2022低分子肝素在產(chǎn)科應(yīng)用的研究進(jìn)展（全文）摘要低分子肝素是由普通肝素裂解產(chǎn)生的分子量較小的片段產(chǎn)物。由于低分子肝素較普通肝素不良反應(yīng)發(fā)生率低、效果更好，近年逐漸取代普通肝素，在臨床上廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素通過抗凝血、抗血栓及抗炎等藥理作用，在靜脈血栓栓塞癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和子癇前期等產(chǎn)科相關(guān)疾病中有一定應(yīng)用價值。本文簡要總結(jié)低分子肝素近年在產(chǎn)科應(yīng)用的機(jī)制及進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】低分子肝素；藥理作用；產(chǎn)科；臨床應(yīng)用普通肝素，又稱未分級肝素（unfractionatedheparin,UFH），平均分子15kD，應(yīng)用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死等取得良好療效，但能引起諸如出血、血小板減少等不良反應(yīng)。低分子肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）是由UFH經(jīng)化學(xué)或酶解聚方法而成的相對分子量在3000~8000D，平均分子量約5000D的混合物。與UFH相比，LMWH具有皮下注射吸收好、半衰期長、生物利用度高及不通過胎盤、不分泌于乳汁中的優(yōu)點，勿需嚴(yán)密監(jiān)測凝血參數(shù)，能安全、確切地抗凝血，可以改善機(jī)體血栓前狀態(tài)及母嬰結(jié)局[1]。因此，近年來LMWH得到產(chǎn)科醫(yī)生的廣泛關(guān)注，現(xiàn)將其在產(chǎn)科的臨床應(yīng)用機(jī)制及進(jìn)展綜述如下。一、LMWH的主要藥理作用抗凝血作用：UFH主要通過對凝血酶（thrombin,F）Ⅱa和凝血因子Ⅹa（FⅩa）的抑制起抗凝血作用，以上都依賴于UFH的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ,ATⅢ）結(jié)合。UFH的抗FⅡa作用需要同時與FⅡa和ATⅢ結(jié)合，從而要求UFH有足夠長度（分子質(zhì)量至少5kD）。與UFH結(jié)合的ATⅢ結(jié)合FXa能力增強(qiáng)，但ATⅢ抑制FXa不需要UFH與FXa直接接觸，由此這種情況下對UFH沒有最低分子質(zhì)量的要求。因LMWH片段遠(yuǎn)短于UFH，其主要依靠抗FXa的活性發(fā)揮抗凝作用，而對FⅡa及其他凝血因子作用較弱?？寡ㄗ饔茫貉ㄐ纬傻闹饕h(huán)節(jié)之一是FⅡa的激活。LMWH通過抑制FⅩa實現(xiàn)進(jìn)一步抑制FⅡa激活，從而發(fā)揮抗血栓作用。血管內(nèi)皮吸收LMWH后使組織纖溶酶原激活因子釋放增加，提高纖維蛋白溶解作用，但對凝血系統(tǒng)作用低于UFH，但其抗血栓作用大于UFH[1]?？寡鬃饔茫篖MWH發(fā)揮抗炎功能的機(jī)制尚不明晰，可能通過多種途徑實現(xiàn)。LMWH能作用于炎癥細(xì)胞、炎癥因子和黏附分子。比如，LMWH損害中性粒細(xì)胞激活自噬的能力，可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞無反應(yīng)[2]。其次，肝素和參與免疫系統(tǒng)反應(yīng)的介質(zhì)[3]的結(jié)合可能助于其發(fā)揮抗炎活性。LMWH能中和炎癥區(qū)域細(xì)胞因子，也能抑制炎癥通路NF-κB的激活[4]。此外，LMWH能減少粘附分子ICAM-1[5]表達(dá)，干擾內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的相互作用。LMWH的抗炎作用是否獨立于其抗凝血作用，亦無定論?？