第七章

治療性研究流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系

教學課件第七章

治療性研究流第一節(jié)概述評價和決策藥物或措施的臨床治療效果必須以臨床試驗所取得的科學證據(jù)為基礎(chǔ)應(yīng)有藥物化學、藥理學、毒理學以及藥效學等基礎(chǔ)醫(yī)學研究的資料動物實驗的結(jié)果并不能完全證實在人體內(nèi)的效果應(yīng)該確定合適的臨床試驗最佳目標（治愈、根治、預(yù)防復(fù)發(fā)或并發(fā)癥、癥狀緩解等等）第一節(jié)概述評價和決策藥物或措施的臨床治療效果必須以臨床試新藥：是指從動物、植物、細菌等來源獲得的，既有潛在的應(yīng)用價值也可造成的天然產(chǎn)物或化學合成的化合物。新藥評價臨床前藥理評價毒理學評價臨床評價臨床藥理學評價新藥：是指從動物、植物、細菌等來源獲得的，既有潛在的應(yīng)用價新藥臨床試驗I期臨床試驗藥物耐受性試驗藥代動力學研究新藥臨床評價：根據(jù)新藥各期臨床試驗研究結(jié)果，對新藥在人體內(nèi)的安全性和有效性做出評價。目的：在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度，及了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥臨床Ⅱ期試驗提供安全有效的劑量范圍及合理的給藥方案。新藥臨床試驗I期臨床試驗藥物耐受性試驗藥代動力學研究新藥臨床Ⅱ期臨床試驗要對新藥的療效、適應(yīng)癥、安全劑量范圍、不良反應(yīng)進行詳細考察；通過隨機對照臨床試驗對新藥的安全有效性做出確切評價。III期臨床試驗為擴大臨床試驗，在多數(shù)醫(yī)院或全國范圍內(nèi)進行，有的在國際范圍內(nèi)進行。目的：在較大范圍內(nèi)對新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、藥物相互作用等進行評價。Ⅱ期臨床試驗要對新藥的療效、適應(yīng)癥、安全劑量范IV期臨床試驗是在新藥投產(chǎn)后進行的，為上市后臨床試驗或稱為上市后藥物監(jiān)察目的：對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進行社會性考察，著重對不良反應(yīng)監(jiān)察。還包括未能在上市前進行的某些特殊病人的安全有效性考察，如新藥對老年人，幼兒、孕婦、肝腎功能異常等病人的臨床試驗應(yīng)在肯定新藥安全有效并已批準上市后進行。IV期臨床試驗是在新藥投產(chǎn)后進行的，為上市后臨床試第二節(jié)治療性研究的設(shè)計與實施代表性、隨機性、重復(fù)性、合理性一、對照試驗（一）同期對照試驗（二）交叉對照試驗（三）序貫試驗第二節(jié)治療性研究的設(shè)計與實施代表性、隨機性、重復(fù)性二、隨機化（一）簡單隨機化（二）區(qū)組隨機化（三）分層隨機化三、盲法試驗（一）單盲臨床試驗（二）雙盲臨床試驗（三）非盲（開放的）臨床試驗二、隨機化（一）簡單隨機化三、盲法試驗（一）單盲臨床舉例說明區(qū)組隨機分組方法估計樣本含量24人，合格的研究對象編號1－24；確定區(qū)組個數(shù)：區(qū)組時每區(qū)組一般為4人或6人，本組區(qū)組數(shù)為6個（4個）；確定區(qū)組排列形式或情況：如4人為一組，則排列方式有6種：舉例說明區(qū)組隨機分組方法估計樣本含量24人，合格的研究對象編查隨機數(shù)字表獲得6排列方式的隨機數(shù)字，如本例為5、3、2、1、6、4，其余類推，完成分組。查隨機數(shù)字表獲得6排列方式的隨機數(shù)字，如本例為5、3、2、1如每區(qū)組為6人則排列方式為：以同樣的方式，完成分組。如每區(qū)組為6人則排列方式為：以同樣的方式，完成分組。四、研究對象的來源和病例選擇與淘汰標準依據(jù)目的確定來源確定診斷標準制定納入（入選）標準制定排除標準選擇依從性好的人群知情同意四、研究對象的來源和病例選擇與淘汰標準依據(jù)目的確定來源五、藥物作用的測量及終點指標測量的方法及指標要求靈敏度高、特異度強經(jīng)濟可行注意遠期效應(yīng)的測定測試的指標指標的數(shù)量五、藥物作用的測量及終點指標測量的方法及指標要求六、確定樣本量（一）無效假設(shè)與兩類誤差對照試驗的目的是比較新藥與對照藥的差別由藥物引起其它因素引起，如自愈。如果A藥優(yōu)于B藥并非藥物本身有差別，而是由其它非藥物因素所造成，稱為假陽性。六、確定樣本量（一）無效假設(shè)與兩類誤差統(tǒng)計學方法：無效假設(shè)(nullhypothesis)假陽性誤差稱為I類誤差，用表示。=0.05，＝0.01當這種機遇即概率小到一定程度，如小于5%時，拒絕了無效假誤，證明A藥優(yōu)于B藥。臨床試驗中的II類誤差為假陰性誤差，用表示，1為試驗中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度。統(tǒng)計學方法：無效假設(shè)(nullhypothesis)通常在臨床試驗設(shè)計中，值定為0.05，值定為0.2，已能滿足統(tǒng)計學要求。若估計試驗藥的療效能明顯優(yōu)于對照藥，值可定為0.01，值可定為0.1或0.05；當獲得A藥優(yōu)于B藥的結(jié)論時，可具有統(tǒng)計學上極顯著意義，假陽性在1%以下，把握度達90%或95%。

