SPX功能肽類(lèi)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能綜述,運(yùn)動(dòng)生物化學(xué)論文摘要：Spexin(SPX)是一種多向性功能肽類(lèi)物質(zhì)，它包括信號(hào)肽序列、成熟肽片段及兩側(cè)的切割位點(diǎn)，廣泛表示出于多種器官和組織中。SPX在機(jī)體能量代謝、食欲、排便、痛覺(jué)、水鹽平衡等生理功能中發(fā)揮重要作用。SPX還可作為循環(huán)系統(tǒng)中的內(nèi)分泌信號(hào)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮生物學(xué)作用，其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值亟待進(jìn)一步探尋求索。本文就SPX的構(gòu)造及生物學(xué)功能進(jìn)行綜述。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：Spexin;能量代謝;胃腸道運(yùn)動(dòng);水鹽平衡;隨著分子神經(jīng)生物學(xué)和生物信息學(xué)方式方法的迅速發(fā)展，多種新型肽類(lèi)激素近年來(lái)已逐步被鑒定(Palasz等．2021)。這些肽類(lèi)激素能夠改變細(xì)胞的基因表示出和生物化學(xué)經(jīng)過(guò)。2007年發(fā)現(xiàn)的一種新型生物活性肽類(lèi)激素-Spexin(SPX)，也稱(chēng)為神經(jīng)肽Q(neuropetideQ,NPQ)，是由位于人類(lèi)基因組12號(hào)染色體中的C12orf39基因編碼的高度保守的肽類(lèi)激素(Wan等．2018)，是早期基于隱馬爾可夫模型的生物信息學(xué)方式方法初次挑選出來(lái)的一種多肽[1]。SPXmRNA和蛋白廣泛表示出于神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中[2,3,4,5,6]，提示SPX可能是一種具有多向性功能的神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)。在人類(lèi)皮膚、肺、胃、小腸、結(jié)腸、肝臟、胰島、甲狀腺、腎上腺、內(nèi)臟脂肪和腎臟等組織和器官中均檢測(cè)到SPX轉(zhuǎn)錄和蛋白的表示出。大鼠中，SPX高水平表示出于大腦、下丘腦、食道、肝臟、腎臟、甲狀腺、卵巢、皮膚表皮和皮脂腺、胃底腺、小腸上皮。在金魚(yú)視頂蓋、下丘腦、腦干、肝臟和睪丸等中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官中均發(fā)現(xiàn)SPXmRNA表示出。迄今為止，已有研究證實(shí)SPX在機(jī)體能量代謝、食欲、排便、痛覺(jué)、水鹽平衡等生理功能中發(fā)揮重要作用[7]。本文就SPX的構(gòu)造及生物學(xué)功能進(jìn)行綜述。一、SPX的構(gòu)造及其受體(一)SPX的構(gòu)造SPX首先在小鼠中被發(fā)現(xiàn)，隨后研究證實(shí)SPX的蛋白質(zhì)構(gòu)造從魚(yú)類(lèi)到哺乳動(dòng)物生物進(jìn)化經(jīng)過(guò)中保持高度保守性，是一種多功能肽類(lèi)物質(zhì)[1,2,8,9]。SPX的構(gòu)造包括信號(hào)肽序列、含有14個(gè)氨基酸的成熟肽片段及成熟肽兩側(cè)二元切割位點(diǎn)(RR/KR和GRR)[1,9]。當(dāng)前已經(jīng)知道在哺乳動(dòng)物中，除熊貓、狗和貓外，不同物種的SPX成熟肽氨基酸序列均為NWTPQAMLYLKGAQ[7]，這一序列在不同的脊椎動(dòng)物生物進(jìn)化經(jīng)過(guò)中高度保守[1,2,9]，并且普遍以為這一區(qū)域最可能有生物活性[3]。魚(yú)類(lèi)中均存在一致的序列NWTPQAMLYLKGTQ，稱(chēng)為魚(yú)SPX。核磁共振波譜法揭示了魚(yú)類(lèi)SPX的溶液構(gòu)造，由N端的Asn[1]至Pro[4]構(gòu)成的無(wú)規(guī)卷曲與C端的Gln[5]至Gln[14]構(gòu)成的-螺旋組成，大部分魚(yú)SPX分子外表有疏水性Lys[11]唯一帶電荷殘基，當(dāng)前以為這是發(fā)揮關(guān)鍵作用的受體結(jié)合部位[7]。哺乳動(dòng)物SPX在晶體狀態(tài)下的三維構(gòu)造和功能區(qū)域尚不清楚，由于哺乳動(dòng)物和魚(yú)的SPX成熟肽序列類(lèi)似，研究以為兩者的三維構(gòu)造應(yīng)具有高度可比性[10]?；诰植啃蛄信疟葯z索工具信息分析，Kim等[11]在魚(yú)類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)等多種脊柱動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)SPX的第二種形式，即SPX2，此前發(fā)現(xiàn)的SPX更名為SPX1。