\o"點(diǎn)擊文章標(biāo)題可訪問(wèn)原文章鏈接"《達(dá)托霉素臨床應(yīng)用專家意見(jiàn)》（2019）要點(diǎn)

全球范圍內(nèi)，革蘭陰性桿菌是威脅患者安全的主要耐藥菌，但革蘭陽(yáng)性球菌感染導(dǎo)致的治療失敗同樣是臨床難題。隨著耐藥革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)糖肽類藥物不敏感以及最低抑菌濃度不斷高漂移，體外檢測(cè)敏感而臨床治療失敗的病例不斷增多，臨床上迫切需要有效的、新型抗菌藥物用于救治革蘭陽(yáng)性球菌感染患者，特別是菌血癥和心內(nèi)膜炎患者。

達(dá)托霉素是一種新型環(huán)脂肽類抗生素，具有全新抗菌靶點(diǎn)和快速殺菌活性，可穿透生物膜，因其不導(dǎo)致菌體溶解，從而避免細(xì)菌內(nèi)容物炎癥介質(zhì)釋放引發(fā)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，在治療菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎、復(fù)雜皮膚軟組織感染等方面具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。達(dá)托霉素已作為醫(yī)保支付藥物被納入我國(guó)醫(yī)保藥物目錄（2019版），用于有證據(jù)支持的金黃色葡萄球菌菌血癥（含右心心內(nèi)膜炎）患者的治療。1

革蘭陽(yáng)性球菌的治療現(xiàn)狀1.1

革蘭陽(yáng)性球菌致病情況及預(yù)后革蘭陽(yáng)性球菌主要包括葡萄球菌屬、腸球菌屬和鏈球菌屬，可引起多種感染，如菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎、皮膚和軟組織感染、肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、骨關(guān)節(jié)感染、尿路感染、腹腔感染等。革蘭陽(yáng)性球菌所致感染預(yù)后與菌種、致病性、感染部位以及治療藥物選擇密切相關(guān)。如金黃色葡萄球菌引起的菌血癥可發(fā)生于所有年齡組，病死率高達(dá)20％～30％；金黃色葡萄球菌引起的感染性心內(nèi)膜炎病死率22％～66％，高于其他病原引起的感染性心內(nèi)膜炎。1.2

革蘭陽(yáng)性球菌耐藥現(xiàn)狀細(xì)菌耐藥威脅人類健康且增加公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）是優(yōu)先級(jí)關(guān)注的耐藥細(xì)。在我國(guó)，耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌主要包括MRSA、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRC-NS）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）及耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌（MRSP）。1.3

常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性球菌感染治療藥物革蘭陽(yáng)性菌對(duì)氨曲南和多粘菌素天然耐藥，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類耐藥率亦較高，目前臨床常用絕大多數(shù)抗菌藥物均具有抗革蘭陽(yáng)性球菌活性。2

達(dá)托霉素藥物特點(diǎn)2.1

簡(jiǎn)介達(dá)托霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，特別是MRSA、VRE和肺炎鏈球菌具有強(qiáng)大的殺菌作用。2.2

作用機(jī)制2.3

達(dá)托霉素抗菌譜國(guó)內(nèi)外研究均證明達(dá)托霉素對(duì)大多數(shù)臨床分離革蘭陽(yáng)性菌株均具有抗菌活性，包括甲氧西林耐藥和不耐藥的葡萄球菌、萬(wàn)古霉素耐藥和不耐藥的腸球菌、草綠色鏈球菌群以及β溶血鏈球菌等。達(dá)托霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性厭氧菌也有抗菌活性，對(duì)消化鏈球菌屬、梭菌屬和乳桿菌屬有效且MIC值較低。2.4

達(dá)托霉素的PK/PD2.4.1

藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)2.4.2

藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)達(dá)托霉素屬于濃度依賴性抗生素，Cmax58μg/mL，AUC494μg/mL·h，抗菌活性與濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）/MIC比值有關(guān)。3

達(dá)托霉素臨床應(yīng)用3.1

達(dá)托霉素在我國(guó)醫(yī)保目錄的適應(yīng)證3.1.1

金黃色葡萄球菌菌血癥（SAB）金黃色葡萄球菌［甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、MRSA］是引起菌血癥常見(jiàn)的病原菌。

甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）菌血癥的治療

MRSA菌血癥的治療

劑量及療程

對(duì)于非復(fù)雜性SAB，達(dá)托霉素的推薦劑量為6mg/（kg·d），療程至少2周。對(duì)于成人復(fù)雜性SAB，劑量同非復(fù)雜性SAB，但療程至少為4～6周；也有專家推薦治療復(fù)雜性或持續(xù)性SAB患者達(dá)托霉素劑量增加至８～10mg/（kg·d）（證據(jù)質(zhì)量低）。

其他措施3.1.2

革蘭陽(yáng)性球菌中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染

該類型感染是典型的原發(fā)性菌血癥，治療難度在于遷徙病灶的排查、是否拔除導(dǎo)管的判斷、藥物及劑量選擇、療程等判斷。如確診為金黃色葡萄球菌所致，應(yīng)參考前述SAB的治療推薦。3.1.3

右心心內(nèi)膜炎（MSSA、MRSA引起）。MSSA或MRSA引起的RIE是使用達(dá)托霉素的明確指征，敏感株亦可參考藥敏結(jié)果，選擇具有殺菌活性的藥物且以實(shí)測(cè)MIC值/MIC90為1/2至1/8為宜。3.2

達(dá)托霉素其他適應(yīng)證3.2.1

復(fù)雜皮膚軟組織感染（cSSTI）（敏感的革蘭陽(yáng)性球菌、MRSA、VRE引起）上述cSSTI推薦的達(dá)托霉素劑量為4mg/（kg·d）。3.3

達(dá)托霉素超說(shuō)明書(shū)使用3.3.1

MSSA、MESA左心自體瓣膜感染（LIE）3.3.2

MSSA、MRSA左心人工瓣膜感染（PVE）3.3.3

IE補(bǔ)救治療3.3.4

MSSA、MRSA、腸球菌人工關(guān)節(jié)感染（PJI）3.3.5

細(xì)菌性骨髓炎3.3.6

VRE感染

心內(nèi)膜炎

菌血癥

腹腔感染

尿路感染

cSSTI

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染4

達(dá)托霉素使用注意事項(xiàng)4.1

達(dá)托霉素耐藥現(xiàn)狀及機(jī)制4.1.1

耐藥現(xiàn)狀

目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)達(dá)托霉素大規(guī)模耐藥監(jiān)測(cè)的報(bào)道。4.1.2

耐藥機(jī)制4.2

達(dá)托霉素臨床使用評(píng)估

達(dá)托霉素幾乎對(duì)所有革蘭陽(yáng)性菌，包括MRSA和VRE均有效。對(duì)于VRE，高劑量的達(dá)托霉素（≥10mg/kg）療效優(yōu)于普通常規(guī)劑量，安全性也較好。4.3

達(dá)托霉素主要不良反應(yīng)達(dá)托霉素總體不良反應(yīng)輕微。該藥不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為５％～6.1％，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括便秘、注射部位局部反應(yīng)、惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐。達(dá)托霉素使用期間需引起重視的主要不良反應(yīng)如下。4.3.1

肌酸激酶升高4.3.2

嗜酸性粒細(xì)胞肺炎4.3.3

二重感染4.4

藥物相互作用4.5

特殊人群用藥4.5.1

老年人腎功能正常的老年人（＞65歲）用法、用量同成年人，其余根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整。4.5.2

兒童4.5.3

妊娠及哺乳不推薦達(dá)托霉素用于妊娠期患者。為避免對(duì)嬰兒的影響，在用藥期間應(yīng)暫停哺乳。4.6

達(dá)托霉素在重癥感染患者中的應(yīng)用患者病情越嚴(yán)重、炎癥反應(yīng)越強(qiáng)，達(dá)托霉素的Vd增加越明顯。由于創(chuàng)傷、感染、炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致重癥感染患者高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，出現(xiàn)腎功能亢進(jìn)（腎小球?yàn)V過(guò)率＞130ml/min），需要增加達(dá)托霉素劑量。達(dá)托霉素主要經(jīng)腎代謝，故肝功能輕中度障礙時(shí)對(duì)達(dá)托霉素的清除和代謝影響不大，一般不需要調(diào)整劑量。4.7

達(dá)托霉