第七篇抗寄生蟲病藥的藥理

瘧原蟲

原蟲

阿米巴

寄生蟲

蠕蟲血吸蟲絲蟲線蟲第四十二章抗瘧藥瘧疾由瘧原蟲引起的一種寄生蟲傳染病。常見的瘧原蟲間日瘧原蟲-----間日瘧良性瘧三日瘧原蟲-----三日瘧，輕，少見惡性瘧原蟲-----惡性瘧，較重，可致命.良性瘧抗瘧藥(antimalarialdrugs)是一類用來預防或治療瘧疾的藥物。特點

不同生長階段的瘧原蟲對抗瘧藥敏感性不同，了解瘧原蟲的生活史以及抗瘧藥的作用環(huán)節(jié)，將更好地發(fā)揮抗瘧藥的作用。第一節(jié)瘧原蟲生活史及

抗瘧藥作用環(huán)節(jié)有性生殖階段在雌性按蚊體內(nèi)進行無性生殖階段在人體內(nèi)進行瘧原蟲的生活史原發(fā)性紅細胞外期(原發(fā)性紅外期)繼發(fā)性紅細胞外期(繼發(fā)性紅外期）紅細胞內(nèi)期(紅內(nèi)期)配子體形成期

第二節(jié)

常用抗瘧藥及其分類1.主要用于控制瘧疾癥狀的抗瘧藥

氯喹、奎寧、青蒿素2.主要用于控制瘧疾復發(fā)和傳播的抗瘧藥

伯氨喹3.主要用于瘧疾預防的抗瘧藥

乙胺嘧啶、磺胺類。

一、主要用于控制瘧疾癥狀的抗瘧藥物主要殺滅紅細胞內(nèi)期瘧原蟲吸收口服在腸道吸收快而完全分布

氯喹（chloroquine）藥動學紅細胞內(nèi)濃度比血漿高10～20倍，瘧原蟲紅細胞中濃度比正常紅細胞高25倍，肝、脾、肺、腎中濃度比血漿高200～700倍，腦組織、脊髓中濃度為血漿濃度的10～30倍。代謝