但在哺乳動(dòng)物體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)SPX2。SPX2由一個(gè)單獨(dú)的基因編碼，其編碼外顯子構(gòu)造與SPX1非常類(lèi)似，包含有成熟肽及其兩側(cè)切割位點(diǎn)(R和GRR/GKR)。SPX2成熟肽片段同樣包含有14個(gè)氨基酸，與SPX1相比，第1、3、6、7、13、14位氨基酸中根據(jù)物種不同可多達(dá)四位替換。在生物進(jìn)化經(jīng)過(guò)中，SPX的信號(hào)肽、連接區(qū)和C末端發(fā)生序列變異，但其成熟肽片段保持高度保守，提示SPX可能介入生存所必需的重要功能。除此之外，SPX切割位點(diǎn)GRR/GKR是肽酰甘氨酸-酰胺化單加氧酶的靶位點(diǎn)(Merkler等．1994)。當(dāng)前以為SPX的C末端經(jīng)過(guò)-酰胺化修飾，影響肽段的穩(wěn)定性和受體結(jié)合活力。(二)SPX的受體Kim等[11]研究證實(shí)，SPX、甘丙肽(galanin,Gal)和親吻素(kisspeptide,Kiss)之間具有一定的序列類(lèi)似性，SPX被以為是Gal/Kiss肽家族的一員?；驑?gòu)造分析表示清楚，與Kiss相比，SPX與Gal的關(guān)系更為密切。華而不實(shí)，SPX1的Trp[2]、Thr[3]、Tyr[9]、Leu[10]、Gly[12]與Gal對(duì)應(yīng)位置一樣，而Trp[2]、Thr[3]和Tyr[9]是Gal與其受體結(jié)合和激活的關(guān)鍵決定因素(Carpenter等．1999)。當(dāng)前已經(jīng)克隆出三種Gal受體(Galaninreceptor,GalR)，即GalR1、GalR2和GalR3。華而不實(shí)，在魚(yú)類(lèi)和兩棲動(dòng)物等低等脊椎動(dòng)物中辨別出GalR2a和GalR2b兩種GalR2的存在形式。但在魚(yú)類(lèi)基因組模型中未辨別出GalR3相應(yīng)序列。研究以為，在低等脊椎動(dòng)物中，GalR2b可能是GalR3的功能對(duì)等體。SPX是GalR2/3的天然配體。配體-受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SPX可激活人、非洲爪蟾蜍和斑馬魚(yú)的GalR2和GalR3，但不影響GalR1[11]。研究證實(shí)，人GalR2能夠結(jié)合SPX和Gal，華而不實(shí)與Gal的親和力更高層次;而人GalR3、非洲爪蟾蜍GalR3和斑馬魚(yú)GalR2b對(duì)SPX的選擇性更高層次。SPX1是GalR2/3的特異性配體的發(fā)現(xiàn)可能進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)于SPX生物學(xué)功能的了解。而當(dāng)前對(duì)于SPX2功能的研究甚少，下文將就SPX1的功能研究進(jìn)展進(jìn)行扼要闡述。二、SPX的功能(一)SPX與內(nèi)分泌系統(tǒng)SPX在多種組織水平上廣泛表示出，十分是在內(nèi)分泌系統(tǒng)及上皮細(xì)胞中表示出量較多，在細(xì)胞能量代謝和增殖、分化中起著重要的調(diào)節(jié)作用[4,12]。全基因組微陣列分析肥胖減肥手術(shù)患者及正常體重者的大網(wǎng)膜脂肪和皮下脂肪層發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，肥胖患者中與脂肪分解、-氧化和脂肪酸代謝相關(guān)的關(guān)鍵基因表示出減少，華而不實(shí)編碼SPX的C12orf39下調(diào)最明顯;肥胖患者脂肪組織SPXmRNA表示出相比正常人群下降了14.9倍[13]。研究發(fā)現(xiàn)，成年和青少年肥胖癥患者血清SPX水平均明顯降低[13,14,15,16]，且SPX水平與瘦素水平呈負(fù)相關(guān)[13,16]。Kumar等[17]比照重度肥胖青少年胃旁路手術(shù)后6個(gè)月與基線SPX水平，術(shù)后血清SPX水平增加36%。以上結(jié)果提示SPX與肥胖密切相關(guān)。在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型中，SPX腹腔注射能夠降低肥胖小鼠體重，研究以為這與抑制小鼠脂肪細(xì)胞的脂肪酸攝取和增加脂質(zhì)氧化相關(guān)[12,13]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，SPX通過(guò)GalR2和GalR3介導(dǎo)脂肪細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)作用，在人脂肪細(xì)胞和3T3L-1細(xì)胞中，SPX使激素敏感脂肪酶磷酸化進(jìn)而促進(jìn)脂肪分解，同時(shí)抑制葡萄糖攝取及脂肪合成作用[18]。