GnRHa在子宮內膜異位癥

治療中的應用

吉林大學第二醫(yī)院崔滿華GnRHa在子宮內膜異位癥

治療中的應用子宮內膜異位癥概述定義子宮內膜組織(腺體和間質)在子宮內膜以外的部位出現(xiàn)、生長、浸潤、反復出血，可形成結節(jié)及包塊，引起疼痛和不育等特點發(fā)病率高（10—15%）癥狀和體征與疾病的嚴重性不成比例病變廣泛、形態(tài)多樣極具浸潤性，可形成廣泛而嚴重的粘連具有激素依賴性，易于復發(fā)子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產科雜志2007;9(42):645-649.子宮內膜異位癥概述定義子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦臨床表現(xiàn)特點25%無任何癥狀，5-15%手術時被發(fā)現(xiàn)；因人和病變部位而呈多樣性癥狀特征與月經周期密切相關；臨床表現(xiàn)與疾病的嚴重性不成比例。主要表現(xiàn)：盆腔疼痛（與病變程度不完全平行）--痛經、非經期疼痛、性交或大便痛；不孕：高達40-50%；月經異常：15-30%有月經過多、經期延長或淋漓不斷；盆腔包塊：17-44%；特殊部位異位癥的相應癥狀。臨床表現(xiàn)特點子宮內膜異位癥的治療目的治療目的減滅和消除病灶緩解和解除疼痛減少和避免復發(fā)改善和促進生育子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產科雜志2007;9(42):645-649.子宮內膜異位癥的治療目的治療目的減滅和消除病灶緩解和解除疼痛治療方法期待療法手術治療藥物治療聯(lián)合治療手術+藥物手術+藥物+手術藥物+手術+藥物其他（如介入、中藥）

針對包塊、疼痛和不育治療方法期待療法治療方法選擇參考的因素年齡婚姻情況生育要求癥狀的輕重病變部位和范圍既往的治療患者的意愿

---個體化處理治療方法選擇參考的因素年齡---個體化處理期待治療定期隨訪對癥處理妊娠是最好的期待療法適于癥狀輕或無癥狀的輕微病變或近絕經期病人期待治療子宮內膜異位癥的手術治療目的：去除病灶，恢復解剖，不同程度地解決疼痛、提高受孕率種類保守性手術：保留生育能力半根治性手術：保留卵巢功能根治性手術：切除全子宮，雙附件及肉眼可見病灶輔助性手術：如子宮神經去除術子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產科雜志2007;9(42):645-649.子宮內膜異位癥的手術治療目的：去除病灶，恢復解剖，不同程度地EM手術后面臨的問題----復發(fā)EM術后高復發(fā)率的原因手術治療后復發(fā)率3年5年

保守手術13.5%40%

半根治術19.6%

根治術后9%

保守手術+GnRH-a10.3%21.6%術中可能殘留病灶

術中去除某些病灶可能存在較大風險手術不能防止新的EM病灶產生9EM手術后面臨的問題----復發(fā)EM術后高復發(fā)率的原因手術治保守性手術術后復發(fā)Sun-WeiGuo.HumanReproductionUpdate.2009;15(4):441-61.10保守性手術術后復發(fā)Sun-WeiGuo.HumanRe子宮內膜異位癥手術治療的不足手術本身的風險及可能帶來的并發(fā)癥只能切除肉眼可見的病灶，微小病灶會遺漏：肉眼正常的腹膜組織病理鏡檢時可發(fā)現(xiàn)子宮內膜腺體及間質的鏡下內異癥，發(fā)生率為10%-15%單憑手術不能防止異位癥的復發(fā)手術會增加粘連機會(尤其是開腹手術）：

術后炎癥及手術粗糙面--術后再粘連發(fā)生率高。

術后3個月的粘連再形成可達50%。1.唐國霞.醫(yī)學臨床研究2009;26(4):617-619.2.余志惠等.中外醫(yī)療2009;10:30-31.術后藥物治療存在必要性1子宮內膜異位癥手術治療的不足手術本身的風險及可能帶來的并發(fā)癥藥物治療必要性

深部病灶遺留；不典型的病灶被忽略；鏡下病變被遺漏；新病變的產生。藥物治療必要性藥物治療目的

—抑制卵巢功能降低雌激素水平，使異位內膜萎縮減輕癥狀（抑制疼痛）阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸的刺激和出血周期阻止內異癥發(fā)展減少內異癥病灶的活性及粘連形成推遲或避免復發(fā)藥物治療目的

