小兒急性淋巴細(xì)胞白血病

的診斷和治療第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科潘凱麗小兒急性淋巴細(xì)胞白血病

的診斷和治療第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科一、前言白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細(xì)胞在分化過程中于某一階段分化阻滯并惡性增殖的疾病。白血病在人群中年發(fā)病率約為3～5/10萬人口，按此計(jì)算，我國15歲以下兒童每年新發(fā)生白血病病例在15000人左右，占小兒各種惡性腫瘤之首。一、前言白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細(xì)胞在1990～1992年上海市15歲以下兒童惡性腫瘤發(fā)病比率類型比率（%）類型比率（%）白血病35.11骨瘤3.79中樞神經(jīng)腫瘤23.49視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤1.52淋巴瘤11.12肝腫瘤2.28神經(jīng)母細(xì)胞瘤3.79睪丸腫瘤（男）1.72軟組織肉瘤2.28卵巢腫瘤（女）3.66腎母細(xì)胞瘤5.55其他7.341990～1992年上海市15歲以下兒童惡性腫瘤發(fā)病比率類型1990~1994年19家醫(yī)院兒童白血病及惡性腫瘤年齡分布總數(shù)·<1歲1歲～6歲～11～14歲例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%急性淋巴細(xì)胞白血病1992552.7687844.5359429.8245622.89急性非淋巴細(xì)胞白血病1024292.8330830.0835834.9632932.13淋巴瘤581111.8920334.9422538.7314224.44神經(jīng)母細(xì)胞瘤1772111.8610157.064424.86116.22郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥1822614.2911563.193117.03105.49其他511418.0220940.9013726.8112424.27總計(jì)44671834.10181840.70139231.16107424.041990~1994年19家醫(yī)院兒童白血病及惡性腫瘤年齡分在小兒白血病中急性白血病占絕大多數(shù)，即97%，而慢性白血病約占3%。在急性白血病中，急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）占70～85%，急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL）占15～30%。其死亡率在國際上占小兒總死亡率中第二位（僅次于意外損傷），結(jié)果見表。在小兒白血病中急性白血病占絕大多數(shù)，即97%，而慢性白血病約各年齡組兒童前五位死因疾病排位序位0～28天（n=144)29天～1歲～3歲(n=44)～7歲（n=46)～12歲（n=43)1新生兒硬腫癥（63）支氣管肺炎（82）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（14）2新生兒肺炎（31）敗血癥（17）肺炎（9）再障（6）腎衰（7）3敗血癥（21）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（7）重癥感染（7）顱內(nèi)出血（5）心肌病（5）4新生兒窒息（10）先天畸形（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（6）瑞氏綜合征（4）敗血癥（4）5早產(chǎn)兒、低體重兒（9）重癥腹瀉（4）顱內(nèi)出血（3）先心病（4）再障各年齡組兒童前五位死因疾病排位序位0～28天29天～1歲～3但是近些年隨著緩解率的提高，小兒惡性腫瘤的總病死率從過去的80/100萬兒童降至40/100萬兒童人口。小兒白血病，尤其是ALL的療效已有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，已經(jīng)成為可以治愈的惡性腫瘤，是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤之一。但是近些年隨著緩解率的提高，小兒惡性腫瘤的總病死率從過去的8我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL5年無病生存率已提高到75%以上，國際上德國的BFM協(xié)作組、美國的STJude兒童醫(yī)院均在80%以上，甚至更多。許多資料表明，第1年內(nèi)復(fù)發(fā)為20%，第2～4年復(fù)發(fā)每年2～3%，自診斷起存活6年無復(fù)發(fā)，獲長(zhǎng)期存活和治愈是可能的。我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL5年無病生存率已二、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的分型MIC分類（1986年）：形態(tài)學(xué)（morpholgoy)

免疫學(xué)（immuology)

細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics)二、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的分型MIC分類（1986年FAB分型（形態(tài)學(xué)分型）1976年FAB協(xié)作組根據(jù)白血病細(xì)胞形態(tài)將ALL分為L(zhǎng)1、L2、L3三個(gè)亞型。其中L1最常見，約占70%，L225%，L350%，采用形態(tài)學(xué)分型70%以上可以確診。FAB分型（形態(tài)學(xué)分型）1976年FAB協(xié)作組根據(jù)白血病細(xì)免疫學(xué)分型主要是根據(jù)T、B細(xì)胞膜表面分化程度（CD）和免疫球蛋白（SmIg）的表達(dá)不同，將ALL分為T-ALLB-ALL

