藥物涂層球囊治療支架內再狹窄最新臨床研究進展東南大學附屬中大醫(yī)院馬根山藥物涂層球囊治療支架內再狹窄最新臨床研究進展東南大學附屬中大2冠脈支架植入量逐年提高

支架內再狹窄（ISR）問題日益嚴重冠狀動脈內支架已成為治療冠心病的主要方法，隨著植入量的提高，ISR問題日益嚴重支架內再狹窄(In-StentRestenosis)是指PCI后隨訪冠脈造影顯示，靶病變(特別是支架段)血管內徑減小≥50％1。1.陳韻岱等.中國介入心臟病學雜志.2008，8:13-14.+24.8%+19.7%+14.0%+16.9%CAGR=14.7%2009-2013中國PCI置入量逐年上升11%-54%2冠脈支架植入量逐年提高

支架內再狹窄（ISR）問題日益嚴重3BMS時代導致再狹窄的技術因素仍然是DES時代再狹窄的主要原因之一DES的工藝也對置入術后再狹窄的發(fā)生產生影響藥物洗脫支架再狹窄的發(fā)生率亦不容樂觀1.李盈等.中國組織工程研究.2013.17(3):565-570.2.李浪.中國循環(huán)雜志.2011.26(3):166-167.3.王穎翠.青島大學.2009DES的藥物不能有效地抑制血管平滑肌細胞增殖中國DES再狹窄發(fā)生率3生物學因素機械因素技術因素DES再狹窄發(fā)生機制2與BMS不同，DES再狹窄多表現為局限性，且尚缺乏統(tǒng)一的認識和規(guī)范治療，治療難度更高1藥物作用機制的不同可能導致了對藥物的抵抗機制也有所不同基因突變可能會影響人體對上述藥物的敏感性藥物載體多為多聚體，其對血管壁造成的炎癥反應，可能會誘導覆蓋處的局部血管平滑肌細胞過度分化與增殖3BMS時代導致再狹窄的技術因素仍然是DES時代再狹窄的4現有ISR的治療方案并不理想1.董少紅等.中國介入心臟病雜志.1999,7:52-54.重復PTCA術后的病人ISR率仍為27%,病灶ISR率為27%1不能規(guī)避再次發(fā)生ISR風險，和多次植入風險危險因素及禁忌癥較多，且可帶來多種風險如何有效、安全應對ISR？臨床需要更為理想的治療方案接受搭橋手術治療再次植入支架單純球囊擴張支架內再狹窄治療方案4現有ISR的治療方案并不理想1.董少紅等.中國介入心臟病雜

SeQuentPlease新普立TM

紫杉醇藥物涂層球囊

支架內再狹窄患者的首選治療方案

5

SeQuentPlease新普立TM

紫杉醇藥物涂新普立TMSeQuent?Please紫杉醇藥物涂層球囊在傳統(tǒng)PTCA導管的遠端球囊上，均勻涂有紫杉醇和造影劑（碘普羅胺）的混合基質。SeQuent（非涂層球囊uncoatedballoon）SeQuentPlease（涂層球囊coatedballoon）獨具PACCOCATH專利涂層技術輸送系統(tǒng)SeQuent?PTCA球囊藥物球囊SeQuent?Please藥物紫杉醇基質碘普羅胺＋新普立TMSeQuent?Please紫杉醇藥物涂層球具有紫杉醇Paclitaxel藥物活性成分基質涂層的藥物活性成分多年來運用于冠狀動脈介入治療通過穩(wěn)定染色體依附的微管，抑制平滑肌細胞增殖具有紫杉醇Paclitaxel藥物活性成分基質涂層的藥物活局部給藥的安全性和有效性新普立TM載藥量是3μg/mm2球囊表面僅需30秒短時間接觸，足以抑制細胞增殖約總劑量16%的紫杉醇進入血管壁

新普立TMSeQuent?Please基質涂層使藥物均勻分布

DES支架的藥物在血管壁呈非均一分布。約85%的血管壁未被支架覆蓋，導致藥物在組織中的濃度偏低快速起效：藥物均勻進入血管壁，30秒快速起效HwangCW,etal.,Circulation,104:600-605,2001SchellerB,etal.,Circulation;110:810-814,2004SchellerB,etal,Heart;93:539-541,2007局部給藥的安全性和有效性新普立TMSeQuent?Ple介入后再狹窄的級聯反應隨時間發(fā)展

介入治療后大約1天內血栓形成

大約1周內出現炎性反應

1周時達到最大增生作用大約1個月時發(fā)生遷移和增殖6個月內基質形成血栓炎癥增生細胞外基質產生1730100%血管反應的百分比90180介入治療后的天數長效抑制：治療后4周內持續(xù)抑制血管內膜增生ModifiedfromNikoletal.,Atherosclerotis’1996;123:17-31.新普立TM

單次藥物釋放即可抗平滑肌細胞增殖超過14天，治療后4周內均可抑制血管內膜增生介入后再狹窄的級聯反應隨時間發(fā)展介入治療后大約1天內血栓單次藥物釋放24小時后血管組織細胞紫杉醇濃度即達底線水平，無組織細胞毒性安全性佳：PACCOCATH技術無組織細胞毒性PACCOCATH技術治療后冠狀動脈中的紫杉醇濃度μg紫杉醇/g組織70060050040030020010005分鐘1小時2小時24小時在豬冠狀動脈模型中的PACCOCATH技術涂層球囊(2.2μg/mm2，3.5*20mm,n=25）單次藥物釋放24小時后安全性佳：PACCOCATH技術無組織%新生內膜面積抑制百分比μg紫杉醇/mm2球囊表面積即使同一病變部位多個新普立TM疊加，也不會過度抑制新生內膜，無需擔心藥物過量安全性佳：一次使用多個，無需擔心藥物過量%新生內膜面積抑制百分比μg紫杉醇/mm2球囊表面積(CremersB,ClinResCardiol2009online)普通球囊新普立TMPACCOCATH基質涂層藥物球囊新普立TM比較普通球囊效果更佳新普立TM比較普通球囊，可使藥物更均勻釋放，擴大血管接觸面積，療效更佳VS(CremersB,ClinResCardiol2Schelleretal,Circulation2004;110:810.Specketal,Radiology2006;240:411新普立TM比較藥物洗脫支架更具有治療優(yōu)勢新普立TM藥物球囊藥物洗脫支架起效時間快速(30-60秒)緩慢（3-6個月延遲愈合）藥物釋放球囊表面藥物均勻釋放（完全覆蓋病變）大劑量300-600μg釋放藥物僅從支架處擴散