—抑制卵巢功能降低雌激素水平，使異位內膜萎縮藥物治療的適應證慢性盆腔疼痛、痛經明顯有生育要求病變較輕、無明確子宮內膜異位囊腫者。手術前后的輔助治療

不適合于較大的卵巢巧囊，特別是卵巢包塊性質不明者。藥物治療的適應證慢性盆腔疼痛、痛經明顯治療子宮內膜異位癥藥物種類口服避孕藥高效孕激素醋酸甲羥孕酮雄激素衍生物達那唑孕三烯酮促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)諾雷得等子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產科雜志2007;9(42):645-649.治療子宮內膜異位癥藥物種類口服避孕藥子宮內膜異位癥的診斷與治術前術后用藥

術前用藥（3個月)：

不建議，主要針對病變較重，估計手術困難者縮小病灶和子宮體積減輕盆腔粘連及充血抑制卵巢生理性囊腫的生成對手術有利。

術后用藥(6月）：

減滅殘余病灶推遲內異癥復發(fā)。適應證：異位病灶嚴重未能徹底切除者肉眼所見異位病灶已被清除,但有疼痛癥狀者

病變較輕或者手術切除較徹底，可暫時不用藥術前術后用藥術前用藥（3個月)：聯(lián)合手術治療適應人群聯(lián)合手術治療適應人群藥物種類選擇需考慮的因素療效副作用患者的意愿經濟能力藥物種類選擇需考慮的因素療效假孕療法

口服避孕藥

降低垂體促性腺激素水平，并直接作用于子宮內膜和異位內膜---—內膜萎縮和經量減少。

一般使用低劑量高效孕激素和炔雌醇復合制劑；適用于輕度內異癥患者。長期服用可導致閉經。孕激素

抑制垂體促性腺激素分泌—無周期性的低雌激素狀態(tài)—高孕激素性閉經和內膜蛻膜化。

劑量為避孕劑量的3-4倍，如甲羥孕酮30毫克每日。假孕療法口服避孕藥假絕經療法孕三烯酮(或內美通）--減少性激素結合蛋白水平，抑制FSH、LH峰值—體內雌激素水平下降—內膜萎縮吸收。月經第一日口服，每周2次，2.5mg/日。6個月

50—100%閉經，癥狀緩解率達95%以上。丹那唑--抑制FSH、LH峰；抑制卵巢甾體類激素合成；直接抑制子宮內膜增生—內膜萎縮—閉經。月經第一日開始口服200mg，每日2-3次。6個月

90%癥狀消失。

假孕療法和假絕經療法副作用均較多,包括突破出血、體重改變、男性化表現(xiàn)以及肝功能的改變,長期應用有一定的困難。丹那唑較孕三烯酮副作用大。假絕經療法孕三烯酮(或內美通）--減少性激素結合蛋白水平，抑促性腺激素釋放激素激動劑

(GnRH-a)

最推崇的、發(fā)達國家最常使用的、國際公認療效最確切的藥物。作用機制：

消耗下丘腦-垂體傳導的突觸前物質--降調節(jié)作用；抑制垂體促性腺激素的分泌-FSH及LH下降--低雌激素(藥物暫時去勢作用);

促性腺激素釋放激素激動劑

(GnRH-a)22GnRHa作用機制與垂體GnRH受體結合促性腺激素分泌細胞脫敏雌二醇濃度降低給藥約15天后，E2<50pg/ml子宮內膜萎縮

血運減少15天GnRH22GnRHa作用機制與垂體GnRH受體結合促性腺激素分泌細GnRHa治療子宮內膜異位癥的優(yōu)勢術前應用

優(yōu)化手術術后應用

有效減低復發(fā)

緩解疼痛效果明顯（90%以上）

提高受孕率對深部結節(jié)型內異癥治療優(yōu)于其他藥物副作用可以預防及控制GnRHa治療子宮內膜異位癥的優(yōu)勢術前應用

優(yōu)化手術術后應GnRHa治療內異癥的不良反應汪倩，許燕雪.國外醫(yī)學婦產科分冊2001;28(2):74-77.骨質疏松低雌激素綜合征GnRHa長期應用GnRHa療程限于6個月GnRHa治療內異癥的不良反應汪倩，許燕雪.國外醫(yī)學婦產科GnRHa副反應