怪|(zhì)代謝紊亂：血透患者長期使用UFH抗凝，反復(fù)體內(nèi)肝素化，可加重脂質(zhì)代謝紊亂[6]?？赡芘c肝素促進(jìn)脂蛋白酯酶（lipoproteinlipase,LPL）從血管內(nèi)皮釋放入血、增加LPL活性有關(guān)。LPL能分解血液中的甘油三酯，形成游離脂肪酸。因此體內(nèi)血漿游離脂肪酸水平升高，進(jìn)而反饋抑制低密度脂蛋白（LDL），導(dǎo)致動脈粥樣硬化。相對而言，LMWH激發(fā)LPL活性作用較弱，釋放脂肪酸減少，反而能糾正脂質(zhì)代謝紊亂。二、LMWH在產(chǎn)科的臨床應(yīng)用防治靜脈血栓栓塞癥：靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism,VTE）包括深靜脈血栓形成（deepvenousthrombosis,DVT）和肺動脈栓塞（pulmonaryembolism,PE）。妊娠期和產(chǎn)褥期女性VTE發(fā)病風(fēng)險是同齡其他女性的6~10倍[7]。研究提示LMWH有助于預(yù)防孕產(chǎn)婦VTE發(fā)生[8]。2020年3月，昆士蘭衛(wèi)生組織發(fā)布的《妊娠期和產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞的預(yù)防指南》對孕產(chǎn)婦妊娠期和產(chǎn)褥期發(fā)生VTE的風(fēng)險因素進(jìn)行分層和細(xì)化管理，建議對具有反復(fù)存在誘因的VTE、活動性自身免疫或炎性疾患、腫瘤等高風(fēng)險人群，以及產(chǎn)前風(fēng)險評分≥3、產(chǎn)后風(fēng)險評分≥2的所有風(fēng)險人群予以LMWH標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，而對具有妊娠前抗凝治療病史、無誘因復(fù)發(fā)性VTE、＞1項易栓癥實驗室檢查陽性或APS等高風(fēng)險人群予以LMWH治療性抗凝[9]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：我國通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion,RSA），其病因復(fù)雜。近半數(shù)RSA原因不明，稱為不明原因RSA（URSA）。有研究稱，盡管與對照相比，LMWH處理組活產(chǎn)率有上升趨勢，尚無足夠證據(jù)顯示常規(guī)應(yīng)用LMWH能改善URSA女性妊娠結(jié)局[10]。也有人認(rèn)為LMWH能提高URSA患者妊娠成功率，減少并發(fā)癥[11]。LMWH常用于抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome,APS）相關(guān)的RSA治療。隨機(jī)對照研究顯示預(yù)防性聯(lián)合使用LMWH和阿司匹林提高APS相RSA患者0~6個月的臨床妊娠率，但不提高6~12個月的臨床妊娠率或活產(chǎn)率[12]。Wang等[13]發(fā)現(xiàn)接受LMWH和阿司匹林聯(lián)合治療且獲得活產(chǎn)的APS相關(guān)RSA患者的Th1細(xì)胞高應(yīng)答得到逆轉(zhuǎn)，推測可能是其作用機(jī)制。Meta分析稱沒有證據(jù)表明LMWH能預(yù)防遺傳性易栓癥人群RSA的發(fā)生，但其納入樣本量有限[14]。正在進(jìn)行的評估LMWH預(yù)防遺傳性易栓癥的ALIFE2隨機(jī)對照研究將來也許能提供更多參考[15]。綜上所述，LMWH治療RSA結(jié)論各異，也許與RSA疾病異質(zhì)性強(qiáng)有關(guān)，可能需要針對其病因分層研究。子癇前期：近年研究提示LMWH可能對子癇前期（pre-eclampsia,PE）有預(yù)防和治療作用。2020年我國最新指南推薦對有PE高危因素者，可在妊娠12~16周開始每天服用小劑量阿司匹林，預(yù)防性應(yīng)用可維持到妊娠26~28周[16]。