非T-ALL非B-ALL

應(yīng)用流式細(xì)胞儀及單克隆抗體技術(shù)后，近年來將ALL為分T細(xì)胞系，B細(xì)胞系二大系列，根據(jù)細(xì)胞分化階段的不同，對(duì)McAb的反應(yīng)不同及免疫球蛋白基因重排、T細(xì)胞受體（TCR）基因重排的不同又將B、T細(xì)胞分別分為若干亞型，如前B細(xì)胞ALL（Pre-BALL)、成熟B細(xì)胞ALL（B-ALL）等。免疫學(xué)分型細(xì)胞遺傳學(xué)分型細(xì)胞遺傳學(xué)分型不僅對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制的研究具有重要意義，對(duì)于兒童，它又是一項(xiàng)獨(dú)立于其它臨床和生物學(xué)指標(biāo)的預(yù)后因素，ALL的染色體核型異常可表現(xiàn)為數(shù)量異常、結(jié)構(gòu)異常。數(shù)量異常:亞二倍體（染色體數(shù)小于46條）超二倍體（染色體數(shù)大于46條)假二倍體（46條，但有易位、倒置、重排等）細(xì)胞遺傳學(xué)分型

據(jù)眾多文獻(xiàn)報(bào)道及臨床觀察，超二倍體，特別是染色體大于50條者及正常核型的ALL對(duì)化療較敏感，CR率較高，預(yù)后較好。亞二倍體或三倍體、四倍體預(yù)后差，對(duì)治療的反應(yīng)不佳。結(jié)構(gòu)異常：異位t（8；14）t（8；22）t（9；22）t（4；11）其中t（9；22）即Ph染色體，在兒童ALL中達(dá)5%，成人高達(dá)20～30%，是預(yù)后不良的一個(gè)重要指標(biāo)。據(jù)眾多文獻(xiàn)報(bào)道及臨床觀察，超二倍體，特別是染色體大于5蘇州醫(yī)學(xué)兒童醫(yī)院對(duì)83例ALL患兒進(jìn)行染色體檢查發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較好的有正常核型、超二倍體t（15；17），緩解率100%，差的有t（9；22），t（4；11），不易緩解或近期復(fù)發(fā)，如25例核型異常的緩解2～3個(gè)月復(fù)發(fā)的5例，而14例正常核型無1例復(fù)發(fā)。所以，只有當(dāng)白血病患兒的細(xì)胞遺傳生物學(xué)特性得以緩解，臨床療效才能鞏固。蘇州醫(yī)學(xué)兒童醫(yī)院對(duì)83例ALL患兒進(jìn)行染色體檢查發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較臨床分型

既往的臨床分型，分為高危急淋和標(biāo)危急淋二種（表）

表7-1ALL的臨床分型項(xiàng)目評(píng)分項(xiàng)目評(píng)分外周血白細(xì)胞總數(shù)>25×109/L3胸部X線片示縱隔腫物1免疫分型為B細(xì)胞型3形態(tài)分型為L(zhǎng)3或糖原染色陰性1免疫分型為T細(xì)胞型2發(fā)病年齡<2歲或>10歲1合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤2發(fā)病年齡<12月3肝和（或）脾腫大>5cm1染色體t（9，22）改變3淋巴結(jié)腫大直徑>2.5cm1臨床分型

既往的臨床分型，分為高危急淋和標(biāo)危急淋二種（表）

隨著化療的改進(jìn)，許多高?；純旱玫搅撕芎玫纳?，但也有少數(shù)標(biāo)危急淋療效欠佳，提示對(duì)化療的敏感性可能是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，甚至是相對(duì)獨(dú)立因素，說明不結(jié)合化療效果監(jiān)測(cè)，僅靠臨床分型來判斷預(yù)后尚不夠完善，有必要在化療早期對(duì)化療效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以調(diào)整化療前對(duì)預(yù)后的評(píng)估。目前將其分為高危、中危、低危三種。隨著化療的改進(jìn)，許多高?；純旱玫搅撕芎玫纳?，但也有少數(shù)標(biāo)危急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分型中危：（具備其中之一為中危）外周血WBC>5萬，10萬