通常在臨床試驗設(shè)計中，值定為0.05，值定為0.2，已能（二）樣本量估計1．根據(jù)統(tǒng)計學要求估計病例數(shù)2．按專業(yè)要求估計病例數(shù)3．按照新藥審批要求完成病例數(shù)（二）樣本量估計1．根據(jù)統(tǒng)計學要求估計病例數(shù)七、原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計處理1．臨床試驗的原始記錄2.意向治療分析(intention-to-treatanalysis,ITT)

按方案分析（perprotocol,PP）3．統(tǒng)計方法七、原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計處理1．臨床試驗的原始記錄八、常見的誤差及處理的方法1．選擇偏倚2．信息偏倚3．干擾4.沾染5．霍桑效應(yīng)6．向均數(shù)回歸現(xiàn)象7．隨機誤差8．依從性八、常見的誤差及處理的方法1．選擇偏倚5．霍桑效應(yīng)九、新藥上市后臨床試驗擴大臨床試驗特殊對象的臨床試驗補充臨床試驗上市后新藥不良反應(yīng)監(jiān)察一般性監(jiān)察重點監(jiān)察個例監(jiān)督研究群體流行病學調(diào)查研究九、新藥上市后臨床試驗擴大臨床試驗一般性監(jiān)察十、臨床注冊登記研究1.注冊登記研究的定義2.注冊登記策劃3.注冊登記設(shè)計4.數(shù)據(jù)要素5.數(shù)據(jù)來源6.患者和提供者的招募與管理7.數(shù)據(jù)收集和質(zhì)量保證8.注冊登記數(shù)據(jù)的分析和解釋9.注冊登記的評估十、臨床注冊登記研究1.注冊登記研究的定義第三節(jié)治療性研究的評價原則一、防治效果的結(jié)論是否從臨床隨機對照試驗(RCT)中獲得二、是否如實地報告了全部有關(guān)的臨床結(jié)果三、是否包括了按方案完成全程治療的全部研究對象四、是否同時考慮了臨床意義和統(tǒng)計學意義五、治療試驗的研究對象是否有明確的限定六、防治措施的內(nèi)容是否切實可行第三節(jié)治療性研究的評價原則一、防治效果的結(jié)論是否從臨床第四節(jié)不良事件一、因果關(guān)系判斷的標準表國家衛(wèi)計委關(guān)于藥品不良反應(yīng)的判斷標準第四節(jié)不良事件一、因果關(guān)系判斷的標準表國家衛(wèi)計委關(guān)于藥二、安全性評價臨床試驗安全性評價內(nèi)容除了ADR之外，還包括安全性實驗室指標如血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)；體格檢查、生命體征和其他輔助檢查（B超、CT檢查等影像學檢查）；當上述臨床監(jiān)測指標了超出預(yù)期的變化，也可以根據(jù)報告為不良事件。除了關(guān)注不良事件外，還應(yīng)注重不良事件的嚴重程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、治療情況、轉(zhuǎn)歸情況等。二、安全性評價思考題簡述新藥臨床試驗的分期。治療性研究評價的原則是什么？臨床試驗中隨機和盲法分別控制何種偏倚？思考題簡述新藥臨床試驗的分期。第七章-治療性研究--流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系-教學課件