（非均勻覆蓋病變）低劑量作用100-200μg的劑量安全性無聚合物,生物可吸收基質涂層無支架異物植入,方便后續(xù)治療植入支架大多數以穩(wěn)定聚合物作為載體(涂層可以引起炎癥反應,延遲愈合)雙抗治療時間1-3個月降低抗血小板治療的出血并發(fā)癥風險12個月Schelleretal,Circulation20純紫杉醇PurePaclitaxel紫杉醇+親水間隔物

Paclitaxel+HydrophilicSpacer采用Paccocath技術

未采用Paccocath技術強（紫杉醇-球囊）表面黏附力和較小的血管接觸面

低生物利用度平衡的（紫杉醇-球囊）表面黏附力和較大的血管接觸面

高生物利用度新普立TMPACCOCATH?專利涂層技術更高生物利用度14VS.純紫杉醇紫杉醇+親水間隔物采用Paccoca快速起效：30秒接觸即可抑制細胞增生長效抑制：單次釋放4周內均可抑制血管內膜增生安全性佳：無細胞毒性且濃度恒定，無需擔心藥物過量更多獲益：降低再狹窄和血栓風險，減少再次介入治療減少藥物副作用及經濟負擔性能佳、操作簡便、手術時間短，避免多層支架置入帶來的風險新普立TM獨有PACCOCATH專利涂層技術15快速起效：30秒接觸即可抑制細胞增生新普立TM獨有PACCO新普立TM治療裸支架內再狹窄BMS-ISR16新普立TM治療裸支架內再狹窄16BrunoSchelleretal.NewEnglandJournalofMedicine2006,355:2113-2124.PACCOCATH-ISR:人類首個DCB治療ISR的臨床研究17新普立TM技術有效治療裸金屬支架內再狹窄研究設計：隨機、雙盲、多中心的臨床研究，納入52例支架內再狹窄患者，隨機分為2組，分接受PACCOCATH技術和裸球囊治療。研究終點：以晚期管腔丟失為主要終點，以界定再狹窄率和主要心臟不良事件為次要終點。研究結果：證實了藥物球囊與裸球囊相比，可以顯著降低晚期管腔丟失。與對照組的0.76mm相比，新普立技術治療后支架內晚期管腔丟失僅為0.09mm.節(jié)段內為0.03mm，而對照組為0.74mm。NewEnglandDCB治療ISR的奠基性研究2006年發(fā)表于TheNewEnglandJournalofMedicineBrunoSchelleretal.NewEnglPACCOCATH?ISRI

新普立技術治療BMS-ISR，顯著降低晚期管腔丟失BrunoSchelleretal.NewEnglandJournalofMedicine2006,355:2113-2124.晚期管腔丟失,mmP=0.003P=0.002n=26n=26隨機、雙盲、多中心的臨床研究，納入52例支架內再狹窄患者，隨機分為2組，分別接受新普立技術和裸球囊治療。主要終點：晚期管腔丟失次要終點：再狹窄率和主要心臟不良事件。18PACCOCATH?ISRI

新普立技術治療BMS-IS2006inNewEnglandJournalofMedicine（355:2113-2124）;BrunoSchelleretal.2008inClinicalResearchinCardiology（97:733-781）;BrunoSchelleretal.2012inJACC[VOL.5,NO.3],BrunoSchelleretalPACCOCATH?ISRI&II長達5年的安全性隨訪結果100%80%60%40%20%0%0123456主要心臟不良事件無死亡、MI、TLR及腦卒中事件率涂層球囊裸球囊P＜0.001年主要心臟不良事件發(fā)生率P=0.001P=0.00250%40%30%20%10%0%60%70%風險人群裸球囊54313027262522藥物球囊5449484646423919PACCOCATH?ISRI&II新普立技術顯著降低主要心臟不良事件和TLR2006inNewEnglandJournalofPEPCAD

II：

治療BMS-ISR

新普立效果優(yōu)于藥物支架20MartinUnverdorbenetal.Circulation.

2009Jun16;119(23):2986-94PEPCADII：治療BMS-ISR

新普立效果優(yōu)于藥物PEPCAD

II：治療BMS-ISR新普立無事件率高于藥物支架MartinUnverdorbenetal.Circulation.2009.119:2986-2994.Kaplan-Meier曲線：無事件率新普立DES100%80%60%40%20%0%02124614810P=0.021無事件率月風險人群新普立70706765646362藥物洗脫支架6058565347474621PEPCADII：治療BMS-ISRMartinUnve22PACCOCATH?ISR和PEPCAD

