醫(yī)藥行業(yè)之康希諾研究報(bào)告：從1到N的創(chuàng)新疫苗先鋒1.康希諾：從1到N的創(chuàng)新疫苗先鋒我們認(rèn)為，在國內(nèi)疫苗上市公司中，康希諾的特點(diǎn)體現(xiàn)為①創(chuàng)始人及核心管理團(tuán)隊(duì)具備海外知名疫苗公司研發(fā)經(jīng)驗(yàn)；②“Me-better”和潛在“First-in-class”疫苗在研管線布局豐富、臨床推進(jìn)相對(duì)較快；③顯著受益于新冠疫苗放量，2021年收入體量、凈利潤率、資本開支（反映公司產(chǎn)能準(zhǔn)備、新產(chǎn)品投放預(yù)期）快速提高，快速步入國內(nèi)第一梯隊(duì)?？挂叱B(tài)化下，市場(chǎng)對(duì)公司的主要關(guān)注集中在①新冠疫苗增長的不確定性：全球接種率提升、小分子特效藥/中和抗體等推廣、公司新冠疫苗收入占比高（我們估算新冠疫苗收入占公司2021年收入的90%+），難以判斷中短期業(yè)績?cè)鲩L持續(xù)性；②商業(yè)化推廣能力：公司仍處于銷售團(tuán)隊(duì)搭建期、合作伙伴磨合期，非新冠疫苗的運(yùn)營能力暫時(shí)沒有得到驗(yàn)證。針對(duì)市場(chǎng)關(guān)心的問題，我們認(rèn)為：①新冠疫苗出海彈性存在超預(yù)期空間：新冠變異株反復(fù)，帶來加強(qiáng)針需求+全球低收入國家接種率仍有較大提升空間（截至2022年1月全球僅9.5%的低收入國家居民接種至少1針），我們預(yù)期2022-2023年中國新冠疫苗出口仍有提升空間，腺病毒載體疫苗具有一定優(yōu)勢(shì)。②商業(yè)化團(tuán)隊(duì)搭建：新冠疫苗銷售大幅加速了公司國內(nèi)銷售團(tuán)隊(duì)和國際注冊(cè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)搭建，隨著MCV2和MCV4的陸續(xù)上市，我們看好公司銷售規(guī)模經(jīng)濟(jì)效應(yīng)和管理效率邊際改善空間。③中長期看技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)：我們認(rèn)為公司在疫苗載體蛋白和耦聯(lián)技術(shù)獨(dú)具特色、腺病毒載體平臺(tái)具有延展性和比較優(yōu)勢(shì)，奠定創(chuàng)新疫苗管線前瞻立項(xiàng)和臨床推進(jìn)效率的基礎(chǔ)。我們預(yù)期新冠疫苗國內(nèi)外銷售和MCV4推廣支撐公司2021-2023年收入兩年復(fù)合增速40%+，隨著PCVi13等陸續(xù)上市，我們預(yù)期收入增長持續(xù)性更好。2.從0到1：創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)，構(gòu)筑競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)我們認(rèn)為，疫苗公司在蛋白結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、新型技術(shù)路線、高效制備工藝等領(lǐng)域的積累，直接影響新品種立項(xiàng)、臨床推進(jìn)效率和中長期天花板。從康希諾的研發(fā)經(jīng)費(fèi)投向、技術(shù)平臺(tái)積累中，我們關(guān)注到公司在蛋白結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和腺病毒載體平臺(tái)領(lǐng)域積累了較多專利和Know-how，我們認(rèn)為這直接影響公司中短期成長性和長期競(jìng)爭(zhēng)力。2.1.蛋白結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：載體蛋白和耦聯(lián)技術(shù)獨(dú)具特色載體蛋白和耦聯(lián)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)是公司推出更優(yōu)疫苗管線的基礎(chǔ)。