肝內(nèi)代謝成去乙基氯喹，仍有抗瘧作用排泄

腎，緩慢作用1．抗瘧作用進入體內(nèi)后能迅速濃集在有瘧原蟲的紅細胞內(nèi)，殺滅間日瘧、三日瘧及敏感的惡性瘧原蟲紅內(nèi)期的裂殖體。

是控制瘧疾癥狀的首選藥物。

特點作用快，效力強，作用持久，可延遲良性瘧的復發(fā)。對紅外期無效，不能作病因性預防和良性瘧的根治。

2.抗腸道外阿米巴病作用3.免疫抑制作用抗瘧作用機機制抑制瘧原蟲蟲DNA復制及RNA轉(zhuǎn)錄，抑制制其繁殖能與瘧原蟲蟲DNA中的鳥嘌呤呤、胞嘧啶啶堿基結(jié)合合，嵌入DNA中，并使DNA斷裂氯喹呈堿性性，使蟲體體細胞內(nèi)pH值升高，改改變了蛋白白分解酶的的適宜環(huán)境境，使瘧原原蟲分解利利用血紅蛋蛋白的能力力降低，導導致必需氨氨基酸缺乏乏而抑制瘧瘧原蟲的生生長繁殖用途1.控制制各種瘧疾疾的急性發(fā)發(fā)作（首選）和根治惡惡性瘧療程和劑量量應(yīng)足夠2.治治療阿米巴巴肝炎或肝肝膿腫甲硝唑治療療無效或禁禁忌時3.治治療自身免免疫性疾病?。ù髣┝苛浚┤珙愶L濕性性關(guān)節(jié)炎、、系統(tǒng)性紅紅斑狼瘡、、腎病綜合合癥。不良反應(yīng)頭昏、頭痛痛、煩躁、、耳鳴、胃胃腸道反應(yīng)應(yīng)、皮膚瘙瘙癢等，停停藥可消失失。長期用藥角膜及視網(wǎng)網(wǎng)膜病變、視力模糊糊、皮疹，，甚至剝脫脫性皮炎、、白細胞減減少等較嚴嚴重反應(yīng)。。少數(shù)病人可引起阿斯斯綜合征，，甚至肝、、腎損傷。。奎寧（quinine）是從金雞納樹皮皮中提取的生生物堿，因因不良反應(yīng)應(yīng)較多，已已不作首選選藥用。藥動學吸收口服腸道迅迅速吸收分布廣泛，肝中中濃度最高高代謝肝內(nèi)氧化分分解失效排泄腎臟排出，，24h后幾乎全部部消除。作用1.抗瘧瘧作用殺滅各種瘧瘧原蟲紅內(nèi)內(nèi)期裂殖體體，控制癥狀狀，抗瘧活活性<氯喹喹，但極少少產(chǎn)生抗藥藥性。2.抑制制心?。岫幼髯饔茫┮种菩募∈帐湛s力，減減慢傳導，，延長不應(yīng)應(yīng)期，劑量量過大或靜靜滴過快可可引起血壓壓下降。3.其它它有較弱的解熱熱鎮(zhèn)痛作用；對妊娠子宮有有微弱的興興奮作用。用途用于抗氯喹喹惡性瘧，，尤其是腦腦型惡性瘧瘧。不良反應(yīng)1.金金雞納反應(yīng)應(yīng)惡心、嘔吐吐、頭痛、、耳鳴、聽聽力及視力力減退等，，停藥后一一般可以恢恢復。2.特特異質(zhì)反反應(yīng)少數(shù)惡性瘧瘧患者用小小量奎寧可可發(fā)生急性性溶血引起起高熱、寒寒戰(zhàn)、血紅紅蛋白尿(黑尿熱)，極度度貧血，尿尿閉等，可可致死。中樞神經(jīng)系系統(tǒng)紊亂頭昏，精神神不振、煩煩躁、譫妄妄，體溫下下降等。4.奎奎尼丁樣樣反應(yīng)靜脈推注可可致心肌抑抑制、心律律失常、血血壓下降等等。5.肌肌內(nèi)注射射有刺激性性，可致組組織壞死。。青蒿素（artemisinin）特點：1.高高效、速速效、低毒毒2.膽膽汁和腦腦中濃度高高3.復復發(fā)率高高，與伯氨氨喹合用可可降低復發(fā)發(fā)率。由于代謝和和排泄均快快，不利于于徹底殺滅滅瘧原蟲。。4.與與周效磺胺胺和乙胺嘧嘧啶合用，，可延緩耐耐藥作用機制能殺滅紅內(nèi)內(nèi)期的滋養(yǎng)養(yǎng)體，對紅紅外期瘧瘧原蟲無效效。通過產(chǎn)生自自由基，對對惡性瘧原原蟲紅內(nèi)期期的生物膜膜產(chǎn)生嚴重重的破壞作作用；或與原蟲蛋蛋白結(jié)合，，使之死亡亡。用途-控制間日瘧瘧、惡性瘧瘧的癥狀及及耐氯喹蟲蟲株治療；；-治療兇險性性惡性瘧如如腦型瘧和和黃疸型瘧瘧疾。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)應(yīng)、四肢麻麻木和心動動過速。二、主要用用于控制復復發(fā)和傳播播的抗瘧藥藥伯氨喹（primaquine）藥動學吸收口服吸收快快而完全分布主要在肝臟臟，其次為為肺、腦、、心臟代謝大部分代謝謝成無活性性物質(zhì)，小小部分轉(zhuǎn)化化變?yōu)橛锌汞懐懟钚缘?-羥基衍衍生物，排泄1％原形物物由腎排出出。伯氨喹在體體內(nèi)的代謝謝及排泄均均較快，故故作作用時時間短。作用1.對對良性瘧繼繼發(fā)性紅外外期的瘧原原蟲有殺滅滅作用用于控制良良性瘧的復復發(fā)，對紅紅內(nèi)期作用用弱，不能能用來控制制癥狀。2.殺殺滅人體血血液中的各各種瘧原蟲蟲配子體1.與與氯喹合用用可根治良良性瘧。2.用用于控制瘧瘧疾的傳播播。用途不良反應(yīng)毒性較大1.治療療量頭昏、惡心心、嘔吐、、腹痛等，，少數(shù)病人人可出現(xiàn)藥藥熱及粒細細胞缺乏癥癥等，停藥藥后可恢復復。2.特異異質(zhì)反應(yīng)先天性紅細細胞G-6-PD缺乏的特異異質(zhì)病人服服用后，可可發(fā)生急性溶血性性貧血及高鐵血紅蛋蛋白血癥，出現(xiàn)紫紺紺、胸悶、、缺氧等嚴嚴重反應(yīng)。。伯氨喹在體體內(nèi)代謝成成氧化性較較強的喹啉酮衍生生物能與紅細胞胞膜或某些些巰基酶發(fā)發(fā)生氧化作作用而出現(xiàn)現(xiàn)溶血。1.正常常情況下NADP在G-6-PD作用下生成成NADPH，后者與谷胱胱甘肽還原原酶的共同同作用下GSSH轉(zhuǎn)變成GSH。2.GSH對紅細胞膜膜、血紅蛋蛋白及某些些含-SH的酶具有保保護作用，，使紅細胞胞免受氧化化物的氧化化破壞。3.先天天性G-6-PD缺乏的病人人不能迅速補補充NADPH，導致GSH缺乏不能保保護紅細胞胞膜而溶血血。4.伯伯氨喹使高高鐵血紅蛋蛋白不能還原為為血紅蛋白白，引起高高鐵血紅蛋蛋白血癥，，靜注美藍可解救。三、主要用用于預防的的抗瘧藥乙胺嘧啶（（pyrimethamine）藥動學吸收口服在腸道道吸收慢而而完全分布主要分布于于肺、肝、、腎，紅、、白細胞內(nèi)內(nèi)排泄經(jīng)腎緩慢排排泄，糞便便也有少量量排出因排泄慢，，作用維持持時間長。。作用1.對惡性瘧及及良性瘧的的原發(fā)性紅紅外期瘧原原蟲有抑制制作用2.阻阻止瘧原蟲蟲在蚊體內(nèi)內(nèi)的有性生生殖瘧原蟲不能能利用外源源性葉酸，，該藥抑制制瘧原蟲二二氫喋酸還還原酶，使使FH2不能還原為為FH4，從而影響核核酸的合成成，導致瘧瘧原蟲的生生長繁殖受受到抑制。。與磺胺類或或砜類合用用通過干擾擾葉酸形成成的不同階階段，可達達到雙重阻阻斷，增強強療效，又又可減少抗抗藥性的產(chǎn)產(chǎn)生。瘧原蟲對乙乙胺嘧啶易易產(chǎn)生耐藥藥性。作用機制病因性預防防的首選藥藥在瘧瘧疾流行區(qū)區(qū)可用于群群眾性預防防，以阻斷斷瘧疾的傳傳播。用途不良反應(yīng)長期大量服服用可能出出現(xiàn)葉酸缺缺乏癥引起巨幼紅紅細胞性貧貧血或白細細胞減少癥癥，可用甲甲酰四氫葉葉酸鈣。過量可引起起急性中毒毒兒童誤服中中毒，可引引起惡心、、嘔吐、發(fā)發(fā)熱、