第七章

治療性研究流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系

教學課件第七章

治療性研究流第一節(jié)概述評價和決策藥物或措施的臨床治療效果必須以臨床試驗所取得的科學證據(jù)為基礎(chǔ)應(yīng)有藥物化學、藥理學、毒理學以及藥效學等基礎(chǔ)醫(yī)學研究的資料動物實驗的結(jié)果并不能完全證實在人體內(nèi)的效果應(yīng)該確定合適的臨床試驗最佳目標（治愈、根治、預(yù)防復(fù)發(fā)或并發(fā)癥、癥狀緩解等等）第一節(jié)概述評價和決策藥物或措施的臨床治療效果必須以臨床試新藥：是指從動物、植物、細菌等來源獲得的，既有潛在的應(yīng)用價值也可造成的天然產(chǎn)物或化學合成的化合物。新藥評價臨床前藥理評價毒理學評價臨床評價臨床藥理學評價新藥：是指從動物、植物、細菌等來源獲得的，既有潛在的應(yīng)用價新藥臨床試驗I期臨床試驗藥物耐受性試驗藥代動力學研究新藥臨床評價：根據(jù)新藥各期臨床試驗研究結(jié)果，對新藥在人體內(nèi)的安全性和有效性做出評價。目的：在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度，及了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥臨床Ⅱ期試驗提供安全有效的劑量范圍及合理的給藥方案。新藥臨床試驗I期臨床試驗藥物耐受性試驗藥代動力學研究新藥臨床Ⅱ期臨床試驗要對新藥的療效、適應(yīng)癥、安全劑量范圍、不良反應(yīng)進行詳細考察；通過隨機對照臨床試驗對新藥的安全有效性做出確切評價。III期臨床試驗為擴大臨床試驗，在多數(shù)醫(yī)院或全國范圍內(nèi)進行，有的在國際范圍內(nèi)進行。目的：在較大范圍內(nèi)對新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、藥物相互作用等進行評價。Ⅱ期臨床試驗要對新藥的療效、適應(yīng)癥、安全劑量范IV期臨床試驗是在新藥投產(chǎn)后進行的，為上市后臨床試驗或稱為上市后藥物監(jiān)察目的：對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進行社會性考察，著重對不良反應(yīng)監(jiān)察。還包括未能在上市前進行的某些特殊病人的安全有效性考察，如新藥對老年人，幼兒、孕婦、肝腎功能異常等病人的臨床試驗應(yīng)在肯定新藥安全有效并已批準上市后進行。IV期臨床試驗是在新藥投產(chǎn)后進行的，為上市后臨床試第二節(jié)治療性研究的設(shè)計與實施代表性、隨機性、重復(fù)性、合理性一、對照試驗（一）同期對照試驗（二）交叉對照試驗（三）序貫試驗第二節(jié)治療性研究的設(shè)計與實施代表性、隨機性、重復(fù)性二、隨機化（一）簡單隨機化（二）區(qū)組隨機化（三）分層隨機化三、盲法試驗（一）單盲臨床試驗（二）雙盲臨床試驗（三）非盲（開放的）臨床試驗二、隨機化（一）簡單隨機化三、盲法試驗（一）單盲臨床舉例說明區(qū)組隨機分組方法估計樣本含量24人，合格的研究對象編號1－24；確定區(qū)組個數(shù)：區(qū)組時每區(qū)組一般為4人或6人，本組區(qū)組數(shù)為6個（4個）；確定區(qū)組排列形式或情況：如4人為一組，則排列方式有6種：舉例說明區(qū)組隨機分組方法估計樣本含量24人，合格的研究對象編查隨機數(shù)字表獲得6排列方式的隨機數(shù)字，如本例為5、3、2、1、6、4，其余類推，完成分組。查隨機數(shù)字表獲得6排列方式的隨機數(shù)字，如本例為5、3、2、1如每區(qū)組為6人則排列方式為：以同樣的方式，完成分組。如每區(qū)組為6人則排列方式為：以同樣的方式，完成分組。四、研究對象的來源和病例選擇與淘汰標準依據(jù)目的確定來源確定診斷標準制定納入（入選）標準制定排除標準選擇依從性好的人群知情同意四、研究對象的來源和病例選擇與淘汰標準依據(jù)目的確定來源五、藥物作用的測量及終點指標測量的方法及指標要求靈敏度高、特異度強經(jīng)濟可行注意遠期效應(yīng)的測定測試的指標指標的數(shù)量五、藥物作用的測量及終點指標測量的方法及指標要求六、確定樣本量（一）無效假設(shè)與兩類誤差對照試驗的目的是比較新藥與對照藥的差別由藥物引起其它因素引起，如自愈。如果A藥優(yōu)于B藥并非藥物本身有差別，而是由其它非藥物因素所造成，稱為假陽性。六、確定樣本量（一）無效假設(shè)與兩類誤差統(tǒng)計學方法：無效假設(shè)(nullhypothesis)假陽性誤差稱為I類誤差，用表示。=0.05，＝0.01當這種機遇即概率小到一定程度，如小于5%時，拒絕了無效假誤，證明A藥優(yōu)于B藥。臨床試驗中的II類誤差為假陰性誤差，用表示，1為試驗中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度。統(tǒng)計學方法：無效假設(shè)(nullhypothesis)通常在臨床試驗設(shè)計中，值定為0.05，值定為0.2，已能滿足統(tǒng)計學要求。若估計試驗藥的療效能明顯優(yōu)于對照藥，值可定為0.01，值可定為0.1或0.05；當獲得A藥優(yōu)于B藥的結(jié)論時，可具有統(tǒng)計學上極顯著意義，假陽性在1%以下，把握度達90%或95%。