通過分析公司的專利和論文，我們認(rèn)為公司在載體蛋白及耦聯(lián)、基因工程編輯等領(lǐng)域具有較強(qiáng)的技術(shù)基礎(chǔ)，并基于此推出了幾款免疫原性更好、保護(hù)范圍更廣、生產(chǎn)工藝更優(yōu)的創(chuàng)新結(jié)合疫苗，我們看好公司更優(yōu)產(chǎn)品管線的推進(jìn)和立項(xiàng)潛力，技術(shù)應(yīng)用具體體現(xiàn)為：融合蛋白設(shè)計(jì)并應(yīng)用為更優(yōu)載體：體現(xiàn)為Hin47-HiD、CRM197A-Hin47等融合蛋白的設(shè)計(jì)及應(yīng)用，有助于增加新適應(yīng)癥（如Hib多聯(lián)疫苗的開發(fā)等）、增強(qiáng)免疫原性（如新冠疫苗RBD-CTB或RBD-CRM197(A)等的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)）。敲除或增加部分基因構(gòu)建工程菌株：有助于提高表達(dá)量（DTcP中多抗原分步發(fā)酵等）、增強(qiáng)免疫原性（PBPV的設(shè)計(jì)等）。2.2.腺病毒技術(shù)平臺(tái)：應(yīng)用延展性+技術(shù)比較優(yōu)勢(shì)我們認(rèn)為，公司腺病毒載體新冠疫苗（克威莎）的快速商業(yè)化是公司在腺病毒載體疫苗領(lǐng)域技術(shù)積累的結(jié)果，2011年起公司即啟動(dòng)了Ad5Ag85A（新型結(jié)核病疫苗，下同）的研發(fā)，2017年公司參與研發(fā)的全球首個(gè)埃博拉疫苗正式獲批，從研發(fā)到生產(chǎn)角度驗(yàn)證了公司腺病毒載體疫苗平臺(tái)的技術(shù)基礎(chǔ)。2.2.1.平臺(tái)型工藝：從基因編輯到規(guī)模生產(chǎn)具有一定的復(fù)制性腺病毒載體路線：從基因編輯到規(guī)模生產(chǎn)的平臺(tái)型技術(shù)。我們梳理了腺病毒載體疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)流程，我們認(rèn)為相對(duì)于傳統(tǒng)疫苗技術(shù)路線，腺病毒載體平臺(tái)可能具有更短的研發(fā)周期、成本更低且更可控的規(guī)模生產(chǎn)工藝，工藝中Know-how的積累對(duì)高質(zhì)量生產(chǎn)成本影響更大，具體看康希諾的布局和優(yōu)勢(shì)：目標(biāo)基因編輯及合成：以公司新冠疫苗為例，公司采用人工分析替換部分高頻和低頻密碼子、提高mRNA中GC含量、將S蛋白的原始信號(hào)肽（1aa-12aa）更改為組織纖溶酶原激活物信號(hào)肽tPA，進(jìn)一步提升mRNA的穩(wěn)定性和S蛋白的表達(dá)水平。在埃博拉疫苗的研發(fā)中，公司通過對(duì)埃博拉病毒GP（包膜糖蛋白，下同）進(jìn)行密碼子優(yōu)化，大幅提升了轉(zhuǎn)染細(xì)胞的表達(dá)水平和誘導(dǎo)體液免疫水平。生產(chǎn)、純化及制劑工藝：我們認(rèn)為，細(xì)胞、腺病毒的規(guī)模化生產(chǎn)依賴非專利Knowhow工藝和技術(shù)的積累，培養(yǎng)基、緩沖液、填料等耗材的選擇對(duì)最終產(chǎn)物的生產(chǎn)成本和收率影響巨大；此外，腺病毒對(duì)反復(fù)凍溶敏感、容易失活且熱穩(wěn)定性差，一般被保存于含有10%甘油的緩沖液、-80度條件下運(yùn)輸。公司通過設(shè)計(jì)腺病毒冷凍干燥添加劑、優(yōu)化凍干曲線等方式，可將重組腺病毒埃博拉病毒疫苗凍干制劑穩(wěn)定存貯與2-8度1年、37度條件下穩(wěn)定2周，同時(shí)保障了較好的安全性和免疫原性。2.2.2.