SPX可能是一種具有能量代謝平衡調(diào)節(jié)功能的脂肪因子，在肥胖及脂肪肝治療等方面具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。人胰腺中發(fā)現(xiàn)了SPXmRNA及蛋白表示出，且SPX與胰島素共存于胰島細(xì)胞的分泌囊泡中，這意味著SPX能夠與胰島素同時(shí)分泌釋放[1]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，代謝綜合征組患者血漿SPX水平明顯降低[19]。在2型糖尿病(T2DM)患者中，血清SPX水平較正常人降低約44%;SPX水平與葡萄糖、糖化血紅蛋白(HbAlc)、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)[4]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，女性及兒童的循環(huán)SPX與肥胖、胰島素抵抗指數(shù)、胰島素和胰高血糖素水平呈負(fù)相關(guān)[16,20]。除此之外，在肥胖合并T2DM小鼠中，SPX治療能夠抑制葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗和葡萄糖耐量，降低HbAlc水平，減輕體重[12]。這提示SPX可能介入糖脂代謝與胰島素抵抗等病理生理經(jīng)過(guò)，為T(mén)2DM治療提供新的治療靶點(diǎn)。然而，Hodges等[21]發(fā)現(xiàn)，肥胖、T2DM和葡萄糖攝入對(duì)青少年循環(huán)SPX濃度無(wú)明顯影響。最新研究也觀察到，妊娠期糖尿病孕婦孕后6個(gè)月的血糖水平變化與SPX水平呈正相關(guān)[22]。SPX作為哺乳動(dòng)物代謝調(diào)節(jié)因子或生物標(biāo)志物的作用及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。腎上腺作為主要的內(nèi)分泌器官之一，其SPXmRNA及蛋白表示出水平較高。SPX體外孵育能夠誘導(dǎo)大鼠腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌醛固酮及皮質(zhì)醇，同時(shí)抑制腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞增殖。在體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，地塞米松皮下注射或腎上腺摘除術(shù)后可上調(diào)SPX表示出，應(yīng)用促腎上腺皮質(zhì)激素則降低SPX表示出。這表示清楚SPX水平與甾體類(lèi)固醇激素生成密切相關(guān)，且SPX介入調(diào)節(jié)腎上腺損傷后再生[23]。金魚(yú)模型研究發(fā)現(xiàn)，SPX能夠抑制垂體分泌促黃體生成素(luteinizinghormone,LH);另一方面，在繁衍季節(jié)，雌性金魚(yú)體內(nèi)SPX表示出下降但LH含量增加，下丘腦SPXmRNA的表示出受性激素影響;切除卵巢后下丘腦內(nèi)SPXmRNA水平上調(diào)，而雌激素替代治療能夠阻斷這種作用[8]，這講明SPX能夠通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸在繁衍中發(fā)揮作用。(二)SPX與消化系統(tǒng)人類(lèi)及嚙齒類(lèi)動(dòng)物的胃腸中均發(fā)現(xiàn)SPX在轉(zhuǎn)錄及蛋白水平的表示出。研究發(fā)現(xiàn)，功能性便秘患者血清SPX水平明顯下降;饑餓小鼠的小腸和結(jié)腸內(nèi)SPXmRNA顯著下調(diào)，表示清楚SPX可能介入調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)。SPX可引起小鼠小腸、結(jié)腸平滑肌收縮，且具有劑量依靠性;該研究還證實(shí)SPX通過(guò)激活GalR2受體、活化L型電壓門(mén)控鈣通道，致使鈣離子內(nèi)流進(jìn)而引起胃腸道平滑肌收縮，且SPX刺激腸運(yùn)動(dòng)獨(dú)立于神經(jīng)動(dòng)作電位[10]。SPX能夠調(diào)節(jié)胃腸道蠕動(dòng)，這有望為便秘或腹瀉等與胃腸道動(dòng)力障礙相關(guān)疾病的治療提供新思路。Lin等[24]研究發(fā)現(xiàn)SPX介入調(diào)節(jié)膽汁酸的合成。代謝組學(xué)分析顯示，SPX腹腔注射大鼠血清多種膽汁酸代謝物發(fā)生明顯變化。給予小鼠長(zhǎng)期SPX腹腔注射后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，SPX腹腔注射組小鼠肝臟、膽囊和血清總膽汁酸水平降低，膽囊重量減輕，同時(shí)，肝臟膽固醇代謝酶基因(CYP7A1)表示出水平顯著降低，拮抗GalR2和GalR3能夠阻斷上述改變。