卵巢過度抑制導致的低雌激素效應—低雌激素癥狀和骨質丟失。應對措施--反向添加療法”(add-backtherapy)。目的：在不影響療效的前提下，減少藥物的副作用；不同組織和器官對雌激素的敏感性不同；雌激素治療的窗口劑量為30pg/ml，既不刺激內膜異位癥的生長又不影響骨代謝的最低E2水平。骨代謝：20pg/ml、血管神經癥狀<30pg/ml、子宮內膜異位癥的生長40pg/ml。GnRHa副反應卵巢過度抑制導致的低雌激素效應—低雌EM患者術后接受6個月的GnRH-a治療，可提高疼痛緩解的療效，并延緩復發(fā)[1]。2008年新英格蘭醫(yī)學雜志[1]DavidL.etal.NEnglJMed2008;359:1136-42[2]腹腔鏡術后應用促性腺激素釋放激素激動劑對Ⅰ期子宮內膜異位癥不孕患者生育能力的影響.中華婦產科雜志.2010;4254):264-268.腔鏡術后聯(lián)合GnRH-a治療顯著改善患者預后EM患者腹腔鏡治療后應用GnRH-a可提高術后妊娠率及生育能力[2]。2010年中華婦產科雜志EM患者術后接受6個月的GnRH-a治療，可提高疼痛緩解的療術后聯(lián)用GnRH-a提高總妊娠率隨機對照研究，經腹腔鏡證實Ⅰ期EM伴不孕患者。對照組42例,術后GnRH-a治療組60例，應用GnRH-a治療1-2個療程。結果顯示，GnRH-a組與對照組相比總臨床妊娠率分別為78%和55%(P=0.012)。關菁等.中華婦產科雜志.2010,4(45):264-8.GnRH-a組總妊娠率（%）GnRH-a組對照組020406080100對照組78%55%P=0.012術后聯(lián)用GnRH-a提高總妊娠率隨機對照研究，經腹腔鏡證實Ⅰ[結果]GnRH-a組與對照組相比總臨床妊娠率分別為78%和55%(P=0.012)關菁等.中華婦產科雜志.2010,4(45):264-8.術后聯(lián)用提高總妊娠率術后時間（月）累計妊娠率（%）GnRH-a對照組0481216202420406080100[結果]GnRH-a組與對照組相比總臨床妊娠率分別為78%術后聯(lián)用6個月復發(fā)率更低

[結果]期待治療組、3個月治療組和6個月治療組復發(fā)率分別為：16.2%、17.9%和4.3%。24個月累及復發(fā)概率分別22.4%、12%和5.3%。36個月累及復發(fā)概率分別為37.9%、25%和5.3%。粗復發(fā)率24個月時累及復發(fā)概率36個月時累及復發(fā)概率16.217.94.322.412.55.35.32537.940.00%35.00%30.00%25.00%20.00%15.00%10.00%5.00%0.00%JeeBC,etal.FertilSteril.2009Jan;91(1):40-5.期待治療組術后gnrh-a3個月治療組術后GnRH-a6個月治療組粗復發(fā)率24個月時累及復發(fā)概率36個月時累及復發(fā)概率術后聯(lián)用6個月復發(fā)率更低[結果]期待治療組、3個諾雷得抑制雌激素的臨床證據(jù)在第一次注射植入劑21天后，諾雷得可以抑制血清雌二醇濃度，使其平均血清濃度在絕經期后的水平范圍內3個月的治療時間≈2個月的有效時間諾雷得說明書P019568諾雷得抑制雌激素的臨床證據(jù)在第一次注射植入劑21天后，諾雷得小結子宮內膜異位癥是常見病治療后面臨的主要問題是復發(fā)腹腔鏡是主要的治療方法藥物治療中，GnRHa優(yōu)于其他藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單一方法治療腹腔鏡手術+GnRHa是較好的治療方案小結子宮內膜異位癥是常見病

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治療中的應用

吉林大學第二醫(yī)院崔滿華GnRHa在子宮內膜異位癥

治療中的應用子宮內膜異位癥概述定義子宮內膜組織(腺體和間質)在子宮內膜以外的部位出現(xiàn)、生長、浸潤、反復出血，可形成結節(jié)及包塊，引起疼痛和不育等特點發(fā)病率高（10—15%）癥狀和體征與疾病的嚴重性不成比例病變廣泛、形態(tài)多樣極具浸潤性，可形成廣泛而嚴重的粘連具有激素依賴性，易于復發(fā)子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產科雜志2007;9(42):645-649.子宮內膜異位癥概述定義子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦臨床表現(xiàn)特點25%無任何癥狀，5-15%手術時被發(fā)現(xiàn)；因人和病變部位而呈多樣性癥狀特征與月經周期密切相關；臨床表現(xiàn)與疾病的嚴重性不成比例。主要表現(xiàn)：盆腔疼痛（與病變程度不完全平行）--痛經、非經期疼痛、性交或大便痛；不孕：高達40-50%；月經異常：15-30%有月經過多、經期延長或淋漓不斷；盆腔包塊：17-44%；特殊部位異位癥的相應癥狀。臨床表現(xiàn)特點子宮內膜異位癥的治療目的治療目的減滅和消除病灶緩解和解除疼痛減少和避免復發(fā)改善和促進生育子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產科雜志2007;9(42):645-649.子宮內膜異位癥的治療目的治療目的減滅和消除病灶緩解和解除疼痛治療方法期待療法手術治療藥物治療聯(lián)合治療手術+藥物手術+藥物+手術藥物+手術+藥物其他（如介入、中藥）