T細(xì)胞白血病起病誘導(dǎo)期已發(fā)生CNSL

染色體為低二倍體（<46條），有核型異常（不包括4:11，9:22)年齡>12歲急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分型高危（具備其中之一為高危）年齡≤1歲WBC≥10萬早期治療反應(yīng)不佳（3個(gè)時(shí)間點(diǎn)中第1、3點(diǎn)）染色體核型異常，呈9:22，4:11有MDS轉(zhuǎn)來或繼發(fā)性白血病高危（具備其中之一為高危）注明：三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：（1）強(qiáng)的松試驗(yàn)第7-8天，外周血白血病細(xì)胞絕對(duì)值>1000/m3。（2）聯(lián)合化療第14天，骨髓屬于M1、M2或M3。（3）治療第28-35天，未達(dá)到緩解。M1：骨髓幼稚細(xì)胞<5%M2：骨髓幼稚細(xì)胞5～25%M3：骨髓幼稚細(xì)胞>25%注明：三、治療白血病的可治愈性白血病是可治愈的，這個(gè)信念作為兒科醫(yī)生一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈的惡性腫瘤中的一種，目前認(rèn)為可治愈的惡性腫瘤有：惡性葡萄胎、小細(xì)胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病的特點(diǎn)除小細(xì)胞肺癌外，都發(fā)生在生命的早期。三、治療白血病的可治愈性白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義細(xì)胞周期：從一次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束

G1期增殖細(xì)胞群S期M期

G2期暫不增殖細(xì)胞群——G0期細(xì)胞白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義白血病細(xì)胞的分裂周期比正常細(xì)胞長(zhǎng)，許多研究資料報(bào)告為5～8天，而正常骨髓細(xì)胞為2～4天。所以現(xiàn)代化療制定的方案就是充分利用白血病細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖緩慢這一特性，安排療程間歇，一旦正常造血恢復(fù)，即行再一次化療，殺滅白血病細(xì)胞，使其形成梯形下降趨勢(shì)，最終消亡，癌細(xì)胞理論增長(zhǎng)和有關(guān)治療的概念。白血病細(xì)胞的分裂周期比正常細(xì)胞長(zhǎng)，許多研究資料報(bào)告為5～8天白血病治療原則早期足量、多藥聯(lián)合，髓外白血病預(yù)防、個(gè)體化治療在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量增加1倍，對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷力增加10倍，一個(gè)用藥充分、有效的一個(gè)療程化療可殺傷2～5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)白血病細(xì)胞。初診時(shí)病人白血病細(xì)胞占絕大多數(shù)，此時(shí)大劑量化療受到打擊的主要是白血病細(xì)胞。最理想的藥物劑量是在患兒可耐受的情況下，盡量用至白血病細(xì)胞的藥效曲線頂部。白血病治療原則防止耐藥性產(chǎn)生。用至骨髓再生低下，嚴(yán)重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀的標(biāo)準(zhǔn)，也是有效的誘導(dǎo)緩解所必要的過程，實(shí)踐證明：化療后WBC最低值小于0.5×109/L比高于0.5×109/L其最終效果好。強(qiáng)化療效方案盡可能在1年內(nèi)（特別是前半年）集中使用。防止耐藥性產(chǎn)生。在每一療程中，細(xì)胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在5～7天，因?yàn)榘籽〖?xì)胞的破壞大多發(fā)生在7天之內(nèi)，延長(zhǎng)細(xì)胞毒藥物的使用只能阻止正常細(xì)胞的恢復(fù)而加重骨髓衰竭期，強(qiáng)化療的最大反應(yīng)要在停止治療后7～10天才出現(xiàn)。隨著白血病生存期的延長(zhǎng)，CNSL發(fā)病率明顯上升，尤其ALL可高達(dá)40～50%。在每一療程中，細(xì)胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在5～治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療+鞘注MTX；HD-MTX+鞘注MTX個(gè)體化根據(jù)病人的體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診時(shí)患兒出血或感染嚴(yán)重，或白細(xì)胞數(shù)>100×109/L時(shí)，可先選擇較溫和的化療方案，如VP或VCP，使病人腫瘤負(fù)荷下降，一般情況好轉(zhuǎn)后，再用強(qiáng)烈化療。治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療根據(jù)病人經(jīng)濟(jì)條件選用治療方案病人對(duì)治療的反應(yīng)，尤其是對(duì)強(qiáng)的松試驗(yàn)的反應(yīng)，比診斷時(shí)的分型對(duì)預(yù)后更重要，有研究報(bào)告：原始+幼稚細(xì)胞在化療7天后骨髓中<25%其3年EFS為77%，>25%的只有47%。根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選擇治療方案的研究仍在實(shí)驗(yàn)中。根據(jù)病人經(jīng)濟(jì)條件選用治療方案具體方案誘導(dǎo)緩解：VDLP↓鞏固治療：CAT↓早期強(qiáng)化：↓維持→加強(qiáng)↑↓強(qiáng)化←維持具體方案實(shí)踐證明，兒童白血病的化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化的化療方案是提高白血病化療效果的關(guān)鍵。實(shí)踐證明，兒童白血病的化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化ALL化療方案高危（HR-ALL）誘導(dǎo)緩解VDS3mg/m2×4次1/周IVIDA10mg/m2×3次1/天VDL-ASP8000-1000C/m2×10次1/隔日IM或VDPred60mg/m2×28天PO鞏固治療CTX800mg/m2

