異性基因在一定條件下是可逆的。

?4腫瘤的誘導(dǎo)分化劑誘導(dǎo)分化治療是腫瘤治療的一個新領(lǐng)域，已經(jīng)73誘導(dǎo)分化治療正是基于上述認(rèn)識而產(chǎn)生的，它可以解除腫瘤細(xì)胞的發(fā)育缺陷，使其進(jìn)一步分化并逆轉(zhuǎn)其增殖，浸潤，轉(zhuǎn)移等惡性表現(xiàn)，使之最終成為正?；蚪咏５募?xì)胞，從而成為控制腫瘤的一種新途徑。促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化的抗癌藥物稱分化誘導(dǎo)劑。?誘導(dǎo)分化治療正是基于上述認(rèn)識而產(chǎn)生的，它可以解除腫瘤細(xì)胞的發(fā)74TNF是主要藥物之一，可誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞凋亡來抑制癌細(xì)胞增生。TNF為激發(fā)性細(xì)胞因子，可啟動廣泛的免疫炎性反應(yīng)，介導(dǎo)天然細(xì)胞毒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，對癌細(xì)胞有殺傷和溶瘤作用。還可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使腫瘤的血管變形受損或形成血栓，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生出血性壞死而消退。?TNF是主要藥物之一，可誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞凋亡來抑制癌細(xì)胞增生755端粒酶抑制劑端粒酶是一種RNA依賴的DNA聚合酶，能以本身RNA為模板，在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸TTAGGG的重復(fù)序列，以補償細(xì)胞分裂時的染色體末端縮短，解決末端復(fù)制問題。?5端粒酶抑制劑端粒酶是一種RNA依賴的DNA聚合酶，能以本76端粒酶存在于絕大多數(shù)正常人體細(xì)胞中，但在腫瘤細(xì)胞中的含量很高，所以它可能為惡性腫瘤細(xì)胞無限增殖所必需的成分，而抑制端粒酶的活力，將有望阻止腫瘤細(xì)胞的惡性增殖。因此，端粒酶抑制劑將成為一種高效低毒的新型抗腫瘤藥。?端粒酶存在于絕大多數(shù)正常人體細(xì)胞中，但在腫瘤細(xì)胞中的含量很高77Thankyouforyourattention?Thankyou?78筑質(zhì)量大堤，迎世紀(jì)挑戰(zhàn)。12月-2212月-22Friday,December16,2022不接受不良品，不制造不良品。04:45:3304:45:3304:4512/16/20224:45:33AM安全促進(jìn)生產(chǎn)，生產(chǎn)必須安全。12月-2204:45:3304:45Dec-2216-Dec-22以管理保質(zhì)量、以質(zhì)量保進(jìn)度、以進(jìn)度求效益。04:45:3304:45:3304:45Friday,December16,2022正確使用它、事故就少了。12月-2212月-2204:45:3304:45:33December16,2022管理靠制度，制度在落實。2022年12月16日4:45上午12月-2212月-22質(zhì)量意識加強早，明天一定會更好。16十二月20224:45:33上午04:45:3312月-22安全操作不馬虎，分分秒秒惜生命。十二月224:45上午12月-2204:45December16,2022品質(zhì)管理標(biāo)準(zhǔn)化，ISO成功靠大家。2022/12/164:45:3304:45:3316December2022消防安全和減災(zāi)關(guān)系到全民的幸福和安寧。4:45:33上午4:45上午04:45:3312月-22交通規(guī)則是您的生命之友。12月-2212月-2204:4504:45:3304:45:33Dec-22從壞處著想，向好處努力。2022/12/164:45:33Friday,December16,2022科學(xué)管理、精心施工。12月-222022/12/164:45:3312月-22謝謝大家！筑質(zhì)量大堤，迎世紀(jì)挑戰(zhàn)。12月-2212月-22Wednes79腫瘤及抗腫瘤藥物的研究