II研究結果改寫了2010年ESC指南Drug-elutingballoonsshouldbeconsideredforthetreatmentofin-stentrestenosisafterpriorBMS應該考慮使用藥物球囊治療裸支架再狹窄(IIaB)鑒于以上兩個研究,2010年ESC推薦使用藥物球囊治療裸支架再狹窄，并指出此建議僅適用于經研究證實具有確定療效/安全性的特定器械ESC/EACTSTaskForceonMyocardialRevascularizationEuropeanJournalofCardio-thoracicSurgery38(2010)S1S5222PACCOCATH?ISR和PEPCADII研究結23新普立TM治療藥物支架內再狹窄DES-ISR23新普立TM治療藥物支架內再狹窄24ISAR-DESIRE3：治療DES-ISR新普立TM療效與藥物支架相當，安全性更佳ISAR-DESIRE3

對于藥物支架造成的再狹窄，新普立TM與藥物支架組療效相當，但新普立TM安全性更佳Byrneetal.PublishedonlineDecember1,2012100806040200100806040200504030201000%10864212主要終點造影隨訪直徑狹窄百分比次要終點心肌梗死/死亡新普立(PEB)紫杉醇洗脫支架(PES)球囊血管成形術(BA)新普立(PEB)4.4%紫杉醇洗脫支架(PES)6.9%球囊血管成形術(BA)6.8%PEBvsBAPESvs.BAP＜0.001PEBvs.PES

P=0.35

PEBvsBAP=0.36PES

vs.BAP=0.97BA51.4%PEB38.0%PES37.4%PEBvs.PES

P=0.007

累積頻率(%)隨機、開放、三組平行對照臨床試驗，納入藥物洗脫支架置入后再狹窄至少50%的患者，分別接受新普立,PES或BA治療。主要終點：隨訪8個月時血管造影直徑狹窄百分比。24ISAR-DESIRE3：治療DES-ISRISAR-HaraldRittgeretal.2012inJACCVOL.59,NO.15,2012PEPCADDES：治療復雜DES-ISR

新普立TM比裸球囊，更顯著降低晚期管腔丟失主要終點-6個月時晚期管腔丟失

25新普立裸球囊HaraldRittgeretal.2012inHaraldRittgeretal.2012inJACCVOL.59,NO.15,2012*主要心臟不良事件，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血運重建12個月時臨床結果新普立TMPOBAPValue靶病變血運重建11(15.3%)14(36.8%)0.005心肌梗死非靶血管0(0%)0(0%)--靶血管0(0%)2(5.2%)0.145心臟死亡1(1.4%)4(10.5%)0.048MACE*12(16.7%)20(52.6%)<0.00126PEPCADDES：治療復雜DES-ISR

新普立TM比裸球囊，安全性更佳36個月時臨床結果新普立TMPOBAPValue靶病變血運重建14(19.4%)14(36.8%)0.046心肌梗死非靶血管0(0%)0(0%)--靶血管0(0%)2(5.2%)0.145心臟死亡2(2.8%)4(10.5%)0.089MACE*15(20.8%)20(52.6%)<0.001HaraldRittgeretal.2012in27ISAR-DESIRE3和PEPCADDES研究結果進一步改寫了2014年ESC指南Drug-coatedballoonsarerecommendedforthetreatmentofin-stentrestenosis(withinBMSorDES).推薦使用藥物球囊治療再狹窄(BMS和DES)

(IA)鑒于上述多個關于新普立的研究結果,2014年ESC指南推薦使用DCB治療BMS和DES支架內再狹窄，且證據級別提升為IA27ISAR-DESIRE3和PEPCADDES研究結PEPCADChinaISR研究

紫杉醇涂層球囊（新普立TM）對比紫杉醇洗脫支架治療藥物支架再狹窄的一項前瞻性，多中心，隨機對照研究

12個月和24個月臨床結果XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.納入220例藥物洗脫支架再狹窄患者分別接受紫杉醇涂層球囊（新普立TM）血管成形術或藥物支架植入術主要終點：晚期管腔丟失次要終點：MACERun-LinGao,MD

ForthePEPCADChinaISRInvestigators

FuWaiHospital,NationalCentreforCardiovascularDiseasesofChinaClinicalTIdentifier:NCT01622075PEPCADChinaISR研究

紫杉醇涂層球囊（新普SitePrincipleInvestigatorsHospital,CityNumberenrolled楊躍進YuejinYangFuWaiHospital,NationalCentreforCardiovascularDiseasesofChina,Beijing54王建安Jian’anWang2ndAffiliatedHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou34陳紹良

ShaoliangChenAffiliatedNanjingFirstHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing27劉斌

BinLiuJilinUniversity2ndHospital,Changchun18陳方FangChenAffiliatedAnzhenHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing15李占全ZhanquanLiLiaoningProvincialPeople’sHospital,Shenyang11韓雅玲

YalingHanShenyangNorthernHospital,Shenyang9傅國勝

GuoshengFuAffiliatedSRRSHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou9葛均波JunboGeAffiliatedZhongshanHospitalofFudanUniversity,Shanghai8何奔

BenHeAffiliatedRenjiHospitalofShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai8魏盟

MengWeiShanghai6thPeople'sHospital,Shanghai8陳韻岱

YundaiChenChinesePLAGeneralHospital,Beijing7王海昌HaichangWangAffiliatedXijingHospitalofthe4thMilitaryMedicalUniversity,Xi’an5陳紀言JiyanChenGuangdongProvincialPeople’sHospital,Guangzhou3田野

YeTian1stAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin2許鋒FengXuBeijingHospital,Beijing1趙學忠XuezhongZhaoJilinUniversity1stHospital,Changchun1PEPCADChinaISR主要研究中心及入選例數XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.SitePrincipleInvestigatorsHo入選標準與排除標準主要入選標準18-80歲患者

DES再狹窄,Mehran分型I-IV 血管參考直徑2.5-4.0mm,病變長度≤30mm直徑狹窄程度≥70%或≥50%并有心肌缺血證據主要排除標準1周內急性心梗分叉病變邊支≥2.5mm靶血管彌漫血栓嚴重慢性心功能衰竭或NYHAIV級