通常在臨床試驗設(shè)計中，值定為0.05，值定為0.2，已能（二）樣本量估計1．根據(jù)統(tǒng)計學要求估計病例數(shù)2．按專業(yè)要求估計病例數(shù)3．按照新藥審批要求完成病例數(shù)（二）樣本量估計1．根據(jù)統(tǒng)計學要求估計病例數(shù)七、原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計處理1．臨床試驗的原始記錄2.意向治療分析(intention-to-treatanalysis,ITT)

按方案分析（perprotocol,PP）3．統(tǒng)計方法七、原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計處理1．臨床試驗的原始記錄八、常見的誤差及處理的方法1．選擇偏倚2．信息偏倚3．干擾4.沾染5．霍桑效應(yīng)6．向均數(shù)回歸現(xiàn)象7．隨機誤差8．依從性八、常見的誤差及處理的方法1．選擇偏倚5．霍桑效應(yīng)九、新藥上市后臨床試驗擴大臨床試驗特殊對象的臨床試驗補充臨床試驗上市后新藥不良反應(yīng)監(jiān)察一般性監(jiān)察重點監(jiān)察個例監(jiān)督研究群體流行病學調(diào)查研究九、新藥上市后臨床試驗擴大臨床試驗一般性監(jiān)察十、臨床注冊登記研究1.注冊