×1次VDAar-C2克/m2×4次2/日VD6-AP75mg/m2×7天1/日POALL化療方案高危（HR-ALL）誘導(dǎo)緩解VDS3mg/m高危（HR-ALL）髓外防治MTX5克/m2×3次1/10天6MP50mg/m2×7天1/日PO鞘注3次1/10天早期強(qiáng)化VDS3mg/m2×2次1/周IVIDA10mg/>2次1/周VDL-ASP6000-10000u/m2×8次2次/3天IM或VDDex6mg/m2×14天PO早期強(qiáng)化VM26200mg/m2×3次第1，4，7天VD或（VP16）（300mg/m2×3次同上）Ara-C300mg/m2×3次同上）高危（HR-ALL）髓外MTX5克/m2×3次1/1維持強(qiáng)化治療方案HR-ALL維持治療年每年第3個(gè)月COAD：CTX600mg/m2VDdlVCR1.5mg/m2IVdlAra-C100mg/m2·dd1-5Dex6mg/m2·ddl-z第6個(gè)月VDLD：VDS3mg/m2×2次1/周IV第1、8天IDA10mg/m2×2次1/周VD第1、8天L-ASP6000～10000u/m2×8次2次/3天IM或VDDex6mg/m2×14天PO維持強(qiáng)化治療方案HR-ALL維持治療年每年第COAD：第6V第9月COAD同上第12月VP16+Ara-CVM26200mg/m2×3次第1、4、7天或(VP16)30mg/m2×3次第1、4、7天VDHDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行第9月COAD同上第12月VP16+Ara-CHDMTX每1HDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行終止治療前VDLD一療程總療程男女4年3.5年HDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行終止治療前四、急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CompleteremissionCR):

臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?。血象：Hb≥100克/L（男），或≥90克/L（女及兒童），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞。骨髓象：原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞≤5%，紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系正常。四、急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（Completeremis部分緩解（PartialremissionPR)：

骨髓中原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%，但≤20%，或臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)完成緩解標(biāo)準(zhǔn)者。未緩解（nonremissionNR):

指骨髓象，血象及臨床3項(xiàng)均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。持續(xù)完全緩解（Continuouscompleteremission,CCR):

指從治療后完全緩解之日起計(jì)算，其間無白血病復(fù)發(fā)達(dá)3～5年以上者。部分緩解（PartialremissionPR)：長(zhǎng)期存活自急性白血病確診之日起，存活時(shí)間（包括無病或帶病生存）達(dá)5年或5年以上者。臨床治愈指停止化學(xué)治療5年或無病生存達(dá)10年者。白血病復(fù)發(fā)治療達(dá)到CR后，又發(fā)生下列三項(xiàng)之一者稱為復(fù)發(fā)

