第十二章免疫耐受1精選課件第十二章免疫耐受1精選課件

免疫耐受（Immunologicaltolerance）:機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原表現(xiàn)為特異性無應(yīng)答現(xiàn)象。

免疫缺陷：非特異性低應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。2精選課件免疫耐受2精選課件

耐受原：---引起免疫耐受的抗原。自身組織抗原天然誘導(dǎo)耐受；非自身抗原(如細(xì)菌、病毒、毒素、異種個體組織抗原等)

免疫原(刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答)耐受原(不刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答)3精選課件耐受原：3精選課件

第一節(jié)免疫耐受的研究歷史

1945年，0wen等人,觀察到異卵雙生小牛（遺傳基因不同）胚胎期形成的耐受；

1953年，Medawar等，人工誘導(dǎo)耐受(圖)；1968年，Mithison,誘導(dǎo)出成年鼠免疫耐受。

牛血清白蛋白（BSA,各種劑量反復(fù)注射）成年小鼠BSA+弗氏完全佐劑不產(chǎn)生針對BSA的抗體。

4精選課件

第一節(jié)免疫耐受的研究歷史

1945年，0wen等人圖12-1誘導(dǎo)小鼠耐受示意圖

5精選課件圖12-1誘導(dǎo)小鼠耐受示意圖5精選課件

第二節(jié)免疫耐受形成的機(jī)制

固有性免疫耐受中樞性免疫耐受外周性免疫耐受6精選課件6精選課件一、固有性免疫耐受---兩種機(jī)制：

A.吞噬細(xì)胞缺乏識別自身抗原的受體B.NK細(xì)胞存在抑制性受體7精選課件7精選課件（一）吞噬細(xì)胞對自身抗原的耐受

甘露糖受體(吞噬細(xì)胞）

識別多糖(微生物)殺死微生物；不識別正常細(xì)胞（無相應(yīng)多糖或被遮蓋）不殺傷正常哺乳動物細(xì)胞。A.紅細(xì)胞衰老死亡唾液酸結(jié)構(gòu)消失暴露N-已酰葡糖胺被吞噬細(xì)胞識別吞噬；B.理化因素(如射線、藥物等)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變被吞噬細(xì)胞識別,損傷變性的自身細(xì)胞。8精選課件（一）吞噬細(xì)胞對自身抗原的耐受8精選課件（二）NK細(xì)胞對自身抗原的耐受---存在KAR和KIR,只殺傷病毒感染細(xì)胞，不破壞正常細(xì)胞。病毒感染細(xì)胞KIR識別分子(如MHC-I類分子)表達(dá)

抑制性信號不足

NK細(xì)胞殺傷感染細(xì)胞。自身NK細(xì)胞KIR表達(dá)

自身免疫病。

9精選課件（二）NK細(xì)胞對自身抗原的耐受9精選課件二、中樞免疫耐受指于中樞免疫器官（胸腺和骨髓），發(fā)育中尚未成熟的T、B淋巴細(xì)胞，識別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成的自身耐受。10精選課件二、中樞免疫耐受10精選課件A.胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細(xì)胞陽性選擇和陰性選擇識別自身抗原的未成熟T細(xì)胞凋亡。B.骨髓內(nèi)發(fā)育中的B細(xì)胞(表達(dá)mIgM的未成熟B細(xì)胞)陰性選擇識別自身抗原的未成熟B細(xì)胞克隆消除或處于無反應(yīng)性（anergic）狀態(tài)。11精選課件A.胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細(xì)胞陽性選擇和陰性選擇識別動物試驗證明：胸腺及骨髓中的基質(zhì)細(xì)胞功能缺陷T、B細(xì)胞陽性或陰性選擇障礙自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞克隆清除

自身免疫病。如：重癥肌無力---胸腺內(nèi)基質(zhì)細(xì)胞缺陷12精選課件動物試驗證明：12精選課件三、外周免疫耐受

指在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。13精選課件13精選課件產(chǎn)生機(jī)制可歸納為六個方面：1．克隆無反應(yīng)性導(dǎo)致耐受2．活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡導(dǎo)致耐受3．克隆忽視導(dǎo)致耐受4．免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致耐受5．獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用6．新學(xué)說---危險模式假說的提出14精選課件14精選課件1．克隆無反應(yīng)性（clonalanergy）導(dǎo)致的耐受