嚴重心臟瓣膜病變介入術前6個月內中風嚴重腎衰竭XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.入選標準與排除標準主要入選標準18-80歲患者 DES再研究流程圖220DES-ISRPatientsfrom17ChineseCenters新普立TM(n=110)新普立TM(n=109)新普立TM(n=93,85%)新普立TM(n=109,100%)WithdrawalInformedConsent=1PES(n=110)PES(n=106)PES(n=82,77%)PES(n=106,100%)WithdrawalInformedConsent=41:1randomization9-MonthAngiographicFollow-upn=175,81%1-YearClinicalFollow-upn=215,100%新普立TM(n=107,98%)PES(n=102,96%)2-YearClinicalFollow-upn=209,97%研究流程圖220DES-ISRPatientsfrom

9個月造影隨訪結果顯示：新普立TM有效性不低于藥物支架mm-0.10-0.0500.305-0.15Zoneofnon-inferiorityPre-specifiedmargin=0.22mm0.050.10新普立TM(n=97)0.46±0.51TAXUS?Liberte(n=84)0.55±0.61主要非劣效終點成立非劣效區(qū)間差值:-0.06mm

雙邊95%置信區(qū)間:0.10mm非劣效P

值0.0005Upperone-sided95%CIXuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.

9個月造影隨訪結果顯示：mm-0.10-0.0500.303312到24個月臨床治療結果(ATS)顯示

比較對照組，新普立TM可顯著降低死亡率BoXu，CHC20143312到24個月臨床治療結果(ATS)顯示

比較對照組，新3424個月DES組5例患者死亡分析提示：使用新普立TM治療ISR更加安全BoXu，CHC20143424個月DES組5例患者死亡分析提示：BoXu，CH結論

此研究達到了非劣效研究設計結果,證實了新普立的安全性和有效性新普立可以避免又一次植入支架,是治療DES-ISR的更優(yōu)選擇

結論

此研究達到了非劣效研究設計結果,證實了新普立的安全PatientsLesions新普立WWR20952348裸支架ISR730807藥物支架ISR457492De-novowithDEBonly388476ACS355373STEMI9094糖尿病患者754802入選患者病變及類型分布目前最大規(guī)模的藥物涂層球囊臨床應用相關研究共納入來自全球八個國家的2095名患者包括支架內再狹窄,小血管,ACS,糖尿病患者,STEMI等群體新普立TM全球登記研究SeQuentPleaseWorldWideRegistry（WWR）

一項紫杉醇藥物涂層球囊的大規(guī)模注冊研究WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.36PatientsLesions新普立WWR20952348所有患者結果(平均隨訪時間為9.4個月)WWR:真實世界證實新普立TM安全有效

MACE=心源性死亡,靶血管心肌梗死,缺血驅動的TLR37WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.所有患者結果(平均隨訪時間為9.4個月)WWR:真實世界p<0.001p<0.001p=0.002p=0.029p=0.566WWR:真實世界證實新普立TM安全有效

WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.38MACE=心源性死亡,靶血管心肌梗死,缺血驅動的TLRISR結果(平均隨訪時間為9.4個月)p<0.001p<0.001p=0.002p=0JACCCardiovascInt2013;6:905-13.CommentonTCTMD.comAugust14th2013.研究名稱(ptspergroup)再狹窄類型治療方式隨訪時間支架血栓參考文獻Richardtetal.(n=281)BMS-andDES-ISRZES1year2years2.1%2.5%JACCCardiovascInt2013;6:905-13PACCOCATHISR(n=54)BMS-ISRDCB(paclitaxeliopromide)6years0JACCCardiovascInt2012;5:323-30PEPCADII(n=66)BMS-ISRDCB(paclitaxeliopromide)3years0InpressHabaraetal.(n=25)DES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)6months0JACCCardiovascInt2011;4:149-54PEPCADDES(n=72)DES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)6months1.4%(1case,possible)JAmCollCardiol2012;59:1377-82ISARDESIREIII(n=131)DES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)1year0.7%(1case)Lancet2013;381:461-7PEPCADJapan(n=136)BMS-andDES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)6months0AmHeartJ2013;166:527-33SQPWordWideRegistry(n=1,523)BMS-andDES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)9months0.1%(2cases)JAmCollCardiol2012;60:1733-8DCBoverall(n=2,007)DCB(paclitaxeliopromide)0.2%(4cases)新普立對比DES治療支架內再狹窄后的血栓情況JACCCardiovascInt2013;6:9小結自2009年第一款DCB(SeQuentPlease)上市以來，DCB治療ISR先后開展了一系列臨床研究；研究結果改寫了國際指南，DCB被ESC指南明確推薦為治療ISR優(yōu)選，包括BMS-ISR和DES-ISR；新普立TM是唯一擁有全球及中國臨床有效性、安全性數據的DCB，臨床應用經驗豐富，是DCB治療ISR的首選方案；

40小結自2009年第一款DCB(SeQuentPlea41總體來說，建議中達成共識的主要有以下方面：使用“DCBonly”策略可以達成最佳的結果

必須使用傳統(tǒng)球囊進行預擴張（病變準備）

在術中，如果要使用BMS，必須確保避免“地理性缺失”德國共識小組的建議:

DCBonly新普立藥物涂層球囊治療支架內再狹窄的一般性建議41總體來說，建議中達成共識的主要有以下方面：德國共識小組的42德國共識小組的建議更新(2013)