長(zhǎng)期存活

骨髓原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%但≤20%，經(jīng)過有效抗白血病治療一個(gè)療程仍未能達(dá)到骨髓完全緩解標(biāo)準(zhǔn)者；骨髓原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>20%者骨髓外白血病細(xì)胞浸潤者骨髓原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%但≤20%，經(jīng)過有效抗白五、化療期間常規(guī)檢查每周系統(tǒng)體檢一次，包括生命體征（心率、呼吸、血壓）、體重、口腔、肛周粘膜及睪丸，骨髓抑制期更需每天觀察皮膚、粘膜出血點(diǎn)、瘀斑及粘膜潰瘍情況。每周兩次血常規(guī)檢查，骨髓抑制期每天復(fù)查。五、化療期間常規(guī)檢查每周系統(tǒng)體檢一次，包括生命體征（心率、呼ALL初治患兒化療第7天及第4周末行骨髓穿刺了解緩解情況，以后每次強(qiáng)化治療前復(fù)查骨穿，腰穿。體溫≥38.5℃持續(xù)2小時(shí)不退者需做血培養(yǎng)應(yīng)用蒽環(huán)類藥物前后觀察心臟體征、監(jiān)測(cè)心電圖；骨髓抑制期出現(xiàn)呼吸道癥狀者需拍胸片（必要時(shí)CT），以了解病變性質(zhì)，及早發(fā)現(xiàn)某些機(jī)會(huì)性感染灶。ALL初治患兒化療第7天及第4周末行骨髓穿刺了解緩解情況，以小兒急性淋巴細(xì)胞白血病

的診斷和治療第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科潘凱麗小兒急性淋巴細(xì)胞白血病

的診斷和治療第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科一、前言白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細(xì)胞在分化過程中于某一階段分化阻滯并惡性增殖的疾病。白血病在人群中年發(fā)病率約為3～5/10萬人口，按此計(jì)算，我國15歲以下兒童每年新發(fā)生白血病病例在15000人左右，占小兒各種惡性腫瘤之首。一、前言白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細(xì)胞在1990～1992年上海市15歲以下兒童惡性腫瘤發(fā)病比率類型比率（%）類型比率（%）白血病35.11骨瘤3.79中樞神經(jīng)腫瘤23.49視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤1.52淋巴瘤11.12肝腫瘤2.28神經(jīng)母細(xì)胞瘤3.79睪丸腫瘤（男）1.72軟組織肉瘤2.28卵巢腫瘤（女）3.66腎母細(xì)胞瘤5.55其他7.341990～1992年上海市15歲以下兒童惡性腫瘤發(fā)病比率類型1990~1994年19家醫(yī)院兒童白血病及惡性腫瘤年齡分布總數(shù)·<1歲1歲～6歲～11～14歲例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%急性淋巴細(xì)胞白血病1992552.7687844.5359429.8245622.89急性非淋巴細(xì)胞白血病1024292.8330830.0835834.9632932.13淋巴瘤581111.8920334.9422538.7314224.44神經(jīng)母細(xì)胞瘤1772111.8610157.064424.86116.22郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥1822614.2911563.193117.03105.49其他511418.0220940.9013726.8112424.27總計(jì)44671834.10181840.70139231.16107424.041990~1994年19家醫(yī)院兒童白血病及惡性腫瘤年齡分在小兒白血病中急性白血病占絕大多數(shù)，即97%，而慢性白血病約占3%。在急性白血病中，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）占70～85%，急性非淋巴細(xì)胞白血?。ˋNLL）占15～30%。其死亡率在國際上占小兒總死亡率中第二位（僅次于意外損傷），結(jié)果見表。在小兒白血病中急性白血病占絕大多數(shù)，即97%，而慢性白血病約各年齡組兒童前五位死因疾病排位序位0～28天（n=144)29天～1歲～3歲(n=44)～7歲（n=46)～12歲（n=43)1新生兒硬腫癥（63）支氣管肺炎（82）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（14）2新生兒肺炎（31）敗血癥（17）肺炎（9）再障（6）腎衰（7）3敗血癥（21）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（7）重癥感染（7）顱內(nèi)出血（5）心肌病（5）4新生兒窒息（10）先天畸形（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（6）瑞氏綜合征（4）敗血癥（4）5早產(chǎn)兒、低體重兒（9）重癥腹瀉（4）顱內(nèi)出血（3）先心?。?）再障各年齡組兒童前五位死因疾病排位序位0～28天29天～1歲～3但是近些年隨著緩解率的提高，小兒惡性腫瘤的總病死率從過去的80/100萬兒童降至40/100萬兒童人口。小兒白血病，尤其是ALL的療效已有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，已經(jīng)成為可以治愈的惡性腫瘤，是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤之一。但是近些年隨著緩解率的提高，小兒惡性腫瘤的總病死率從過去的8我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL5年無病生存率已提高到75%以上，國際上德國的BFM協(xié)作組、美國的STJude兒童醫(yī)院均在80%以上，甚至更多。許多資料表明，第1年內(nèi)復(fù)發(fā)為20%，第2～4年復(fù)發(fā)每年2～3%，自診斷起存活6年無復(fù)發(fā)，獲長(zhǎng)期存活和治愈是可能的。我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL5年無病生存率已二、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的分型MIC分類（1986年）：形態(tài)學(xué)（morpholgoy)