針對包塊、疼痛和不育治療方法期待療法治療方法選擇參考的因素年齡婚姻情況生育要求癥狀的輕重病變部位和范圍既往的治療患者的意愿

---個體化處理治療方法選擇參考的因素年齡---個體化處理期待治療定期隨訪對癥處理妊娠是最好的期待療法適于癥狀輕或無癥狀的輕微病變或近絕經期病人期待治療子宮內膜異位癥的手術治療目的：去除病灶，恢復解剖，不同程度地解決疼痛、提高受孕率種類保守性手術：保留生育能力半根治性手術：保留卵巢功能根治性手術：切除全子宮，雙附件及肉眼可見病灶輔助性手術：如子宮神經去除術子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產科雜志2007;9(42):645-649.子宮內膜異位癥的手術治療目的：去除病灶，恢復解剖，不同程度地EM手術后面臨的問題----復發(fā)EM術后高復發(fā)率的原因手術治療后復發(fā)率3年5年

保守手術13.5%40%

半根治術19.6%

根治術后9%

保守手術+GnRH-a10.3%21.6%術中可能殘留病灶

術中去除某些病灶可能存在較大風險手術不能防止新的EM病灶產生41EM手術后面臨的問題----復發(fā)EM術后高復發(fā)率的原因手術治保守性手術術后復發(fā)Sun-WeiGuo.HumanReproductionUpdate.2009;15(4):441-61.42保守性手術術后復發(fā)Sun-WeiGuo.HumanRe子宮內膜異位癥手術治療的不足手術本身的風險及可能帶來的并發(fā)癥只能切除肉眼可見的病灶，微小病灶會遺漏：肉眼正常的腹膜組織病理鏡檢時可發(fā)現(xiàn)子宮內膜腺體及間質的鏡下內異癥，發(fā)生率為10%-15%單憑手術不能防止異位癥的復發(fā)手術會增加粘連機會(尤其是開腹手術）：

術后炎癥及手術粗糙面--術后再粘連發(fā)生率高。

術后3個月的粘連再形成可達50%。1.唐國霞.醫(yī)學臨床研究2009;26(4):617-619.2.余志惠等.中外醫(yī)療2009;10:30-31.術后藥物治療存在必要性1子宮內膜異位癥手術治療的不足手術本身的風險及可能帶來的并發(fā)癥藥物治療必要性

深部病灶遺留；不典型的病灶被忽略；鏡下病變被遺漏；新病變的產生。藥物治療必要性藥物治療目的

—抑制卵巢功能降低雌激素水平，使異位內膜萎縮減輕癥狀（抑制疼痛）阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸的刺激和出血周期阻止內異癥發(fā)展減少內異癥病灶的活性及粘連形成推遲或避免復發(fā)藥物治療目的

—抑制卵巢功能降低雌激素水平，使異位內膜萎縮藥物治療的適應證慢性盆腔疼痛、痛經明顯有生育要求病變較輕、無明確子宮內膜異位囊腫者。手術前后的輔助治療

不適合于較大的卵巢巧囊，特別是卵巢包塊性質不明者。藥物治療的適應證慢性盆腔疼痛、痛經明顯治療子宮內膜異位癥藥物種類口服避孕藥高效孕激素醋酸甲羥孕酮雄激素衍生物達那唑孕三烯酮促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)諾雷得等子宮內膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產科雜志2007;9(42):645-649.治療子宮內膜異位癥藥物種類口服避孕藥子宮內膜異位癥的診斷與治術前術后用藥

術前用藥（3個月)：

不建議，主要針對病變較重，估計手術困難者縮小病灶和子宮體積減輕盆腔粘連及充血抑制卵巢生理性囊腫的生成對手術有利。

術后用藥(6月）：

減滅殘余病灶推遲內異癥復發(fā)。適應證：異位病灶嚴重未能徹底切除者肉眼所見異位病灶已被清除,但有疼痛癥狀者

病變較輕或者手術切除較徹底，可暫時不用藥術前術后用藥術前用藥（3個月)：聯(lián)合手術治療適應人群聯(lián)合手術治療適應人群藥物種類選擇需考慮的因素療效副作用患者的意愿經濟能力藥物種類選擇需考慮的因素療效假孕療法