確立的適應證支架內再狹窄小血管病變不宜植入支架的患者正在口服抗凝藥物或者口服抗凝藥物有高出血傾向風險的患者，例如心房顫動患者，置換人工心臟瓣膜的患者等有高出血風險的患者，或HAS-BLED分數>3,或有計劃需要縮短雙抗治療時間，或可能需要外科介入治療，或近期進行外科手術有出血功能異?；蛘呖赡茉黾映鲅L險的患者，例如血友病，既往出血史，胃潰瘍，嚴重腎功能衰竭潛在的適應證有血管內皮功能障礙/血管痙攣性心絞痛的患者分支病變不宜植入支架的患者既往有亞急性支架內血栓史的患者拒絕體內植入異物的患者藥物涂層球囊可以用于以下患者治療：《藥物涂層球囊治療冠狀動脈疾?。旱聡鴮＜夜沧R更新》ClinResCardiol201342德國共識小組的建議更新(2013)藥物涂層球囊可以用于43可以接受的冠脈造影結果，和沒有夾層或A,B類夾層，和TIMI血流III級，和殘余狹窄<=30%夾層類型C-F或TIMI<III級或殘余狹窄>30%DCB球囊與血管參考直徑比率為0.8-1.0命名壓，>=30秒病變準備預擴張傳統(tǒng)半順應性球囊,擴張壓力>命名壓,球囊/血管直徑比率0.8-1.0或比血管小0.5mm特別是在支架擴張不完全的情況下可以使用：非順應性球囊，切割球囊，其它血管成像技術（IVUS,OCT），功能測試（FFR）DES藥物涂層球囊支架內再狹窄治療流程

（2013德國共識小組的更新建議）

使用“DCBonly”策略可以達成最佳的結果

必須使用傳統(tǒng)球囊進行預擴張（病變準備）43可以接受的冠脈造影結果，夾層類型C-FDCB病變準備D新普立TM藥物涂層球囊治療ISR使用注意事項1、必須進行充分預擴張（球囊與血管參考直徑比率為0.8-1.0），依據預擴張?zhí)幉∽兦闆r決定采用藥物球囊術式或其他術式（藥物支架，裸支架，可降解支架…）2、不要用手觸摸新普立TM藥物球囊部位，不能用生理鹽水或其他液體浸泡3、選擇新普立TM與血管參考直徑比率為0.8-1.0，要盡可能快的到達病變部位；

擴張新普立TM時使用適中的壓力(通常為命名壓7atm)，以避免夾層;推薦新普立TM擴張60s,至少擴張30s以上4、避免支架與新普立TM之間的地理缺失，確保藥物球囊覆蓋預處理部位長度并超出邊緣各2-3mm5、新普立TM治療ISR出現嚴重夾層后，需要裸支架補救性治療，并需要避免地理性缺失6、單純使用新普立TM藥物球囊術后雙抗治療為1-3個月，如果聯合支架治療，按照支架治療的雙抗治療要求給藥7、新普立TM為一次性使用裝置，不能重復給藥44新普立TM藥物涂層球囊治療ISR使用注意事項1、必須進行充分45新普立TM：唯一擁有全球及中國臨床有效性、安全性數據的紫杉醇藥物涂層球囊45新普立TM：唯一擁有全球及中國臨床有效性、藥物涂層球囊治療支架內再狹窄最新臨床研究進展東南大學附屬中大醫(yī)院馬根山藥物涂層球囊治療支架內再狹窄最新臨床研究進展東南大學附屬中大47冠脈支架植入量逐年提高

支架內再狹窄（ISR）問題日益嚴重冠狀動脈內支架已成為治療冠心病的主要方法，隨著植入量的提高，ISR問題日益嚴重支架內再狹窄(In-StentRestenosis)是指PCI后隨訪冠脈造影顯示，靶病變(特別是支架段)血管內徑減小≥50％1。1.陳韻岱等.中國介入心臟病學雜志.2008，8:13-14.+24.8%+19.7%+14.0%+16.9%CAGR=14.7%2009-2013中國PCI置入量逐年上升11%-54%2冠脈支架植入量逐年提高

支架內再狹窄（ISR）問題日益嚴重48BMS時代導致再狹窄的技術因素仍然是DES時代再狹窄的主要原因之一DES的工藝也對置入術后再狹窄的發(fā)生產生影響藥物洗脫支架再狹窄的發(fā)生率亦不容樂觀1.李盈等.中國組織工程研究.2013.17(3):565-570.2.李浪.中國循環(huán)雜志.2011.26(3):166-167.3.王穎翠.青島大學.2009DES的藥物不能有效地抑制血管平滑肌細胞增殖中國DES再狹窄發(fā)生率3生物學因素機械因素技術因素DES再狹窄發(fā)生機制2與BMS不同，DES再狹窄多表現為局限性，且尚缺乏統(tǒng)一的認識和規(guī)范治療，治療難度更高1藥物作用機制的不同可能導致了對藥物的抵抗機制也有所不同基因突變可能會影響人體對上述藥物的敏感性藥物載體多為多聚體，其對血管壁造成的炎癥反應，可能會誘導覆蓋處的局部血管平滑肌細胞過度分化與增殖3BMS時代導致再狹窄的技術因素仍然是DES時代再狹窄的49現有ISR的治療方案并不理想1.董少紅等.中國介入心臟病雜志.1999,7:52-54.重復PTCA術后的病人ISR率仍為27%,病灶ISR率為27%1不能規(guī)避再次發(fā)生ISR風險，和多次植入風險危險因素及禁忌癥較多，且可帶來多種風險如何有效、安全應對ISR？臨床需要更為理想的治療方案接受搭橋手術治療再次植入支架單純球囊擴張支架內再狹窄治療方案4現有ISR的治療方案并不理想1.董少紅等.中國介入心臟病雜