免疫效果：整體有效，中和抗體下降相對(duì)慢制約腺病毒載體疫苗應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)：相對(duì)較高的預(yù)存免疫。根據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，全球大部分地區(qū)腺病毒載體抗體陽性比例較高（Ad5血清陽性率：歐洲接近70%、中國近80％、非洲的撒哈拉和東南亞部分地區(qū)高于90%；Ad26血清陽性率：中國健康人群血清流行率約為35.3%，歐美地區(qū)≤12%，但非洲地區(qū)較高），預(yù)存免疫可能導(dǎo)致疫苗免疫原性下降或加速衰減，主流的規(guī)避方法包括選擇流行率相對(duì)較低的血清型、各血清型交叉免疫等。康希諾新冠疫苗臨床結(jié)果：整體保護(hù)效率68%、中和抗體下降相對(duì)慢。根據(jù)臨床三期數(shù)據(jù)，單針接種疫苗14天后，克威莎對(duì)所有癥狀總體保護(hù)效力為68.83%，對(duì)重癥的保護(hù)效力為95.47%；國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)專家表示，“全程免疫6個(gè)月后，新冠疫苗的中和抗體水平會(huì)下降1.4-12.4倍。我國已上市的腺病毒載體疫苗單劑接種6個(gè)月后中和抗體水平僅降低1.4倍，初免6個(gè)月后加強(qiáng)1劑，中和抗體水平可增長8倍，且加強(qiáng)6個(gè)月后抗體水平仍維持在初免最高值之上”。我們認(rèn)為，從臨床數(shù)據(jù)看，預(yù)存免疫對(duì)Ad5腺病毒載體疫苗免疫原性的影響有限，可以通過加大劑量或加強(qiáng)針等方式提高整體有效率。已上市腺病毒載體新冠疫苗對(duì)比：Ad5載體疫苗仍相對(duì)有效。根據(jù)《柳葉刀》論文分析，無論是人類稀有血清型（如SputnikV使用的Ad26）還是黑猩猩腺病毒載體（如牛津/阿斯利康疫苗），其所攜帶的外源基因誘導(dǎo)的特異性抗體反應(yīng)強(qiáng)度均低于由Ad5載體攜帶所激發(fā)的免疫應(yīng)答水平；SputnikV研發(fā)的技術(shù)路線中使用稀有血清型配合人5型腺病毒載體的雙針接種方案對(duì)于免疫效果的提升相較于公司單劑人5型腺病毒載體新冠疫苗并不明顯。我們認(rèn)為，廣泛存在的預(yù)存免疫問題及疫苗和人體免疫機(jī)制的復(fù)雜反饋過程仍有需要進(jìn)一步深入研究的地方，從已有的應(yīng)用情況看，Ad5載體疫苗仍是相對(duì)有效的選擇。2.2.3.比較優(yōu)勢(shì)：粘膜免疫更優(yōu)、異源序貫接種效果更優(yōu)腺病毒載體疫苗的比較優(yōu)勢(shì)：更容易激發(fā)粘膜免疫。研究認(rèn)為，攜帶各種抗原的腺病毒載體能刺激機(jī)體產(chǎn)生較強(qiáng)的體液免疫或細(xì)胞免疫；由于腺病毒載體能感染呼吸道和腸道細(xì)胞，可以方便地通過粘膜進(jìn)行免疫，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生粘膜和系統(tǒng)免疫應(yīng)答，這對(duì)于通過呼吸道、腸道或生殖道傳播的疾病（如HIV、RSV等）的疫苗研發(fā)，具有更重要的意義。相對(duì)而言，滅活疫苗引起的T細(xì)胞免疫應(yīng)答普遍偏弱，亞單位疫苗不能通過MHCI遞呈依舊不能有效產(chǎn)生致敏細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL），核酸疫苗整體免疫原性偏弱，具體對(duì)比看：腺病毒載體誘導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)：腺病毒載體本身的病原相關(guān)分子模式

（pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP）與細(xì)胞表面模式識(shí)別受體