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)，人血清SPX水平與總膽固醇、總膽汁酸、牛磺鵝脫氧膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸水平呈負(fù)相關(guān)。這表示清楚SPX可能調(diào)控介入膽汁酸合成的基因，通過(guò)GalR2和GalR3抑制膽汁酸的合成。(三)SPX與中樞神經(jīng)系統(tǒng)在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，SPX表示出于大腦皮層、腦干和三叉神經(jīng)等部位，已經(jīng)知道這些區(qū)域與疼痛反響應(yīng)答密切相關(guān)[3]。輻射熱甩尾疼痛及福爾馬林炎癥痛小鼠模型證實(shí)腦室注射SPX能夠延長(zhǎng)縮尾反響潛伏期及減少舔/咬腳掌時(shí)間，觸發(fā)鎮(zhèn)痛效果[25,26]。SPX作為痛覺(jué)的中樞調(diào)節(jié)因子，對(duì)疼痛敏感性有調(diào)節(jié)作用，同時(shí)，SPX也存在于類(lèi)固醇合成的區(qū)域，如性腺和腎上腺皮質(zhì)。在大鼠福爾馬林炎癥痛模型中，與低濃度SPX治療組相比，高濃度SPX治療組加強(qiáng)疼痛敏感性[27];而在卵巢切除大鼠模型中，黃體酮和高濃度SPX聯(lián)合給藥可通過(guò)中樞協(xié)同作用顯著加強(qiáng)疼痛敏感性[28]。Lv等[26]在小鼠福爾馬林炎癥痛模型中發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室注射SPX明顯增加腦GalR3mRNA表示出，而拮抗GalR3能夠顯著抑制SPX的鎮(zhèn)痛效果，這表示清楚，GalR3可能介入SPX的鎮(zhèn)痛作用;該研究還證實(shí)，中樞SPX通過(guò)刺激Fos基因的表示出激活強(qiáng)啡肽/-阿片受體系統(tǒng)進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。SPX在中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛中的關(guān)鍵作用講明其能夠作為研究抑制炎性痛的新靶向。除此之外，已經(jīng)知道GalR2介入調(diào)節(jié)抑郁、焦慮和情緒障礙，給予小鼠中樞注射基于SPX序列的特異性GalR2沖動(dòng)劑能夠產(chǎn)生抗焦慮的作用[6]。同時(shí)，長(zhǎng)期注射神經(jīng)精神藥物依地普侖的大鼠不同腦區(qū)SPX表示出差異提示了SPX在抗焦慮、抗抑郁治療方面的潛在能力(Palasz等．2021)。SPX還能夠抑制食欲[2]。食物攝入刺激金魚(yú)端腦、下丘腦和視頂蓋的SPX表示出增加;同時(shí)，腦內(nèi)注射SPX不僅能夠抑制基礎(chǔ)攝入和食欲肽誘導(dǎo)的攝食行為，還能夠?qū)е率秤麥p退因子如CCK、CART、POMC、MCH和CRHmRNA水平升高，而且食欲刺激因子如NPY、AgRP和apelinmRNA水平減少[2]。研究發(fā)現(xiàn)，相比基因野生型斑馬魚(yú)，SPX-/-突變組斑馬魚(yú)攝食后下丘腦AgRP表示出也明顯上調(diào)，食物攝入量增加(Zheng等．2021)。上述實(shí)驗(yàn)表示清楚攝食能夠誘導(dǎo)SPX表示出，通過(guò)中樞作用觸發(fā)飽足反響，SPX能夠作為一種飽腹因子為糖尿病、肥胖及進(jìn)食障礙等疾病的治療提供新思路。(四)SPX與心血管、腎臟系統(tǒng)結(jié)合前述，當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)，SPX與年齡、肥胖、糖尿病和血脂異常等多種心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)。一項(xiàng)研究觀察到，低SPX和高瘦素組青少年中超敏C反響蛋白濃度較高，提示SPX與心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)(Kumar等．2021)。而關(guān)于SPX在心血管、腎臟功能方面的影響尚無(wú)直接證據(jù)。研究證實(shí)，清醒大鼠中樞及外周注射SPX可影響水鹽平衡和動(dòng)脈壓[25]。通過(guò)側(cè)腦室注射SPX可顯著升高血壓并降低心率，還能夠增加尿鈉排泄并降低尿流率。除此之外，在大鼠和人外周化學(xué)感受器頸動(dòng)脈體中也發(fā)現(xiàn)SPXmRNA及蛋白表示出。研究證實(shí)，新生大鼠高氧暴露下頸動(dòng)脈體SPX表示出增加，但頸動(dòng)脈體體積明顯減小，SPX可能介入外周化學(xué)感受調(diào)節(jié)作用[29]。