晚期非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療進(jìn)展青島市立醫(yī)院呼吸科

王紅梅AUG/06/2011內(nèi)容肺癌的流行病學(xué)組織學(xué)類型對NSCLC治療決策的影響基因突變分析的重大意義病例分享總結(jié)TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths,bySex,UnitedStates,2009JemalA,etal.CACancerJClin,2009,59(4):225-49.肺癌在中國的死亡率無論男女均高于全球十萬分之YouldenDR,etal.JThoracOncol2008;3:819-831.經(jīng)年齡調(diào)整后的肺癌死亡率肺癌的組織學(xué)類型相對發(fā)病率更好的治療效果更低的毒性反應(yīng)更好的生活質(zhì)量更佳的治療性價(jià)比個(gè)體化治療的目標(biāo)組織學(xué)類型對NSCLC治療決策的影響ECOG1594：研究設(shè)計(jì)

IIIB/IV期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者既往未接受過化療N=1207紫杉醇225mg/m2over3hr,day1卡鉑AUC6,day1Q3weeks?紫杉醇135mg/m2over24hrday1順鉑75mg/m2,day2Q3weeks順鉑100mg/m2,day1吉西他濱1000mg/m2,day1,8,15Q3weeks順鉑75mg/m2,day1多西他賽75mg/m2,day1Q3weeksSchillerJ,etal.NEMJ2002.結(jié)果與結(jié)論結(jié)果女性更易患腺癌(62.6%vs.53.4%)男性更易患鱗癌(22.8%vs.14.4%)濕性IIIB期患者比IV期和復(fù)發(fā)患者更易患腺癌(66.9%vs.55.3%)無論何種治療方案，四種組織學(xué)類型患者的OS和PFS相似同一種組織學(xué)類型的患者中，不同化療方案的OS無差異結(jié)論無論何種組織學(xué)類型，包括紫杉醇、多西他賽或吉西他濱在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥一線化療的總生存期和無進(jìn)展生存期相似提高治療安全性預(yù)測價(jià)值提示預(yù)后組織學(xué)的預(yù)后與預(yù)測功能

（2007年后）JMDB研究：力比泰/順鉑一線對照吉西他濱/順鉑治療晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今樣本最大且唯一入組>1600例晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究JMDB：研究設(shè)計(jì)隨機(jī)分組力比泰 (n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2D1健擇 (n=863)