07生技（1）班肖峰B0704002?腫瘤及抗腫瘤藥物的研究

07生技（1）班肖峰B0704080第一節(jié)概述

第二節(jié)腫瘤的異型性

第三節(jié)腫瘤的生長

第四節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移

第五節(jié)腫瘤對機(jī)體的影響

第六節(jié)腫瘤的命名與分類

第七節(jié)腫瘤的病理學(xué)檢查方法

第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

第九節(jié)抗腫瘤藥物的研究?第一節(jié)概述

第二節(jié)腫瘤的異型性

第三節(jié)腫瘤的生長

第四81第一節(jié)概述?第一節(jié)概述?82腫瘤（tumor）

細(xì)胞產(chǎn)生的贅生物細(xì)胞群?？梢允橇夹缘模部梢允菒盒缘摹Ｊ且环N常見病、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴(yán)重的一類疾病。?腫瘤（tumor）?83惡性腫瘤的死亡率歐美:僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。

我國(2000)城市:第一位，為123.92/10萬，基中男性為151.08/10萬，女性為95.12/10萬。農(nóng)村:第二位，為101.39/10萬。其中男性為125.79/10萬，女性為78.85/10萬。

美國1930~1987年惡性腫瘤總的死亡率

1991年統(tǒng)計,每5例死亡中有1例為腫瘤患者?惡性腫瘤的死亡率歐美:僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。我國(84腫瘤的概念腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失掉了對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物。一般認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞是單克隆性的，即一個腫瘤中的所有瘤細(xì)胞均是一個突變的細(xì)胞的后代。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。所有的惡性腫瘤總稱為癌癥（cancer）。?腫瘤的概念腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在85

良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別？

?良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別？

?86

良性腫瘤惡性腫瘤組織分化程度分化好，異型性小，與原有組織的形態(tài)相似分化不好，異型性大，與原有組織的形態(tài)差別大核分裂無或稀少，不見病理核分裂像多見，并可見病理核分裂像生長速度緩慢較快生長方式膨脹性和外生性生長，前者常有包膜形成，與周圍組織一般分界清楚，故通常可推動浸潤性和外生性生長，前者無包膜，一般與周圍組織分界不清楚，通常不能推動，后者每伴有浸潤性生長很少性發(fā)生壞死、出血常發(fā)生出血、壞死、潰瘍形成等不轉(zhuǎn)移常有轉(zhuǎn)移手術(shù)后很少復(fù)發(fā)手術(shù)等治療后較多復(fù)發(fā)較小，主要為局部壓迫或阻塞作用。如發(fā)生在重要器官也可引起嚴(yán)重后果較大，除壓迫、阻塞外，還可以破壞原發(fā)處和轉(zhuǎn)移處的組織，引起壞死出血合并感染，甚至造成惡病質(zhì)?良性腫瘤惡性腫瘤組織分化程度分化好，異型性小，與原有組織的87??88腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)1．腫瘤的肉眼觀形態(tài)(1)數(shù)目和大小:與腫瘤的性質(zhì)（良、惡性）、生長時間和發(fā)生部位有一定的關(guān)系。?腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)1．腫瘤的肉眼觀形態(tài)?89(2)腫瘤的形狀?(2)腫瘤的形狀?90(3)腫瘤的顏色:

其含血量的多寡、有無變性、壞死、出血，以及是否含有色素等而呈現(xiàn)各種不同的色調(diào)

(4)腫瘤的硬度:

其硬度與腫瘤的種類、瘤實質(zhì)與間質(zhì)的比例以及有無變性壞死等有關(guān)。

?(3)腫瘤的顏色:

其含血量的多寡、有無變性、壞死、91腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)2．腫瘤的組織結(jié)構(gòu)