（patternrecognitionreceptor,PRR）結(jié)合，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的分泌和未成熟樹突狀細(xì)胞分化為專職抗原呈遞細(xì)胞，激活宿主的天然免疫系統(tǒng)。腺病毒載體疫苗能迅速激發(fā)高水平的體液免疫：腺病毒載體疫苗能有效產(chǎn)生針對(duì)相應(yīng)靶抗原的高水平抗體。腺病毒載體疫苗由于刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體滴度高、速度快、持久性好，同時(shí)制備容易，因此在面對(duì)潛在的生物戰(zhàn)劑時(shí)具有重要價(jià)值。腺病毒載體疫苗能刺激機(jī)體產(chǎn)生很強(qiáng)的細(xì)胞免疫：特異性T細(xì)胞免疫在對(duì)抗寄生蟲病、病毒性疾病及腫瘤治療中都具有重要作用。臨床前和臨床研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒載體疫苗能刺激機(jī)體產(chǎn)生很強(qiáng)的針對(duì)外源基因的特異性T細(xì)胞反應(yīng)?？迪ＶZ已經(jīng)有的布局：新冠疫苗、新型結(jié)核疫苗等體現(xiàn)出粘膜免疫的潛在優(yōu)點(diǎn)。公司已發(fā)表通過呼吸道粘膜接種Ad5Ag85A、Ad5-nCov以加強(qiáng)免疫的研究成果：在小鼠，豚鼠和牛等動(dòng)物模型上，Ad5Ag85A疫苗均表現(xiàn)出良好的刺激Ｔ細(xì)胞免疫應(yīng)答和控制結(jié)核分枝菌感染的能力。通過呼吸道粘膜接種Ad5Ag85A疫苗可以使機(jī)體產(chǎn)生的保護(hù)性Ｔ細(xì)胞主要定位在氣管腔內(nèi)。我們更關(guān)注腺病毒載體疫苗在呼吸道疾病等領(lǐng)域創(chuàng)新疫苗研發(fā)中的應(yīng)用和價(jià)值。吸入式腺病毒載體疫苗：在異源序貫接種中和抗體水平較高，關(guān)注臨床和審批進(jìn)展。根據(jù)公司官網(wǎng)：“吸入劑型誘導(dǎo)的黏膜免疫反應(yīng)，是目前唯一可降低呼吸道病毒載量的新冠疫苗，提示或可降低新冠病毒的感染為機(jī)體提供持續(xù)的保護(hù)”。根據(jù)公司在《柳葉刀》等知名期刊的臨床研究成果，“接種2劑滅活疫苗后6個(gè)月，序貫加強(qiáng)1劑腺病毒載體新冠疫苗吸入劑型，中和抗體水平相比加強(qiáng)之前升高250-300倍；若同源加強(qiáng)1劑滅活疫苗，中和抗體水平相比加強(qiáng)前升高30倍”。我們認(rèn)為，吸入式疫苗制劑難度相對(duì)較大、免疫效果相對(duì)較好、產(chǎn)能占用相對(duì)較?。ㄕ撐姆Q“一劑霧化Ad5-nCoV相當(dāng)于單劑肌肉注射劑量的五分之一”），我們認(rèn)為2022-2023年該品種有望在國內(nèi)外持續(xù)推進(jìn)臨床并準(zhǔn)備上市，我們看好公司在吸入式疫苗領(lǐng)域積累的制劑和設(shè)備Know-how對(duì)公司未來產(chǎn)品管線的積極影響。2.2.4.想象空間：創(chuàng)新疫苗和基因細(xì)胞治療拓展的潛力3.從1到N：商業(yè)化+國際化布局，奠定成長基礎(chǔ)品種梯隊(duì)：從大單品，向多品類創(chuàng)新疫苗迭代。根據(jù)公司公告，2021年6月及12月，公司MCV2（A群C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗（CRM197載體），下同）和MCV4