SeQuentPlease新普立TM

紫杉醇藥物涂層球囊

支架內再狹窄患者的首選治療方案

50

SeQuentPlease新普立TM

紫杉醇藥物涂新普立TMSeQuent?Please紫杉醇藥物涂層球囊在傳統(tǒng)PTCA導管的遠端球囊上，均勻涂有紫杉醇和造影劑（碘普羅胺）的混合基質。SeQuent（非涂層球囊uncoatedballoon）SeQuentPlease（涂層球囊coatedballoon）獨具PACCOCATH專利涂層技術輸送系統(tǒng)SeQuent?PTCA球囊藥物球囊SeQuent?Please藥物紫杉醇基質碘普羅胺＋新普立TMSeQuent?Please紫杉醇藥物涂層球具有紫杉醇Paclitaxel藥物活性成分基質涂層的藥物活性成分多年來運用于冠狀動脈介入治療通過穩(wěn)定染色體依附的微管，抑制平滑肌細胞增殖具有紫杉醇Paclitaxel藥物活性成分基質涂層的藥物活局部給藥的安全性和有效性新普立TM載藥量是3μg/mm2球囊表面僅需30秒短時間接觸，足以抑制細胞增殖約總劑量16%的紫杉醇進入血管壁

新普立TMSeQuent?Please基質涂層使藥物均勻分布

DES支架的藥物在血管壁呈非均一分布。約85%的血管壁未被支架覆蓋，導致藥物在組織中的濃度偏低快速起效：藥物均勻進入血管壁，30秒快速起效HwangCW,etal.,Circulation,104:600-605,2001SchellerB,etal.,Circulation;110:810-814,2004SchellerB,etal,Heart;93:539-541,2007局部給藥的安全性和有效性新普立TMSeQuent?Ple介入后再狹窄的級聯反應隨時間發(fā)展

介入治療后大約1天內血栓形成

大約1周內出現炎性反應

1周時達到最大增生作用大約1個月時發(fā)生遷移和增殖6個月內基質形成血栓炎癥增生細胞外基質產生1730100%血管反應的百分比90180介入治療后的天數長效抑制：治療后4周內持續(xù)抑制血管內膜增生ModifiedfromNikoletal.,Atherosclerotis’1996;123:17-31.新普立TM

單次藥物釋放即可抗平滑肌細胞增殖超過14天，治療后4周內均可抑制血管內膜增生介入后再狹窄的級聯反應隨時間發(fā)展介入治療后大約1天內血栓單次藥物釋放24小時后血管組織細胞紫杉醇濃度即達底線水平，無組織細胞毒性安全性佳：PACCOCATH技術無組織細胞毒性PACCOCATH技術治療后冠狀動脈中的紫杉醇濃度μg紫杉醇/g組織70060050040030020010005分鐘1小時2小時24小時在豬冠狀動脈模型中的PACCOCATH技術涂層球囊(2.2μg/mm2，3.5*20mm,n=25）單次藥物釋放24小時后安全性佳：PACCOCATH技術無組織%新生內膜面積抑制百分比μg紫杉醇/mm2球囊表面積即使同一病變部位多個新普立TM疊加，也不會過度抑制新生內膜，無需擔心藥物過量安全性佳：一次使用多個，無需擔心藥物過量%新生內膜面積抑制百分比μg紫杉醇/mm2球囊表面積(CremersB,ClinResCardiol2009online)普通球囊新普立TMPACCOCATH基質涂層藥物球囊新普立TM比較普通球囊效果更佳新普立TM比較普通球囊，可使藥物更均勻釋放，擴大血管接觸面積，療效更佳VS(CremersB,ClinResCardiol2Schelleretal,Circulation2004;110:810.Specketal,Radiology2006;240:411新普立TM比較藥物洗脫支架更具有治療優(yōu)勢新普立TM藥物球囊藥物洗脫支架起效時間快速(30-60秒)緩慢（3-6個月延遲愈合）藥物釋放球囊表面藥物均勻釋放（完全覆蓋病變）大劑量300-600μg釋放藥物僅從支架處擴散

（非均勻覆蓋病變）低劑量作用100-200μg的劑量安全性無聚合物,生物可吸收基質涂層無支架異物植入,方便后續(xù)治療植入支架大多數以穩(wěn)定聚合物作為載體(涂層可以引起炎癥反應,延遲愈合)雙抗治療時間1-3個月降低抗血小板治療的出血并發(fā)癥風險12個月Schelleretal,Circulation20純紫杉醇PurePaclitaxel紫杉醇+親水間隔物

Paclitaxel+HydrophilicSpacer采用Paccocath技術

未采用Paccocath技術強（紫杉醇-球囊）表面黏附力和較小的血管接觸面

低生物利用度平衡的（紫杉醇-球囊）表面黏附力和較大的血管接觸面

高生物利用度新普立TMPACCOCATH?專利涂層技術更高生物利用度59VS.純紫杉醇紫杉醇+親水間隔物采用Paccoca快速起效：30秒接觸即可抑制細胞增生長效抑制：單次釋放4周內均可抑制血管內膜增生安全性佳：無細胞毒性且濃度恒定，無需擔心藥物過量更多獲益：降低再狹窄和血栓風險，減少再次介入治療減少藥物副作用及經濟負擔性能佳、操作簡便、手術時間短，避免多層支架置入帶來的風險新普立TM獨有PACCOCATH專利涂層技術60快速起效：30秒接觸即可抑制細胞增生新普立TM獨有PACCO新普立TM治療裸支架內再狹窄BMS-ISR61新普立TM治療裸支架內再狹窄16BrunoSchelleretal.NewEnglandJournalofMedicine2006,355:2113-2124.PACCOCATH-ISR:人類首個DCB治療ISR的臨床研究62新普立TM技術有效治療裸金屬支架內再狹窄研究設計：隨機、雙盲、多中心的臨床研究，納入52例支架內再狹窄患者，隨機分為2組，分接受PACCOCATH技術和裸球囊治療。研究終點：以晚期管腔丟失為主要終點，以界定再狹窄率和主要心臟不良事件為次要終點。研究結果：證實了藥物球囊與裸球囊相比，可以顯著降低晚期管腔丟失。與對照組的0.76mm相比，新普立技術治療后支架內晚期管腔丟失僅為0.09mm.節(jié)段內為0.03mm，而對照組為0.74mm。NewEnglandDCB治療ISR的奠基性研究2006年發(fā)表于TheNewEnglandJournalofMedicineBrunoSchelleretal.NewEnglPACCOCATH?ISRI