1250mg/m2D1,D8

+順鉑75mg/m2第1天隨機(jī)、III期、非劣效性設(shè)計(jì)試驗(yàn)IIIB/IV期NSCLC一線治療每3周方案，最多6個(gè)周期隨機(jī)因素ECOGPS分期腦轉(zhuǎn)移史性別病理學(xué)類型組織學(xué)Vs.細(xì)胞學(xué)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008.不同組織學(xué)類型的OSPemetrexed15.5mosPemetrexed9.9mosPlacebo10.3mosPlacebo10.8mosNon-squamous(n=481)Squamous(n=182)HR=0.70(95%CI:0.56-0.88),P=0.002HR=1.07(95%CI:0.49–0.73),P=0.678SurvivalProbabilityTime(months)Time(months)力比泰維持治療對非鱗癌患者的OS改善更顯著非鱗癌患者力比泰維持治療組OS延長5.2個(gè)月結(jié)論：研究明確顯示化療對不同組織學(xué)類型腫瘤的療效存在顯著差異非鱗癌組織學(xué)類型是力比泰療效良好的預(yù)測因素力比泰對非鱗癌患者的優(yōu)勢貫穿于各個(gè)研究和各線治療,并且是一致、可重復(fù)的晚期NSCLC患者應(yīng)用力比泰治療耐受性良好力比泰為晚期非鱗癌NSCLC患者各線治療中的優(yōu)先選擇WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#B2.6摘要8045：研究結(jié)果–生存期OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.(月)所有組織學(xué)類型HR=0.9495%CI:0.84-1.05HR=0.8495%CI:0.51-1.36摘要8045：研究結(jié)果–生存期OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.(月)非鱗癌亞組HR=0.8495%CI:0.74-0.96HR=0.7095%CI:0.39-1.24摘要8045：研究結(jié)果–緩解率OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.所有組織學(xué)類型P=0.312P=0.047摘要8045：研究結(jié)果–緩解率OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.非鱗癌亞組P=0.013P=0.004摘要8045：研究結(jié)論東亞亞組與全組患者的大部分基線特征基本相似東亞亞組中不吸煙患者及后續(xù)接受TKI治療的比例較高，但組間均衡本分析顯示東亞非鱗癌患者療效有所改善的現(xiàn)象與以往力比泰順鉑對非鱗癌患者的療效一致東亞亞組中，無論患者吸煙與否，力比泰順鉑都有延長總生存期的趨勢東亞亞組中，尤其是非鱗癌患者，盡管健擇順鉑組后續(xù)有更多患者接受EGFR-TKI治療，但總生存期仍然對力比泰順鉑組有利OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.靶向治療開創(chuàng)晚期NSCLC治療的新時(shí)代“EGFR突變”的發(fā)現(xiàn)JGuillermoPaez《科學(xué)》雜志2004年ThomasLynch《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志2004年已明確的EGFR基因突變突變類型exon19deletionL858R發(fā)生率高加索裔~10%亞裔~30%K18192021DeletionL858RInsertionG719X3.2%48.2%42.7%3.7%KinasedomainP-loopChelixA-loopExonsEGFRMitsudomiT,etal.IntJClinOncol2006一線做EGFR突變檢測不做EGFR突變檢測做突變檢測EGFRM+患者EGFRM-患者IPASS研究研究設(shè)計(jì)：吉非替尼250mg/day卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV期病灶觀察終點(diǎn)主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期PFS(非劣效性)次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物EGFR突變EGFR基因拷貝數(shù)EGFR蛋白表達(dá)Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.IPASS研究吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)1.00.20.004812162024Time(months)EGFR野生型EGFR突變型化療不受突變影響而TKI受之影響研究結(jié)果:吉非替尼只對EGFR突變患者有效IPASS研究GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總體反應(yīng)率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%研究結(jié)果:EGFR野生型的患者緩解率為1.1%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.BR.21研究2005年，加拿大國立癌癥研究所臨床試驗(yàn)組（NCICCTG）公布BR.21研究成果，為NSCLC患者帶來了新的希望。BR.21研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的III期臨床研究，旨在比較新型靶向治療藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼及安慰劑對既往一線/二線化療失敗的NSCLC患者的療效。厄洛替尼作為晚期NSCLC患者的二/三線治療，可有效延長患者生存期41EML4-ALK陽性NSCLC的診斷特征ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.EML4-ALK陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的診斷特征(A)熒光原味雜交(FISH)顯示位于EML4-ALK陽性腫瘤ALK轉(zhuǎn)移位點(diǎn)側(cè)面的分裂紅綠探針(箭頭所示)(B)ALK免疫組織化學(xué)揭示細(xì)胞質(zhì)ALK染色(C)同一腫瘤的蘇木素伊紅染色(B)和(C)中箭頭示印戒細(xì)胞常見于EML4-ALK陽性腫瘤肺癌ShawAT,etal.JClinOncolChineseEdition2010;4(1):1-7.42研究結(jié)論EML4-ALK代表了一類新的具有不同臨床和病理特征的NSCLC分子亞群最可能出現(xiàn)EML4-ALK融合基因的患者為年輕的、不吸煙或少吸煙的腺癌患者由于EGFR基因突變患者也可具有上述特征，因此，有必要對這類患者進(jìn)行基因突變檢測，不能僅僅依靠臨床預(yù)測指標(biāo)來選擇治療方案建議對患者先行EGFR基因突變檢測以明確是否適合一線接受TKI治療，如陰性者應(yīng)接受EML4-ALK篩查EML4-ALK突變患者可能從ALK抑制劑治療中獲益，因此ALK將成為NSCLC的一個(gè)治療新靶點(diǎn)ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.肺癌ShawAT,etal.JClinOncolChineseEdition2010;4(1):1-7.TORCH研究研究設(shè)計(jì)：ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508試驗(yàn)組厄洛替尼150mg/d順鉑80mg/m2D1健擇?1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles標(biāo)準(zhǔn)組順鉑+健擇?順鉑80mg/m2D1健擇?1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的IIIB*與IV期NSCLCECOGPS0-1分層因素