指在某些情況下，T、B細(xì)胞雖然仍有與抗原反應(yīng)的TCR或mIg表達(dá)，但對該抗原呈功能上無應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)。15精選課件1．克隆無反應(yīng)性（clonalanergy）導(dǎo)致的耐受15

（1）成熟T細(xì)胞活化信號(兩種)之一缺乏T細(xì)胞不活化，處于無反應(yīng)狀態(tài)。舉例：A.自身組織(外周)抗原濃度低刺激信號弱T細(xì)胞不活化B.APC表達(dá)協(xié)同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)異常提供第二信號不足C.活化T細(xì)胞(自身反應(yīng)性)表達(dá)CTLA與B7分子結(jié)合抑制性信號T細(xì)胞不活化16精選課件（1）成熟T細(xì)胞活化信號(兩種)之一缺乏T細(xì)胞（2）成熟B細(xì)胞缺少刺激信號處于無反應(yīng)狀態(tài)。舉例：自身反應(yīng)性T細(xì)胞被清除或無功能無第二信號刺激B細(xì)胞B細(xì)胞的活化抑制。17精選課件（2）成熟B細(xì)胞缺少刺激信號處于無反應(yīng)狀態(tài)。172．活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）導(dǎo)致的耐受FasL(自身反應(yīng)性T細(xì)胞)+Fas(自身反應(yīng)性B細(xì)胞)啟動AICD針對自身抗原的細(xì)胞消除。動物實驗證明：如果Fas基因和FasL基因發(fā)生突變,引起自身免疫病。18精選課件2．活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activationinduced3．克隆忽視（clonalignorance）導(dǎo)致的耐受“隱蔽抗原”（如甲狀腺球蛋白、髓磷脂堿性蛋白、晶體、精子等）不與免疫細(xì)胞接觸逃避免疫系統(tǒng)作用。19精選課件3．克隆忽視（clonalignorance）導(dǎo)致的耐受14．免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致的耐受調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性細(xì)胞因子抑制Th和CTL、B淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。舉例：淋巴細(xì)胞（CD25＋CD4＋T細(xì)胞，免疫耐受小鼠）轉(zhuǎn)輸給正常小鼠引起對相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。20精選課件4．免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致的耐受20精選課件5．獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用可能機(jī)制為：①獨(dú)特型決定簇(B細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體B細(xì)胞膜被破壞或抗體產(chǎn)生受抑制②獨(dú)特型抗原決定簇(T細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體T細(xì)胞活化受抑制21精選課件5．獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用21精選課件6．新學(xué)說---危險模式(dangermodel)假說的提出

認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)并不能區(qū)分“自己”和“非己”，只區(qū)分危險信號。危險信號可分為：預(yù)存型(如甘露糖和線粒體)誘導(dǎo)型(如熱休克蛋白)APCs活化T細(xì)胞引起免疫應(yīng)答APCs處于靜息狀態(tài)T細(xì)胞耐受

激活22精選課件6．新學(xué)說---危險模式(dangermodel)假說第十二章免疫耐受23精選課件第十二章免疫耐受1精選課件

免疫耐受（Immunologicaltolerance）:機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原表現(xiàn)為特異性無應(yīng)答現(xiàn)象。

免疫缺陷：非特異性低應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。24精選課件免疫耐受2精選課件

耐受原：---引起免疫耐受的抗原。自身組織抗原天然誘導(dǎo)耐受；非自身抗原(如細(xì)菌、病毒、毒素、異種個體組織抗原等)

免疫原(刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答)耐受原(不刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答)25精選課件耐受原：3精選課件