新普立技術治療BMS-ISR，顯著降低晚期管腔丟失BrunoSchelleretal.NewEnglandJournalofMedicine2006,355:2113-2124.晚期管腔丟失,mmP=0.003P=0.002n=26n=26隨機、雙盲、多中心的臨床研究，納入52例支架內再狹窄患者，隨機分為2組，分別接受新普立技術和裸球囊治療。主要終點：晚期管腔丟失次要終點：再狹窄率和主要心臟不良事件。63PACCOCATH?ISRI

新普立技術治療BMS-IS2006inNewEnglandJournalofMedicine（355:2113-2124）;BrunoSchelleretal.2008inClinicalResearchinCardiology（97:733-781）;BrunoSchelleretal.2012inJACC[VOL.5,NO.3],BrunoSchelleretalPACCOCATH?ISRI&II長達5年的安全性隨訪結果100%80%60%40%20%0%0123456主要心臟不良事件無死亡、MI、TLR及腦卒中事件率涂層球囊裸球囊P＜0.001年主要心臟不良事件發(fā)生率P=0.001P=0.00250%40%30%20%10%0%60%70%風險人群裸球囊54313027262522藥物球囊5449484646423964PACCOCATH?ISRI&II新普立技術顯著降低主要心臟不良事件和TLR2006inNewEnglandJournalofPEPCAD

II：

治療BMS-ISR

新普立效果優(yōu)于藥物支架65MartinUnverdorbenetal.Circulation.

2009Jun16;119(23):2986-94PEPCADII：治療BMS-ISR

新普立效果優(yōu)于藥物PEPCAD

II：治療BMS-ISR新普立無事件率高于藥物支架MartinUnverdorbenetal.Circulation.2009.119:2986-2994.Kaplan-Meier曲線：無事件率新普立DES100%80%60%40%20%0%02124614810P=0.021無事件率月風險人群新普立70706765646362藥物洗脫支架6058565347474666PEPCADII：治療BMS-ISRMartinUnve67PACCOCATH?ISR和PEPCAD

II研究結果改寫了2010年ESC指南Drug-elutingballoonsshouldbeconsideredforthetreatmentofin-stentrestenosisafterpriorBMS應該考慮使用藥物球囊治療裸支架再狹窄(IIaB)鑒于以上兩個研究,2010年ESC推薦使用藥物球囊治療裸支架再狹窄，并指出此建議僅適用于經研究證實具有確定療效/安全性的特定器械ESC/EACTSTaskForceonMyocardialRevascularizationEuropeanJournalofCardio-thoracicSurgery38(2010)S1S5222PACCOCATH?ISR和PEPCADII研究結68新普立TM治療藥物支架內再狹窄DES-ISR23新普立TM治療藥物支架內再狹窄69ISAR-DESIRE3：治療DES-ISR新普立TM療效與藥物支架相當，安全性更佳ISAR-DESIRE3

對于藥物支架造成的再狹窄，新普立TM與藥物支架組療效相當，但新普立TM安全性更佳Byrneetal.PublishedonlineDecember1,2012100806040200100806040200504030201000%10864212主要終點造影隨訪直徑狹窄百分比次要終點心肌梗死/死亡新普立(PEB)紫杉醇洗脫支架(PES)球囊血管成形術(BA)新普立(PEB)4.4%紫杉醇洗脫支架(PES)6.9%球囊血管成形術(BA)6.8%PEBvsBAPESvs.BAP＜0.001PEBvs.PES

P=0.35

PEBvsBAP=0.36PES

vs.BAP=0.97BA51.4%PEB38.0%PES37.4%PEBvs.PES

P=0.007

累積頻率(%)隨機、開放、三組平行對照臨床試驗，納入藥物洗脫支架置入后再狹窄至少50%的患者，分別接受新普立,PES或BA治療。主要終點：隨訪8個月時血管造影直徑狹窄百分比。24ISAR-DESIRE3：治療DES-ISRISAR-HaraldRittgeretal.2012inJACCVOL.59,NO.15,2012PEPCADDES：治療復雜DES-ISR

新普立TM比裸球囊，更顯著降低晚期管腔丟失主要終點-6個月時晚期管腔丟失

70新普立裸球囊HaraldRittgeretal.2012inHaraldRittgeretal.2012inJACCVOL.59,NO.15,2012*主要心臟不良事件，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血運重建12個月時臨床結果新普立TMPOBAPValue靶病變血運重建11(15.3%)14(36.8%)0.005心肌梗死非靶血管0(0%)0(0%)--靶血管0(0%)2(5.2%)0.145心臟死亡1(1.4%)4(10.5%)0.048MACE*12(16.7%)20(52.6%)<0.00171PEPCADDES：治療復雜DES-ISR

新普立TM比裸球囊，安全性更佳36個月時臨床結果新普立TMPOBAPValue靶病變血運重建14(19.4%)14(36.8%)0.046心肌梗死非靶血管0(0%)0(0%)--靶血管0(0%)2(5.2%)0.145心臟死亡2(2.8%)4(10.5%)0.089MACE*15(20.8%)20(52.6%)<0.001HaraldRittgeretal.2012in72ISAR-DESIRE3和PEPCADDES研究結果進一步改寫了2014年ESC指南Drug-coatedballoonsarerecommendedforthetreatmentofin-stentrestenosis(withinBMSorDES).推薦使用藥物球囊治療再狹窄(BMS和DES)