組織學(xué)吸煙狀態(tài)性別國家年齡種族既往未用化療(既往曾輔助化療至少1年以上可入組，但需不含健擇?方案)RPDPD*鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或胸腔積液E-GPGP-E首要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：毒性、RR和PFS等Oralpresentation一線健擇?/順鉑治療組的OS顯著優(yōu)于

一線厄洛替尼治療組隨訪12.9月(至2010年5月)兩組的OSASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇?/順鉑治療組的PFS是

一線厄洛替尼組的近3倍ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508研究結(jié)論獨(dú)立評審委員會(IDMC)建議提前中止研究，接受一線厄洛替尼治療的患者應(yīng)交叉接受健擇?/順鉑治療對未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者，一線厄洛替尼二線健擇?/順鉑方案的療效差于一線健擇?/順鉑二線厄洛替尼方案OS:一線健擇?/順鉑組12m，一線厄洛替尼組8.5mPFS:一線健擇?/順鉑組5.7m，一線厄洛替尼組2.2m各亞組分析提示一線采用厄洛替尼治療均無生存獲益ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508TORCH研究提示對于未經(jīng)選擇的NSCLC患者，EGFR-TKI一線治療不是合理的治療策略對于EGFR突變的患者，EGFR-TKI一線治療也許是一種合理的治療選擇晚期NSCLC綜合治療病例病情摘要蘇××，男性，60歲，公務(wù)員。吸煙史30余年，每日20－40支。高血壓病史10年，自服洛活喜血壓控制良好。因刺激性干咳、氣短2月余于2008年1月在我科住院。PE:右鎖骨上可及約1×1cm2無痛結(jié)節(jié)，邊界不清。心肺聽診無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查血象，肝腎功正常，血CEA30ng/ml（↑）,肺CT示右下肺結(jié)節(jié)影并縱隔淋巴結(jié)增大。PS評分：1分2008-01-25治療前診斷及分期PET-CT：右下肺癌并縱隔多發(fā)淋巴結(jié)、右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CT引導(dǎo)下右下肺結(jié)節(jié)穿刺結(jié)果（－）。超聲引導(dǎo)下右鎖骨上Ln穿刺活檢結(jié)果：纖維組織中見低分化腺癌浸潤。Diagnosis:1.支氣管肺癌（腺癌，T1N3M0，ⅢB期）2.高血壓治療

一線:4cycles---SDGP（健擇2.0D1,8;順鉑40mgD2,3,4).骨髓反應(yīng)0度，胃腸道反應(yīng)2度CEA下降至8.8ng/mlG單藥維持2cycles—咳嗽癥狀加重，CEA升至12.7，影像學(xué)無明顯改變.二線：2cycles---SDDC（多西他賽120mgD1；卡鉑500mgD2）骨髓反應(yīng)2度，胃腸道反應(yīng)2度病人咳嗽進(jìn)一步加重，CEA13.2,影像學(xué)無明顯改變

2008－05一線后

2008－08二線后2008-1-25治療前2008-10-308次化療后，咳嗽氣短加重，縱隔淋巴結(jié)有增大，肺結(jié)節(jié)變化不大，CEA上升趨勢，評價(jià)SD。擬行放療。2008－11－08至2008－12－15放療針對右肺腫塊設(shè)5野，500cGy/fx,DT:60Gy/12fx,DT:40Gy/20fx針對縱隔區(qū)+右鎖骨上設(shè)野，200cGy/fx,DT:40Gy/20fx后改野針對縱隔區(qū)設(shè)野，追加20Gy/10fx2009－01放療后，咳嗽癥狀明顯減輕，肺結(jié)節(jié)分散，縱隔淋巴結(jié)減小。09-02---放療后2個(gè)月乏力，咳嗽再次加重，出現(xiàn)頭痛，左下肢無力。CEA升高至120ng/ml肺CT提示肺內(nèi)多發(fā)病變，右胸腔積液骨掃描示全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移頭顱MRI示腦轉(zhuǎn)移灶09－02放療結(jié)束2月后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移2008-1-25治療前0