上述研究意味著SPX作為心腎功能中樞調(diào)節(jié)因子的潛在功能，但其生理相關(guān)機(jī)制需進(jìn)一步研究。三、結(jié)束語(yǔ)基于哺乳動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)模型中的最新研究，證實(shí)了SPX的多向性功能，這與它廣泛組織分布的特點(diǎn)相一致。SPX作為循環(huán)系統(tǒng)中的內(nèi)分泌信號(hào)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮其生物學(xué)作用[7]。同時(shí)，SPX在能量代謝平衡調(diào)節(jié)、肥胖及脂肪肝治療、心腎功能調(diào)節(jié)、抑制炎性痛、抗焦慮、抗抑郁治療等方面具有的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值亟待進(jìn)一步探尋求索。以下為參考文獻(xiàn)[1]MirabeauO,PerlasE,SeveriniC,etal.IdentificationofnovelpeptidehormonesinthehumanproteomebyhiddenMarkovmodelscreening.GenomeRes,2007,17320~327．[2]WongMK,SzeKH,ChenT,etal.Goldfishspexin:solutionstructureandnovelfunctionasasatietyfactorinfeedingcontrol.AmJPhysiolEndocrinolMetab,2020,305E348~E366．[3]PorzionatoA,RucinskiM,MacchiV,etal.Spexinexpressioninnormalrattissues.JHistochemCytochem,2018,58825~837．[4]GuL,MaY,GuM,etal.Spexinpeptideisexpressedinhumanendocrineandepithelialtissuesandreducedafterglucoseloadintype2diabetes.Peptides,2021,71232~239．[5]WuH,LinF,ChenH,etal.Ya-fish(Schizothoraxprenanti)spexin:identification,tissuedistributionandmRNAexpressionresponsestoperiprandialandfasting.FishPhysiolBiochem,2021,4239~49．[6]Reyes-AlcarazA,LeeYN,SonGH,etal.Developmentofspexin-basedhumangalaninreceptortypeII-specificagonistswithincreasedstabilityinserumandanxiolyticeffectinmice.SciRep,2021,621453．[7]MaA,BaiJ,HeM,etal.Spexinasaneuroendocrinesignalwithemergingfunctions.GenCompEndocrinol,2021,26590~96．[8]LiuY,LiS,QiX,etal.Anovelneuropeptideinsuppressingluteinizinghormonereleaseingoldfish,Carassiusauratus.MolCellEndocrinol,2020,37465~72．[9]SonmezK,ZaveriNT,KermanIA,etal.Evolutionarysequencemodelingfordiscoveryofpeptidehormones.PLoSComputBiol,2018,5e1000258．[10]LinCY,ZhangM,HuangT,etal.SpexinenhancesbowelmovementthroughactivatingL-typevoltage-dependentcalciumchannelviagalaninreceptor2inmice.SciRep,2021,512095．[11]KimDK,YunS,SonGH,etal.Coevolutionofthespexin/galanin/kisspeptinfamily:SpexinactivatesgalaninreceptortypeIIandIII.Endocrinology,2020,1551864~1873．[12]GeJF,WalewskiJL,AngladeD,etal.Regulationofhepatocellularfattyaciduptakeinmousemodelsoffattyliverdiseasewithandwithoutfunctionalleptinsignaling:rolesofNfKBandSREBP-1Candtheeffectsofspexin.Semi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