(IA)鑒于上述多個關于新普立的研究結果,2014年ESC指南推薦使用DCB治療BMS和DES支架內再狹窄，且證據級別提升為IA27ISAR-DESIRE3和PEPCADDES研究結PEPCADChinaISR研究

紫杉醇涂層球囊（新普立TM）對比紫杉醇洗脫支架治療藥物支架再狹窄的一項前瞻性，多中心，隨機對照研究

12個月和24個月臨床結果XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.納入220例藥物洗脫支架再狹窄患者分別接受紫杉醇涂層球囊（新普立TM）血管成形術或藥物支架植入術主要終點：晚期管腔丟失次要終點：MACERun-LinGao,MD

ForthePEPCADChinaISRInvestigators

FuWaiHospital,NationalCentreforCardiovascularDiseasesofChinaClinicalTIdentifier:NCT01622075PEPCADChinaISR研究

紫杉醇涂層球囊（新普SitePrincipleInvestigatorsHospital,CityNumberenrolled楊躍進YuejinYangFuWaiHospital,NationalCentreforCardiovascularDiseasesofChina,Beijing54王建安Jian’anWang2ndAffiliatedHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou34陳紹良

ShaoliangChenAffiliatedNanjingFirstHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing27劉斌

BinLiuJilinUniversity2ndHospital,Changchun18陳方FangChenAffiliatedAnzhenHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing15李占全ZhanquanLiLiaoningProvincialPeople’sHospital,Shenyang11韓雅玲

YalingHanShenyangNorthernHospital,Shenyang9傅國勝

GuoshengFuAffiliatedSRRSHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou9葛均波JunboGeAffiliatedZhongshanHospitalofFudanUniversity,Shanghai8何奔

BenHeAffiliatedRenjiHospitalofShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai8魏盟

MengWeiShanghai6thPeople'sHospital,Shanghai8陳韻岱

YundaiChenChinesePLAGeneralHospital,Beijing7王海昌HaichangWangAffiliatedXijingHospitalofthe4thMilitaryMedicalUniversity,Xi’an5陳紀言JiyanChenGuangdongProvincialPeople’sHospital,Guangzhou3田野

YeTian1stAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin2許鋒FengXuBeijingHospital,Beijing1趙學忠XuezhongZhaoJilinUniversity1stHospital,Changchun1PEPCADChinaISR主要研究中心及入選例數XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.SitePrincipleInvestigatorsHo入選標準與排除標準主要入選標準18-80歲患者

DES再狹窄,Mehran分型I-IV 血管參考直徑2.5-4.0mm,病變長度≤30mm直徑狹窄程度≥70%或≥50%并有心肌缺血證據主要排除標準1周內急性心梗分叉病變邊支≥2.5mm靶血管彌漫血栓嚴重慢性心功能衰竭或NYHAIV級

嚴重心臟瓣膜病變介入術前6個月內中風嚴重腎衰竭XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.入選標準與排除標準主要入選標準18-80歲患者 DES再研究流程圖220DES-ISRPatientsfrom17ChineseCenters新普立TM(n=110)新普立TM(n=109)新普立TM(n=93,85%)新普立TM(n=109,100%)WithdrawalInformedConsent=1PES(n=110)PES(n=106)PES(n=82,77%)PES(n=106,100%)WithdrawalInformedConsent=41:1randomization9-MonthAngiographicFollow-upn=175,81%1-YearClinicalFollow-upn=215,100%新普立TM(n=107,98%)PES(n=102,96%)2-YearClinicalFollow-upn=209,97%研究流程圖220DES-ISRPatientsfrom

9個月造影隨訪結果顯示：新普立TM有效性不低于藥物支架mm-0.10-0.0500.305-0.15Zoneofnon-inferiorityPre-specifiedmargin=0.22mm0.050.10新普立TM(n=97)0.46±0.51TAXUS?Liberte(n=84)0.55±0.61主要非劣效終點成立非劣效區(qū)間差值:-0.06mm

雙邊95%置信區(qū)間:0.10mm非劣效P

值0.0005Upperone-sided95%CIXuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.

9個月造影隨訪結果顯示：mm-0.10-0.0500.307812到24個月臨床治療結果(ATS)顯示

比較對照組，新普立TM可顯著降低死亡率BoXu，CHC20143312到24個月臨床治療結果(ATS)顯示

比較對照組，新7924個月DES組5例患者死亡分析提示：使用新普立TM治療ISR更加安全BoXu，CHC20143424個月DES組5例患者死亡分析提示：BoXu，CH結論

此研究達到了非劣效研究設計結果,證實了新普立的安全性和有效性新普立可以避免又一次植入支架,是治療DES-ISR的更優(yōu)選擇

結論

此研究達到了非劣效研究設計結果,證實了新普立的安全PatientsLesions新普立WWR20952348裸支架ISR730807藥物支架ISR457492De-novowithDEBonly388476ACS355373STEMI9094糖尿病患者754802入選患者病變及類型分布目前最大規(guī)模的藥物涂層球囊臨床應用相關研究共納入來自全球八個國家的2095名患者包括支架內再狹窄,小血管,ACS,糖尿病患者,STEMI等群體新普立TM全球登記研究SeQuentPleaseWorldWideRegistry（WWR）

一項紫杉醇藥物涂層球囊的大規(guī)模注冊研究WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.81PatientsLesions新普立WWR20952348所有患者結果(平均隨訪時間為9.4個月)WWR:真實世界證實新普立TM安全有效

MACE=心源性死亡,靶血管心肌梗死,缺血驅動的TLR82WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.所有患者結果(平均隨訪時間為9.4個月)