第一節(jié)免疫耐受的研究歷史

1945年，0wen等人,觀察到異卵雙生小牛（遺傳基因不同）胚胎期形成的耐受；

1953年，Medawar等，人工誘導(dǎo)耐受(圖)；1968年，Mithison,誘導(dǎo)出成年鼠免疫耐受。

牛血清白蛋白（BSA,各種劑量反復(fù)注射）成年小鼠BSA+弗氏完全佐劑不產(chǎn)生針對BSA的抗體。

26精選課件

第一節(jié)免疫耐受的研究歷史

1945年，0wen等人圖12-1誘導(dǎo)小鼠耐受示意圖

27精選課件圖12-1誘導(dǎo)小鼠耐受示意圖5精選課件

第二節(jié)免疫耐受形成的機(jī)制

固有性免疫耐受中樞性免疫耐受外周性免疫耐受28精選課件6精選課件一、固有性免疫耐受---兩種機(jī)制：

A.吞噬細(xì)胞缺乏識別自身抗原的受體B.NK細(xì)胞存在抑制性受體29精選課件7精選課件（一）吞噬細(xì)胞對自身抗原的耐受

甘露糖受體(吞噬細(xì)胞）

識別多糖(微生物)殺死微生物；不識別正常細(xì)胞（無相應(yīng)多糖或被遮蓋）不殺傷正常哺乳動物細(xì)胞。A.紅細(xì)胞衰老死亡唾液酸結(jié)構(gòu)消失暴露N-已酰葡糖胺被吞噬細(xì)胞識別吞噬；B.理化因素(如射線、藥物等)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變被吞噬細(xì)胞識別,損傷變性的自身細(xì)胞。30精選課件（一）吞噬細(xì)胞對自身抗原的耐受8精選課件（二）NK細(xì)胞對自身抗原的耐受---存在KAR和KIR,只殺傷病毒感染細(xì)胞，不破壞正常細(xì)胞。病毒感染細(xì)胞KIR識別分子(如MHC-I類分子)表達(dá)

抑制性信號不足

NK細(xì)胞殺傷感染細(xì)胞。自身NK細(xì)胞KIR表達(dá)

自身免疫病。

31精選課件（二）NK細(xì)胞對自身抗原的耐受9精選課件二、中樞免疫耐受指于中樞免疫器官（胸腺和骨髓），發(fā)育中尚未成熟的T、B淋巴細(xì)胞，識別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成的自身耐受。32精選課件二、中樞免疫耐受10精選課件A.胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細(xì)胞陽性選擇和陰性選擇識別自身抗原的未成熟T細(xì)胞凋亡。B.骨髓內(nèi)發(fā)育中的B細(xì)胞(表達(dá)mIgM的未成熟B細(xì)胞)陰性選擇識別自身抗原的未成熟B細(xì)胞克隆消除或處于無反應(yīng)性（anergic）狀態(tài)。33精選課件A.胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細(xì)胞陽性選擇和陰性選擇識別動物試驗證明：胸腺及骨髓中的基質(zhì)細(xì)胞功能缺陷T、B細(xì)胞陽性或陰性選擇障礙自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞克隆清除

自身免疫病。如：重癥肌無力---胸腺內(nèi)基質(zhì)細(xì)胞缺陷34精選課件動物試驗證明：12精選課件三、外周免疫耐受

指在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。35精選課件13精選課件產(chǎn)生機(jī)制可歸納為六個方面：1．克隆無反應(yīng)性導(dǎo)致耐受2．活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡導(dǎo)致耐受3．克隆忽視導(dǎo)致耐受4．免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致耐受5．獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用6．新學(xué)說---危險模式假說的提出36精選課件14精選課件1．克隆無反應(yīng)性（clonalanergy）導(dǎo)致的耐受

指在某些情況下，T、B細(xì)胞雖然仍有與抗原反應(yīng)的TCR或mIg表達(dá)，但對該抗原呈功能上無應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)。37精選課件1．克隆無反應(yīng)性（clonalanergy）導(dǎo)致的耐受15

（1）成熟T細(xì)胞活化信號(兩種)之一缺乏T細(xì)胞不活化，處于無反應(yīng)狀態(tài)。舉例：A.自身組織(外周)抗原濃度低刺激信號弱T細(xì)胞不活化B.APC表達(dá)協(xié)同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)異常提供第二信號不足C.活化T細(xì)胞(自身反應(yīng)性)表達(dá)CTLA與B7分子結(jié)合抑制性信號T細(xì)胞不活化38精選課件（1）成熟T細(xì)胞活化信號(兩種)之一缺乏T細(xì)胞（2）成熟B細(xì)胞缺少刺激信號處于無反應(yīng)狀態(tài)。舉例：自身反應(yīng)性T細(xì)胞被清除或無功能無第二信號刺激B細(xì)胞B細(xì)胞的活化抑制。39精選課件（2）成熟B細(xì)胞缺少刺激信號處于無反應(yīng)狀態(tài)。172．活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）導(dǎo)致的耐受FasL(自身反應(yīng)性T細(xì)胞)+Fas(自身反應(yīng)性B細(xì)胞)啟動AICD針對自身抗原的細(xì)胞消除。動物實驗證明：如果Fas基因和FasL基因發(fā)生突變,引起自身免疫病。40精選課件2．活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activationinduced3．克隆忽視（clonal