腫瘤的組織多種多樣，但概而言之，任何一個腫瘤的組織成分都可概括為實質(zhì)和間質(zhì)兩部分?腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)2．腫瘤的組織結(jié)構(gòu)?92腫瘤的間質(zhì)起著支持和營養(yǎng)腫瘤實質(zhì)的作用，一般系由結(jié)締組織和血管組成，有時還可有淋巴管。此外，腫瘤間質(zhì)內(nèi)往往有或多或少的淋巴細(xì)胞等單個核細(xì)胞浸潤，纖維母細(xì)胞外，肌纖維母細(xì)胞等腫瘤的實質(zhì)腫瘤實質(zhì)是腫瘤細(xì)胞的總稱，是腫瘤的主要成分。腫瘤的生物學(xué)特點以及每種腫瘤的特殊性都是由腫瘤的實質(zhì)決定的。?腫瘤的間質(zhì)腫瘤的實質(zhì)?93第二節(jié)腫瘤的異型性?第二節(jié)腫瘤的異型性?94概念:

腫瘤組織無論在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其發(fā)源的正常組織有不同程度的差異，這種差異稱為異型性（atypia）。

腫瘤組織異型性的大小反映了腫瘤組織的成熟程度（即分化程度的高低。

?概念:

腫瘤組織無論在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其發(fā)源95一、腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性良性腫瘤瘤細(xì)胞的異型性不明顯，一般都與其發(fā)源組織相似。惡性腫瘤的組織結(jié)構(gòu)異型性明顯，瘤細(xì)胞排列更為紊亂，失去正常的排列結(jié)構(gòu)層次。?一、腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性良性腫瘤瘤細(xì)胞的異型性不明顯，一般都96二、腫瘤細(xì)胞的異型性瘤細(xì)胞的多形性即瘤細(xì)胞形態(tài)及大小不一致。核的多形性:核肥大、雙核、巨核等。胞漿的改變：由于胞漿內(nèi)核蛋白體增多，胞漿呈嗜堿性。腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的異型性?二、腫瘤細(xì)胞的異型性瘤細(xì)胞的多形性即瘤細(xì)胞形態(tài)及大小不一致。97第三節(jié)腫瘤的生長?第三節(jié)腫瘤的生長?981.腫瘤生長動力學(xué)：（1）腫瘤細(xì)胞倍增時間：細(xì)胞周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的一個周期，稱為細(xì)胞增殖周期。G1期：DNA合成前期G2期：DNA合成后期S期：DNA合成期M期：有絲分裂期G0期：一些細(xì)胞離開增殖周期，但仍具增殖能力?1.腫瘤生長動力學(xué)：（1）腫瘤細(xì)胞倍增時間：?99（2）生長分?jǐn)?shù)生長分?jǐn)?shù)指腫瘤細(xì)胞群體中處于復(fù)制階段（S＋G2期）的細(xì)胞的比例。初期，絕大多數(shù)的細(xì)胞處于復(fù)制期，所以生長分?jǐn)?shù)很高但是隨著腫瘤的持續(xù)生長，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞處于G0期。（20％左右。）?（2）生長分?jǐn)?shù)生長分?jǐn)?shù)指腫瘤細(xì)胞群體中處于復(fù)制階段（S＋G2100（3）瘤細(xì)胞的生成與丟失：在生長分?jǐn)?shù)相對較高的腫瘤，瘤細(xì)胞的生成遠(yuǎn)大于丟失?（3）瘤細(xì)胞的生成與丟失：在生長分?jǐn)?shù)相對較高的腫瘤，瘤細(xì)胞的101腫瘤的細(xì)胞動力學(xué)的意義。目前幾乎所有的化學(xué)抗癌藥物均針對處于復(fù)制期的細(xì)胞。臨床治療這些腫瘤的戰(zhàn)略是先用放射或手術(shù)治療將腫瘤縮小，使殘存的瘤細(xì)胞從G0期進(jìn)入復(fù)制期后再用化療。?腫瘤的細(xì)胞動力學(xué)的意義。目前幾乎所有的化學(xué)抗癌藥物均針對處于1022．腫瘤的血管形成臨床與動物實驗都證明，誘導(dǎo)血管的生成能力是惡性腫瘤能生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。