免疫學(xué)（immuology)

細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics)二、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的分型MIC分類（1986年FAB分型（形態(tài)學(xué)分型）1976年FAB協(xié)作組根據(jù)白血病細(xì)胞形態(tài)將ALL分為L(zhǎng)1、L2、L3三個(gè)亞型。其中L1最常見，約占70%，L225%，L350%，采用形態(tài)學(xué)分型70%以上可以確診。FAB分型（形態(tài)學(xué)分型）1976年FAB協(xié)作組根據(jù)白血病細(xì)免疫學(xué)分型主要是根據(jù)T、B細(xì)胞膜表面分化程度（CD）和免疫球蛋白（SmIg）的表達(dá)不同，將ALL分為T-ALLB-ALL

非T-ALL非B-ALL

應(yīng)用流式細(xì)胞儀及單克隆抗體技術(shù)后，近年來將ALL為分T細(xì)胞系，B細(xì)胞系二大系列，根據(jù)細(xì)胞分化階段的不同，對(duì)McAb的反應(yīng)不同及免疫球蛋白基因重排、T細(xì)胞受體（TCR）基因重排的不同又將B、T細(xì)胞分別分為若干亞型，如前B細(xì)胞ALL（Pre-BALL)、成熟B細(xì)胞ALL（B-ALL）等。免疫學(xué)分型細(xì)胞遺傳學(xué)分型細(xì)胞遺傳學(xué)分型不僅對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制的研究具有重要意義，對(duì)于兒童，它又是一項(xiàng)獨(dú)立于其它臨床和生物學(xué)指標(biāo)的預(yù)后因素，ALL的染色體核型異常可表現(xiàn)為數(shù)量異常、結(jié)構(gòu)異常。數(shù)量異常:亞二倍體（染色體數(shù)小于46條）超二倍體（染色體數(shù)大于46條)假二倍體（46條，但有易位、倒置、重排等）細(xì)胞遺傳學(xué)分型

據(jù)眾多文獻(xiàn)報(bào)道及臨床觀察，超二倍體，特別是染色體大于50條者及正常核型的ALL對(duì)化療較敏感，CR率較高，預(yù)后較好。亞二倍體或三倍體、四倍體預(yù)后差，對(duì)治療的反應(yīng)不佳。結(jié)構(gòu)異常：異位t（8；14）t（8；22）t（9；22）t（4；11）其中t（9；22）即Ph染色體，在兒童ALL中達(dá)5%，成人高達(dá)20～30%，是預(yù)后不良的一個(gè)重要指標(biāo)。據(jù)眾多文獻(xiàn)報(bào)道及臨床觀察，超二倍體，特別是染色體大于5蘇州醫(yī)學(xué)兒童醫(yī)院對(duì)83例ALL患兒進(jìn)行染色體檢查發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較好的有正常核型、超二倍體t（15；17），緩解率100%，差的有t（9；22），t（4；11），不易緩解或近期復(fù)發(fā)，如25例核型異常的緩解2～3個(gè)月復(fù)發(fā)的5例，而14例正常核型無1例復(fù)發(fā)。所以，只有當(dāng)白血病患兒的細(xì)胞遺傳生物學(xué)特性得以緩解，臨床療效才能鞏固。蘇州醫(yī)學(xué)兒童醫(yī)院對(duì)83例ALL患兒進(jìn)行染色體檢查發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較臨床分型