研究發(fā)現(xiàn)對有PE病史的孕婦，聯(lián)合應(yīng)用LMWH、阿司匹林較單用阿司匹林減少PE發(fā)生率[17]。PE高危孕婦表現(xiàn)為心輸出量減少、高阻力血流動力學(xué)和橈動脈血流介導(dǎo)擴(kuò)張受損，而LMWH處理后提高血流介導(dǎo)的擴(kuò)張，增加血管生成反應(yīng)，因此，LMWH可能通過提高胎盤生長因子（placentalgrowthfactor,PLGF）的生物利用度改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[18]。LMWH能促進(jìn)PLGF釋放、內(nèi)皮管形成以及抑制采用PE患者血清培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥發(fā)生[18-19]。PLGF有PLGF-1,-2,-3,-4四個亞型，而各亞型在孕期的變化、與PE的關(guān)系尚不明確。LMWH能增加PLGF-1和PLGF-2的轉(zhuǎn)錄[18]。因此，LMWH可能是通過PLGF發(fā)揮預(yù)防PE的功能，但其與PLGF亞型的關(guān)系需要未來更多的研究以探討。另一方面，一些研究不支持LMWH預(yù)防PE。一項多中心隨機(jī)試驗未顯示LMWH能預(yù)防高危孕婦發(fā)生PE[20]。一項meta亞組分析，也未支持LMWH具有預(yù)防PE的結(jié)果，但提出單中心和多中心亞組分析間存在較大異質(zhì)性，主要表現(xiàn)為單中心數(shù)據(jù)更容易出現(xiàn)組間差異[21]。白雪等[22]報道大劑量LMWH（75IU/kg?d）改善PE患者24h尿蛋白定量。陳燕等[23]認(rèn)為LMWH減輕早發(fā)型PE患者癥狀，延長孕周，改善凝血及纖溶系統(tǒng)?？傊琇MWH防治PE的有效性尚存爭議，需要區(qū)分疾病亞型，精準(zhǔn)分層高危人群，進(jìn)行更多高質(zhì)量多中心隨機(jī)對照研究予以闡明。4.胎兒生長受限：胎兒生長受限（fetalgrowthrestriction,FGR）主要危險因素有母體因素、胎兒因素、胎盤因素和臍帶因素，其中胎盤血流灌注不足最為常見。與枸櫞酸西地那非相比，LMWH改善胎盤因素導(dǎo)致的FGR胎兒的出生體重、胎盤血流指數(shù)，延長孕周[24]。Meta分析顯示LMWH除了降低PE發(fā)病風(fēng)險，也能減少FGR發(fā)生率[17]。但也有人認(rèn)為LMWH不能降低有FGR病史的孕婦發(fā)生胎盤源性并發(fā)癥的風(fēng)險[21]。兩者研究結(jié)論不一致可能也是其病因復(fù)雜所致。羊水過少：國外少見LMWH治療羊水過少的研究。有國內(nèi)學(xué)者將妊娠中晚期羊水過少患者隨機(jī)分為小劑量LMWH聯(lián)合靜脈補(bǔ)液傳統(tǒng)療法組和靜脈補(bǔ)液傳統(tǒng)療法組，前者新生兒Apgar評分≤7分率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率和S/D均低于后者，而前者新生兒體質(zhì)量、最大羊水池深度和羊水指數(shù)則高于后者[25]。這說明小劑量LMWH也許能有效改善妊娠中晚期羊水過少患者的預(yù)后。有報道羊水過少患者予以LMWH治療后，羊水指數(shù)和臍動脈血流阻力的改善顯著優(yōu)于常規(guī)治療[26]。LMWH的抗凝、抗血栓以及抑制纖維蛋白形成的作用可能是其治療妊娠期羊水過少的機(jī)制。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥：研究認(rèn)為LMWH能改善妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP）患者雌激素水平、血脂代謝情況[27]，肝功能指標(biāo)以及瘙癢癥狀[28]，且聯(lián)合用藥時能增強(qiáng)熊去氧膽酸的