?2．腫瘤的血管形成臨床與動物實驗都證明，誘導(dǎo)血管的生成能力是103二、腫瘤的生長方式（1）膨脹性生長：這是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長方式。（2）外生性生長：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（3）浸潤性生長：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。?二、腫瘤的生長方式（1）膨脹性生長：這是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)104第四節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移?第四節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移?1051、轉(zhuǎn)移方式（1）直接蔓延：沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束衣（2）淋巴道轉(zhuǎn)移：（3）血道轉(zhuǎn)移：（4）種植性轉(zhuǎn)移：?1、轉(zhuǎn)移方式（1）直接蔓延：沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)1062．浸潤和轉(zhuǎn)移機(jī)制（1）局部浸潤：局部浸潤發(fā)生時，由細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減弱和瘤細(xì)胞與基質(zhì)的附著力增加是近年來關(guān)于侵潤機(jī)制研究的重點（2）血行播散：被血小板凝集成團(tuán)的癌細(xì)胞形成的瘤栓則不易被消滅，（3）腫瘤轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)：目前尚發(fā)現(xiàn)一個單獨的轉(zhuǎn)移基因，但已發(fā)現(xiàn)一種腫瘤抑制基因——nm23?2．浸潤和轉(zhuǎn)移機(jī)制（1）局部浸潤：局部浸潤發(fā)生時，由細(xì)胞粘附107過程：細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆性增生→局部浸潤→遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在此過程中，惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的內(nèi)在特點（如腫瘤細(xì)胞倍增時間）和宿主對腫瘤細(xì)胞或其產(chǎn)物的反應(yīng)（如腫瘤血管形成）共同影響腫瘤的生長與演進(jìn)。?過程：?108??109第五節(jié)腫瘤對機(jī)體的影響?第五節(jié)腫瘤對機(jī)體的影響?110腫瘤因其良惡性的不同，對機(jī)體的影響也有所不同。良性腫瘤：主要表現(xiàn)為局部壓迫和阻塞癥狀。其影響的發(fā)生主要與其發(fā)生部位和繼發(fā)變化有關(guān)。惡性腫瘤：惡性腫瘤由于分泌不成熟、生長較快，浸潤破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移，因而對機(jī)體的影響嚴(yán)重。?腫瘤因其良惡性的不同，對機(jī)體的影響也有所不同。良性腫瘤：主要111第六節(jié)腫瘤的命名與分類?第六節(jié)腫瘤的命名與分類?112一、腫瘤的命名原則良性腫瘤在其來源組織名稱后加“瘤”字，例如纖維瘤，腺瘤等。惡性腫瘤一般亦根據(jù)其組織來源來命名。(1)來源于上皮組織的統(tǒng)稱為癌（carcinoma），鱗狀細(xì)胞癌，腺癌等。(2)從間葉組織（包括纖維結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨組織等）發(fā)生的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤（sarcoma），例如纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤等。一般人所說的“癌癥”（cancer），習(xí)慣上常泛指所有惡性腫瘤。?一、腫瘤的命名原則良性腫瘤在其來源組織名稱后加“瘤”字，例如113??114第七節(jié)腫瘤的病理學(xué)檢查方法?第七節(jié)腫瘤的病理學(xué)檢查方法?115一、常規(guī)的病理形態(tài)學(xué)檢查1．脫落細(xì)胞學(xué)檢查2．活體組織檢查:可采用鉗取、切除或穿刺吸取等方法或手術(shù)切除標(biāo)本制成病理切片，?一、常規(guī)的病理形態(tài)學(xué)檢查1．脫落細(xì)胞學(xué)檢查?116二、新開展的檢查方法1．免疫組織化學(xué)檢查利用抗原與抗體的特異性結(jié)合反應(yīng)來檢測組織中的未知抗原或者抗體，2.電子顯微鏡檢查:確定腫瘤細(xì)胞的分化程度3．流式細(xì)胞術(shù):實體惡性腫瘤的DNA倍體大多為非整倍體或多倍體，所有良性病變都是二倍體?二、新開展的檢查方法1．免疫組織化學(xué)檢查利用抗原與抗體的特異117第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)?第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)?118一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物：原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大多是對正常細(xì)胞生長十分重要的細(xì)胞生長因子和生長因子受體，如血小板衍生生長因子（PDGF）、纖維母細(xì)胞生長因子（FGF）2．腫瘤抑制基因腫瘤的發(fā)生可能是癌基因的激活與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結(jié)果。?一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物：119二、環(huán)境致癌因素及其致癌機(jī)制1．化學(xué)致癌因素2．物理性致癌因素已證實的物理性致癌因素主要是離子輻射。異物、慢性炎性刺激和創(chuàng)傷亦可能與促癌有關(guān)。3．病毒致癌?二、環(huán)境致癌因素及其致癌機(jī)制1．化學(xué)致癌因素?120三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制1．遺傳因素:如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、多發(fā)性結(jié)腸腺癌遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要2．宿主對腫瘤的反應(yīng)：免疫監(jiān)視機(jī)制腫瘤免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，體液免疫為輔。參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要有細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)、自然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞。?三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制1．遺傳因素:121??122第十節(jié)抗腫瘤藥物的研發(fā)?第十節(jié)抗腫瘤藥物的研發(fā)?123

藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有極其重要的地位,發(fā)展速度最快。目前，抗腫瘤藥物研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)移到針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的新型抗腫瘤藥物。Why??藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有極其重要124答：因為傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等與細(xì)胞生長關(guān)系密切的生命物質(zhì)，具有選擇性低、毒性大的缺點。?答：?125

相反，多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組分在正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞及不同類型腫瘤細(xì)胞之間存在巨大差異，這一差異的存在及闡明使高特異性、高效、低毒的新型抗腫瘤藥物的研發(fā)面臨重大機(jī)遇。正是上述差異使腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞，不同腫瘤也相互區(qū)別。靶向這些組分的抗腫瘤藥物不但有望降低毒性，還可以使治療效益最大化。

?相反，多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組分在正常細(xì)126抗腫瘤藥物的研發(fā)1細(xì)胞毒類抗腫瘤藥2以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物3腫瘤新生血管生成抑制藥物4腫瘤的誘導(dǎo)分化劑5端粒酶抑制劑?抗腫瘤藥物的研發(fā)1細(xì)胞毒類抗腫瘤藥?1271細(xì)胞毒類抗腫瘤藥1.1鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥1969年研究人員首次發(fā)現(xiàn)金屬絡(luò)合物順鉑具有一定的抗腫瘤活性，1971年臨床證實了順鉑對人體的某些腫瘤細(xì)胞具有強烈的抑制和殺傷作用，并引起了人們的高度重視。

?1細(xì)胞毒類抗腫瘤藥1.1鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥?128第一代鉑絡(luò)合物—順鉑第一代鉑絡(luò)合物—順鉑抗瘤譜較廣，目前公認(rèn)其為治療睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌的一線藥物，并廣泛用于與阿霉素、依托泊苷、博萊霉素及氟尿嘧啶合用治療頭頸部癌、胃癌等。?第一代鉑絡(luò)合物—順鉑第一代鉑絡(luò)合物—順鉑抗瘤譜較廣，目前公認(rèn)129第一代鉑絡(luò)合物具有以下缺點：①毒副作用強，包括神經(jīng)毒性、胃腸道毒性、耳毒性、腎毒性等；②對某些瘤細(xì)胞的成活性較低，如乳腺癌、結(jié)腸癌等；③易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生性耐藥性。④水溶性??；⑤須注射給藥。