既往的臨床分型，分為高危急淋和標(biāo)危急淋二種（表）

表7-1ALL的臨床分型項(xiàng)目評(píng)分項(xiàng)目評(píng)分外周血白細(xì)胞總數(shù)>25×109/L3胸部X線片示縱隔腫物1免疫分型為B細(xì)胞型3形態(tài)分型為L(zhǎng)3或糖原染色陰性1免疫分型為T細(xì)胞型2發(fā)病年齡<2歲或>10歲1合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤2發(fā)病年齡<12月3肝和（或）脾腫大>5cm1染色體t（9，22）改變3淋巴結(jié)腫大直徑>2.5cm1臨床分型

既往的臨床分型，分為高危急淋和標(biāo)危急淋二種（表）

隨著化療的改進(jìn)，許多高?；純旱玫搅撕芎玫纳?，但也有少數(shù)標(biāo)危急淋療效欠佳，提示對(duì)化療的敏感性可能是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，甚至是相對(duì)獨(dú)立因素，說明不結(jié)合化療效果監(jiān)測(cè)，僅靠臨床分型來判斷預(yù)后尚不夠完善，有必要在化療早期對(duì)化療效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以調(diào)整化療前對(duì)預(yù)后的評(píng)估。目前將其分為高危、中危、低危三種。隨著化療的改進(jìn)，許多高?；純旱玫搅撕芎玫纳妫灿猩贁?shù)標(biāo)危急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分型中危：（具備其中之一為中危）外周血WBC>5萬，10萬

T細(xì)胞白血病起病誘導(dǎo)期已發(fā)生CNSL

染色體為低二倍體（<46條），有核型異常（不包括4:11，9:22)年齡>12歲急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分型高危（具備其中之一為高危）年齡≤1歲WBC≥10萬早期治療反應(yīng)不佳（3個(gè)時(shí)間點(diǎn)中第1、3點(diǎn)）染色體核型異常，呈9:22，4:11有MDS轉(zhuǎn)來或繼發(fā)性白血病高危（具備其中之一為高危）注明：三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：（1）強(qiáng)的松試驗(yàn)第7-8天，外周血白血病細(xì)胞絕對(duì)值>1000/m3。（2）聯(lián)合化療第14天，骨髓屬于M1、M2或M3。（3）治療第28-35天，未達(dá)到緩解。M1：骨髓幼稚細(xì)胞<5%M2：骨髓幼稚細(xì)胞5～25%M3：骨髓幼稚細(xì)胞>25%注明：三、治療白血病的可治愈性白血病是可治愈的，這個(gè)信念作為兒科醫(yī)生一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈的惡性腫瘤中的一種，目前認(rèn)為可治愈的惡性腫瘤有：惡性葡萄胎、小細(xì)胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病的特點(diǎn)除小細(xì)胞肺癌外，都發(fā)生在生命的早期。三、治療白血病的可治愈性白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義細(xì)胞周期：從一次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束