（ACYW135群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗（CRM197載體），下同）先后獲得藥品注冊(cè)證書，我們認(rèn)為中期維度下，公司創(chuàng)新疫苗管線有望陸續(xù)商業(yè)化，而在這個(gè)過程中，公司的研發(fā)管線立項(xiàng)、商業(yè)化能力搭建尤為重要。我們認(rèn)為，公司新冠疫苗商業(yè)化加速了商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)和合作伙伴網(wǎng)絡(luò)的搭建，公司在國際化臨床、銷售的經(jīng)驗(yàn)有望提升品種銷售天花板。3.1.商業(yè)化布局：自營+合作，關(guān)注管理效率和規(guī)模效應(yīng)自營+合作擴(kuò)張銷售團(tuán)隊(duì)，加速商業(yè)化布局。①自營銷售：我們認(rèn)為，相比于國內(nèi)其他疫苗公司，公司的銷售團(tuán)隊(duì)還處于擴(kuò)張期，2020年銷售人員69人、2021年三季報(bào)銷售費(fèi)用約6400萬元，我們預(yù)計(jì)，隨著公司非新冠疫苗管線增加、國內(nèi)外新冠疫苗銷售體量增大，公司銷售團(tuán)隊(duì)有望迅速擴(kuò)大。新冠疫苗在國內(nèi)外的快速銷售下，公司銷售費(fèi)用率為國內(nèi)上市疫苗公司最低值，我們認(rèn)為隨著公司銷售人員擴(kuò)張、CDC銷售渠道下沉，2022-2024年銷售費(fèi)用率可能逐步提升（行業(yè)新冠疫苗平均銷售費(fèi)用率在20%+）。②合作銷售：

2020年7月公司與輝瑞達(dá)成合作銷售協(xié)議，共同推廣MCV4，借助輝瑞相對(duì)較成熟的銷售團(tuán)隊(duì)推廣，我們關(guān)注MCV4的放量速度。3.2.國際化布局：研發(fā)立項(xiàng)+臨床注冊(cè)的合作網(wǎng)絡(luò)4.盈利預(yù)測(cè)與投資分析4.1.收入拆分與盈利預(yù)測(cè)綜合上文對(duì)公司競(jìng)爭(zhēng)力、商業(yè)化&國際化能力搭建和產(chǎn)品上市節(jié)奏的分析，我們對(duì)公司在2021-2023年的主要收入進(jìn)行拆分和預(yù)測(cè)，從各個(gè)品種看：MCV2和MCV4分析：①整體接種率：我們以2020年AC結(jié)合疫苗和ACYW135多糖疫苗批簽發(fā)數(shù)據(jù)為基數(shù)

（注：選擇2020年而非2021年數(shù)據(jù)，是因?yàn)?020年批簽發(fā)受到疫情擾動(dòng)相對(duì)較小，且全年批簽發(fā)數(shù)據(jù)完整，2021年缺失全年度完整數(shù)據(jù)）估算兩個(gè)品種的接種率。假設(shè)接種率提升，主要是考慮到(1)整體疫苗接種意識(shí)提升趨勢(shì)；(2)重點(diǎn)公司新產(chǎn)品注冊(cè)上市后可能加大市場(chǎng)推廣力度，進(jìn)而顯著提高當(dāng)年接種率，如假設(shè)2022年康希諾

ACYW135多糖結(jié)合疫苗上市銷售后提高整體接種率，同時(shí)考慮到沃森生物等公司ACYW135多糖結(jié)合疫苗的上市節(jié)奏可能進(jìn)一步提高整體接種率。②銷售單價(jià)：幾款疫苗銷售單價(jià)參考Wind醫(yī)藥庫所統(tǒng)計(jì)的平均中標(biāo)價(jià)，且假設(shè)價(jià)格溫和上漲、漲幅與通脹預(yù)期保持一致。國內(nèi)外新冠疫苗：①整體接種率：(1)針對(duì)國內(nèi)新冠疫苗市場(chǎng)，我們預(yù)期整體接種率相對(duì)較高的背景下，銷售量增長主要來自于加強(qiáng)針接種，簡(jiǎn)單假設(shè)已接種人群中35%打加強(qiáng)針，且假設(shè)異源序貫接種政策下，公司在國內(nèi)新冠疫苗接種占比有所提升。(2)針對(duì)海外新冠疫苗市場(chǎng)，總量上，我們認(rèn)為，欠發(fā)達(dá)國家接種率仍有較大提升空間且海外疫情反復(fù)下仍有加強(qiáng)針需求，疊加中國疫苗公司新冠疫苗相關(guān)的產(chǎn)能投放，我們預(yù)期2022年國內(nèi)整體新冠疫苗出口量仍有所增長。結(jié)構(gòu)上，根據(jù)海關(guān)數(shù)據(jù)，2021年1-10月中天津出口的疫苗金額占全國總額約3%，我們假設(shè)2