?第一代鉑絡(luò)合物具有以下缺點：①毒副作用強，包括神經(jīng)毒性、胃腸130第二代絡(luò)合物抗腫瘤藥——碳鉑①抗腫瘤性不低于順鉑，但毒副作用?。虎谒苄暂^高；③穩(wěn)定性高。?第二代絡(luò)合物抗腫瘤藥——碳鉑①抗腫瘤性不低于順鉑，但毒副作131第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物現(xiàn)正在研發(fā)的第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物，同第一代、第二代相比，具有以下特點：①與順鉑無交叉耐藥性；②口服吸收活性高；③與順鉑不同的劑量的限制性毒性譜。?第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物現(xiàn)正在研發(fā)的第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物，同第一1321.2氮芥類抗腫瘤藥物氮芥類抗腫瘤藥物的作用機(jī)理是它們在體內(nèi)可以形成缺電子的乙撐亞胺離子，然后與生物大分子中的電子基團(tuán)發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。?1.2氮芥類抗腫瘤藥物氮芥類抗腫瘤藥物的作用機(jī)理是它們在133氮芥類抗腫瘤藥物主要由兩部分組成，即烷基化部分和載體部分。根據(jù)載體的不同，可將其分為脂肪氮芥和芳香氮芥兩大類。當(dāng)載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥。當(dāng)載體部分為芳香基時，稱為芳香氮芥。氮芥類藥物具有抗瘤譜廣、對腫瘤細(xì)胞殺傷力強等優(yōu)點，但其治療效率較低、選擇性差較、毒副作用也較大。?氮芥類抗腫瘤藥物主要由兩部分組成，即烷基化部分和載體部分。根1341.3胸苷酸合成酶抑制劑