G1期增殖細(xì)胞群S期M期

G2期暫不增殖細(xì)胞群——G0期細(xì)胞白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義白血病細(xì)胞的分裂周期比正常細(xì)胞長(zhǎng)，許多研究資料報(bào)告為5～8天，而正常骨髓細(xì)胞為2～4天。所以現(xiàn)代化療制定的方案就是充分利用白血病細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖緩慢這一特性，安排療程間歇，一旦正常造血恢復(fù)，即行再一次化療，殺滅白血病細(xì)胞，使其形成梯形下降趨勢(shì)，最終消亡，癌細(xì)胞理論增長(zhǎng)和有關(guān)治療的概念。白血病細(xì)胞的分裂周期比正常細(xì)胞長(zhǎng)，許多研究資料報(bào)告為5～8天白血病治療原則早期足量、多藥聯(lián)合，髓外白血病預(yù)防、個(gè)體化治療在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量增加1倍，對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷力增加10倍，一個(gè)用藥充分、有效的一個(gè)療程化療可殺傷2～5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)白血病細(xì)胞。初診時(shí)病人白血病細(xì)胞占絕大多數(shù)，此時(shí)大劑量化療受到打擊的主要是白血病細(xì)胞。最理想的藥物劑量是在患兒可耐受的情況下，盡量用至白血病細(xì)胞的藥效曲線頂部。白血病治療原則防止耐藥性產(chǎn)生。用至骨髓再生低下，嚴(yán)重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀的標(biāo)準(zhǔn)，也是有效的誘導(dǎo)緩解所必要的過程，實(shí)踐證明：化療后WBC最低值小于0.5×109/L比高于0.5×109/L其最終效果好。強(qiáng)化療效方案盡可能在1年內(nèi)（特別是前半年）集中使用。防止耐藥性產(chǎn)生。在每一療程中，細(xì)胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在5～7天，因?yàn)榘籽〖?xì)胞的破壞大多發(fā)生在7天之內(nèi)，延長(zhǎng)細(xì)胞毒藥物的使用只能阻止正常細(xì)胞的恢復(fù)而加重骨髓衰竭期，強(qiáng)化療的最大反應(yīng)要在停止治療后7～10天才出現(xiàn)。隨著白血病生存期的延長(zhǎng)，CNSL發(fā)病率明顯上升，尤其ALL可高達(dá)40～50%。在每一療程中，細(xì)胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在5～治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療+鞘注MTX；HD-MTX+鞘注MTX個(gè)體化根據(jù)病人的體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診時(shí)患兒出血或感染嚴(yán)重，或白細(xì)胞數(shù)>100×109/L時(shí)，可先選擇較溫和的化療方案，如VP或VCP，使病人腫瘤負(fù)荷下降，一般情況好轉(zhuǎn)后，再用強(qiáng)烈化療。治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療根據(jù)病人經(jīng)濟(jì)條件選用治療方案病人對(duì)治療的反應(yīng)，尤其是對(duì)強(qiáng)的松試驗(yàn)的反應(yīng)，比診斷時(shí)的分型對(duì)預(yù)后更重要，有研究報(bào)告：原始+幼稚細(xì)胞在化療7天后骨髓中<25%其3年EFS為77%，>25%的只有47%。根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選擇治療方案的研究仍在實(shí)驗(yàn)中。根據(jù)病人經(jīng)濟(jì)條件選用治療方案具體方案誘導(dǎo)緩解：VDLP↓鞏固治療：CAT↓早期強(qiáng)化：↓維持→加強(qiáng)↑↓強(qiáng)化←維持具體方案實(shí)踐證明，兒童白血病的化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化的化療方案是提高白血病化療效果的關(guān)鍵。實(shí)踐證明，兒童白血病的化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化ALL化療方案高危（HR-ALL）誘導(dǎo)緩解VDS3mg/m2×4次1/周IVIDA10mg/m2×3次1/天VDL-ASP8000-1000C/m2×10次1/隔日IM或VDPred60mg/m2×28天PO鞏固治療CTX800mg/m2

×1次VDAar-C2克/m2×4次2/日VD6-AP75mg/m2×7天1/日POALL化療方案高危（HR-ALL）誘導(dǎo)緩解VDS3mg/m高危（HR-ALL）髓外防治MTX5克/m2×3次1/10天6MP50mg/m2×7天1/日PO鞘注3次1/10天早期強(qiáng)化VDS3mg/m2×2次1/周IVIDA10mg/>2次1/周VDL-ASP6000-10000u/m2×8次2次/3天IM或VDDex6mg/m2×14天PO早期強(qiáng)化VM26200mg/m2×3次第1，4，7天VD或（VP16）（300mg/m2×3次同上）Ara-C300mg/m2×3次同上）高危（HR-ALL）髓外MTX5克/m2×3次1/1維持強(qiáng)化治療方案HR-ALL維持治療年每年第3個(gè)月COAD：CTX600mg/m2VDdlVCR1.5mg/m2I