口服避孕藥

降低垂體促性腺激素水平，并直接作用于子宮內膜和異位內膜---—內膜萎縮和經量減少。

一般使用低劑量高效孕激素和炔雌醇復合制劑；適用于輕度內異癥患者。長期服用可導致閉經。孕激素

抑制垂體促性腺激素分泌—無周期性的低雌激素狀態(tài)—高孕激素性閉經和內膜蛻膜化。

劑量為避孕劑量的3-4倍，如甲羥孕酮30毫克每日。假孕療法口服避孕藥假絕經療法孕三烯酮(或內美通）--減少性激素結合蛋白水平，抑制FSH、LH峰值—體內雌激素水平下降—內膜萎縮吸收。月經第一日口服，每周2次，2.5mg/日。6個月

50—100%閉經，癥狀緩解率達95%以上。丹那唑--抑制FSH、LH峰；抑制卵巢甾體類激素合成；直接抑制子宮內膜增生—內膜萎縮—閉經。月經第一日開始口服200mg，每日2-3次。6個月

90%癥狀消失。

假孕療法和假絕經療法副作用均較多,包括突破出血、體重改變、男性化表現(xiàn)以及肝功能的改變,長期應用有一定的困難。丹那唑較孕三烯酮副作用大。假絕經療法孕三烯酮(或內美通）--減少性激素結合蛋白水平，抑促性腺激素釋放激素激動劑

(GnRH-a)

最推崇的、發(fā)達國家最常使用的、國際公認療效最確切的藥物。作用機制：

消耗下丘腦-垂體傳導的突觸前物質--降調節(jié)作用；抑制垂體促性腺激素的分泌-FSH及LH下降--低雌激素(藥物暫時去勢作用);

促性腺激素釋放激素激動劑

(GnRH-a)54GnRHa作用機制與垂體GnRH受體結合促性腺激素分泌細胞脫敏雌二醇濃度降低給藥約15天后，E2<50pg/ml子宮內膜萎縮

血運減少15天GnRH22GnRHa作用機制與垂體GnRH受體結合促性腺激素分泌細GnRHa治療子宮內膜異位癥的優(yōu)勢術前應用

優(yōu)化手術術后應用

有效減低復發(fā)

緩解疼痛效果明顯（90%以上）

提高受孕率對深部結節(jié)型內異癥治療優(yōu)于其他藥物副作用可以預防及控制GnRHa治療子宮內膜異位癥的優(yōu)勢術前應用

優(yōu)化手術術后應GnRHa治療內異癥的不良反應汪倩，許燕雪.國外醫(yī)學婦產科分冊2001;28(2):74-77.骨質疏松低雌激素綜合征GnRHa長期應用GnRHa療程限于6個月GnRHa治療內異癥的不良反應汪倩，許燕雪.國外醫(yī)學婦產科GnRHa副反應

卵巢過度抑制導致的低雌激素效應—低雌激素癥狀和骨質丟失。應對措施--反向添加療法”(add-backtherapy)。目的：在不影響療效的前提下，減少藥物的副作用；不同組織和器官對雌激素的敏感性不同；雌激素治療的窗口劑量為30pg/ml，既不刺激內膜異位癥的生長又不影響骨代謝的最低E2水平。骨代謝：20pg/ml、血管神經癥狀<30pg/ml、子宮內膜異位癥的生長40pg/ml。GnRHa副反應卵巢過度抑制導致的低雌激素效應—低雌EM患者術后接受6個月的GnRH-a治療，可提高疼痛緩解的療效，并延緩復發(fā)[1]。2008年新英格蘭醫(yī)學雜志[1]DavidL.etal.NEnglJMed2008;359:1136-42[2]腹腔鏡術后應用促性腺激素釋放激素激動劑對Ⅰ期子宮內膜異位癥不孕患者生育能力的影響.中華婦產科雜志.2010;4254):264-268.腔鏡術后聯(lián)合GnRH-a治療顯著改善患者預后EM患者腹腔鏡治療后應用GnRH-a可提高術后妊娠率及生育能力[2]。2010年中華婦產科雜志EM患者術后接受6個月的GnRH-a治療，可提高疼痛緩解的療術后聯(lián)用GnRH-a提高總妊娠率隨機對照研究，經腹腔鏡證實Ⅰ期EM伴不孕患者。對照組42例,術后GnRH-a治療組60例，應用GnRH-a治療1