胸苷酸合成酶(Ts)是DNA合成過程中的關(guān)鍵酶之一,可以將單磷酸脫氧尿嘧啶(DUMP)轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶(TMP)。氟尿嘧啶等也可以抑制胸苷酸合成酶，但是沒有選擇性。近些年研發(fā)出的雷替曲塞在分子水平上能夠特異性地抑制胸苷酸合成酶，不影響RNA合成等其他細(xì)胞內(nèi)生命活動，不良反應(yīng)小。?1.3胸苷酸合成酶抑制劑胸苷酸合成酶(Ts)是DNA1351.4拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶TOPOI和TOPOII調(diào)節(jié)。這兩類酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組中，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離中發(fā)揮著極其重要的作用。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I是抗腫瘤藥物研究的新靶點，為特異性抗腫瘤藥物開發(fā)的提供了一個方向。?1.4拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶136在腫瘤細(xì)胞中TOPO酶的含量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常的體細(xì)胞，因此抑制TOPO酶活性就能阻止腫瘤細(xì)胞的快速增殖，進(jìn)而可以殺死腫瘤細(xì)胞。近年來研究發(fā)現(xiàn),DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-I（TOPOI）是喜樹堿(CPT)的作用靶點。?在腫瘤細(xì)胞中TOPO酶的含量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常的體細(xì)胞，因此137TOPOI廣泛存在于原核細(xì)胞及真核細(xì)胞中,它可以引起DNA二維及三維結(jié)構(gòu)改變,與DNA復(fù)制及修復(fù)、細(xì)胞增殖和基因表達(dá)有密切關(guān)系。CPT可抑制TOPOI活性從而干擾TOPOI的DNA鏈斷裂與重連接反應(yīng),導(dǎo)致單鏈斷裂。?TOPOI廣泛存在于原核細(xì)胞及真核細(xì)胞中,它可以引起DNA1381.5微管蛋白活性抑制劑腫瘤細(xì)胞的增殖與微管蛋白的功能具有密切關(guān)系。因此，微管蛋白活性抑制劑已成為最有效的擾腫瘤藥物之一。研究表明，有大量的化合物能干擾微管蛋白的功能。它們的作用機(jī)理是與微管作用，抑制微管聚合，使紡錘體不能形成，從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期；或者促進(jìn)微管聚合、抑制微管解聚而抑制細(xì)胞分裂。?1.5微管蛋白活性抑制劑腫瘤細(xì)胞的增殖與微管蛋白的功能具139紫杉醇類藥物是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物。紫杉醇及其衍生物能促使微管蛋白迅速組裝成微管，并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚，破壞了組裝—拆散之間的平衡,微管功能因此而遭到破壞,紡錘體功能受到影響,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，使腫瘤細(xì)胞的有絲分裂終止。?紫杉醇類藥物是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物。紫杉醇及140長春堿類的抗腫瘤活性也是與藥物對細(xì)胞微管蛋白結(jié)合的親和力有關(guān)。但它與紫杉醇作用機(jī)理不同,長春堿類藥物是通過阻滯微管蛋白聚集成微管,使細(xì)胞內(nèi)微管迅速解體,干擾紡錘體的正常功能,進(jìn)而使細(xì)胞有絲分裂停止。這類藥物具有抗腫瘤譜廣,毒副作用小的優(yōu)點。?長春堿類的抗腫瘤活性也是與藥物對細(xì)胞微管蛋白結(jié)合的親和力有關(guān)1411.6DNA引物酶抑制劑腫瘤細(xì)胞增殖是通過DNA的復(fù)制來完成的。而DNA復(fù)制需要DNA引物酶結(jié)合于DNA單鏈上，并在其上滑動，尋找復(fù)制起始點，才能完成。腫瘤細(xì)胞的DNA引物酶活性高于正常細(xì)胞6倍以上。因此，可以通過抑制DNA引物酶的活性即抑制引物的合成，來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。?1.6DNA引物酶抑制劑腫瘤細(xì)胞增殖是通過DNA的復(fù)制來142Longhese等用基因工程方法使細(xì)胞中的DNA引物酶產(chǎn)生無活性突變后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞無法存活。有關(guān)實驗表明，現(xiàn)有抗癌藥物均不能影響DNA引物酶的活性，因此尋找潛在的DNA引物酶抑制劑可發(fā)展成為一類新作用機(jī)理的抗癌藥物。?Longhese等用基因工程方法使細(xì)胞中的DNA引物酶產(chǎn)生無1432以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物2.1蛋白酪氨激酶(PTK)抑制劑蛋白酪氨激酶能夠催化ATP上的磷酸基,使其轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，將殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，再通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長、增殖和分化。?2以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物2.1蛋白酪144研究表明,大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的蛋白酪氨基酶活性異常地高，因此蛋白酪氨激酶是一個非常重要和具有很大潛力的新型抗腫瘤靶點。毫無疑問,蛋白酪氨激酶抑制劑具有很大的市場前景。?研究表明,大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的蛋白酪氨基酶活性異常地高，因此蛋白1452.2蛋白激酶C(PKC)及其抑制劑蛋白激酶Ｃ是Ca2+和磷脂依賴性蛋白激酶家族，第二信使二?；视?DAG)可以將PKC激活。PKC在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，且又是促癌物質(zhì)佛波酯的高親合力受體。佛波酯促癌物TPA可取代DAG活化PKC。在正常生理狀態(tài)下，PKC的活化是短暫的。?2.2蛋白激酶C(PKC)及其抑制劑蛋白激酶Ｃ是Ca2146因為DAG自細(xì)胞膜上產(chǎn)生后短時間內(nèi)即消失。但用TPA處理細(xì)胞時，首先引起PKC的持續(xù)活化，然后導(dǎo)致該酶的降解，最終從細(xì)胞中耗竭。前者是TPA的正向調(diào)節(jié)，后者則為負(fù)向調(diào)節(jié)。PKC過度表達(dá)與耗竭的細(xì)胞有可能“逃脫”生長因子的負(fù)反饋控制，成為“失控”的增殖細(xì)胞。?因為DAG自細(xì)胞膜上產(chǎn)生后短時間內(nèi)即消失。但用TPA處理細(xì)胞1472.3蛋白激酶A(PKA)及其抑制劑蛋白激酶A可分為環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴的蛋白激酶I和II。有關(guān)研究表明，氯環(huán)磷酸脲苷對結(jié)腸癌的抗腫瘤活性與特異性抑制PKAII有關(guān)。此外，與cAMP結(jié)合的蛋白表達(dá)異常將有可能導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。?2.3蛋白激酶A(PK