第3章臨床藥物代謝動力學(xué)第3章臨床藥物代謝動力學(xué)主要內(nèi)容藥物的體內(nèi)過程

藥物代謝動力學(xué)參數(shù)臨床給藥方案的擬定與調(diào)整主要內(nèi)容第一節(jié)

藥物的體內(nèi)過程第一節(jié)

藥物的體內(nèi)過程臨床藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)（Clinicalparma-cokinetics）簡稱為臨床藥代動力學(xué)或臨床藥動學(xué)，它是以藥動學(xué)的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎(chǔ)，研究藥物在人體（主要是患者）內(nèi)吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代謝（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME體內(nèi)過程動態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來表達(dá)其規(guī)律。臨床藥物代謝動力學(xué)

藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體被動轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)

主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter）

攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT……

外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體：P-GP、MRP、BCRP、LRP……一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的作用

吸收：例如在胃腸道P-GP介導(dǎo)的外排；分布：屏障組織中存在的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體；代謝：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)超家族及OATP在肝膽外排藥物中的作用；排泄：例如外排轉(zhuǎn)運(yùn)體阻止藥物重吸收。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的作用藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例）P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp

）

多藥耐藥基因1（multidrugresistance1,MDR1，現(xiàn)稱ABCB1）的產(chǎn)物，廣泛分布于全身組織器官。

P-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學(xué)物質(zhì)）從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。P-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過程介導(dǎo)了重要的外排作用。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例）P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-糖蛋白在ADME過程介導(dǎo)的外排作用引自：LemahieuW,MaesB.CurrentEnzymeInhibition,2007;3:217-241.

P-糖蛋白在ADME過程介導(dǎo)的外排作用引自：Lemahieu二、藥物的吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。臨床上的給藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內(nèi)、皮下、肺和直腸）給藥途徑。后者涉及吸收。二、藥物的吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。藥物在胃腸道的吸收

胃小腸大腸表面積小大小吸收酸性藥液體藥主要部位緩(控)釋劑、栓劑方式被動吸收被動、主動吸收、其他被動為主胞飲、吞飲藥物在胃腸道的吸收

胃小腸大腸表面積小大小吸收酸性藥液體藥主影響藥物自胃腸道吸收的因素藥物方面因素機(jī)體方面因素：胃排空及腸蠕動功能血流量首關(guān)消除（first-passelimination）影響藥物自胃腸道吸收的因素藥物方面因素其他途徑的吸收注射部位的吸收呼吸道的吸收皮膚和黏膜吸收其他途徑的吸收注射部位的吸收三、藥物的分布藥物從血液循環(huán)向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。三、藥物的分布藥物從血液循環(huán)向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。影響藥物分布的因素組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障

血腦屏障胎盤屏障血眼屏障

影響藥物分布的因素組織血流量四、藥物的代謝藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。藥物代謝的方式主要分為兩類：

I相代謝反應(yīng)：氧化、還原、水解

II相代謝反應(yīng)：結(jié)合

四、藥物的代謝藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體藥物代謝酶：CYP450酶CYP450酶是最為重要的一種混合功能氧化酶。因該酶含有一種性質(zhì)特殊的血紅蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合在λ=450nm處呈明顯的吸收峰，所以又被稱為細(xì)胞色素P450（簡稱CYP）。

藥物代謝酶：CYP450酶CYP450酶是最為重要的一種混合肝CYP酶比例肝CYP酶比例影響藥物代謝的因素遺傳因素：多態(tài)性

環(huán)境因素：酶抑制與誘導(dǎo)食物與營養(yǎng)狀態(tài)年齡與性別

病理因素

影響藥物代謝的因素遺傳因素：多態(tài)性藥物代謝酶基因多態(tài)性異喹胍羥化代謝多態(tài)性

S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性

N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）及其多態(tài)性硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）及其多態(tài)性

UGT酶系及其多態(tài)性

藥物代謝酶基因多態(tài)性異喹胍羥化代謝多態(tài)性CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑五、藥物的排泄藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程

。腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。五、藥物的排泄藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程腎排泄腎小球?yàn)V過腎小管分泌腎小管重吸收腎排泄腎小球?yàn)V過第二節(jié)

藥代動力學(xué)參數(shù)第二節(jié)

藥代動力學(xué)參數(shù)速率過程與速率常數(shù)一級速率過程：簡單擴(kuò)散過程

K為一級速率常數(shù)零級速率過程：主動轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散過程

k0為零級速率常數(shù)速率過程與速率常數(shù)一級速率過程：簡單擴(kuò)散過程一級動力學(xué)vs零級動力學(xué)一級動力學(xué)零級動力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無關(guān)與劑量有關(guān)AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥-時曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0一級動力學(xué)vs零級動力學(xué)一級動力學(xué)零級動力學(xué)消除規(guī)房室模型(compartmentmodel)概念：按動力學(xué)特點(diǎn)把身體視為若干個房室（Compartment）。①接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個房室；②與器官、組織的血流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關(guān)。封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)房室模型(compartmentmodel)概念：按動力學(xué)一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個機(jī)體看作一個房室將整個機(jī)體劃分為兩個房室（血流量多、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡。一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個機(jī)體看作一個房一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）K代表消除速率常數(shù)一室模型二室模型C，VX0K中央室X0K10周邊室K12K2一房室模型（血管外給藥）二房室模型（血管外給藥）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較KaKaKa代表吸收速率常數(shù)一房室模型二房室模型C，VX0K中央室X0K10周邊室K12靜注二室一級動力學(xué)模型C(ng/ml)logCt(h)t(h)α相β相靜注二室一級動力學(xué)模型C(ng/ml)logCt(h)t(藥動學(xué)參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）表觀分布容積（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)參數(shù)生物利用度：F，F(xiàn)r藥動學(xué)參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）單次血管外給藥后的藥物濃度-時間曲線t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量

血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）單次血管外AUC的計(jì)算——梯形法梯形法AUC的計(jì)算——梯形法梯形法AUC的計(jì)算——積分法⑴靜脈注射一室模型二室模型⑵血管外給藥一室模型二室模型AUC的計(jì)算——積分法⑴靜脈注射表觀分布容積（Vd）設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容積稱為Vd。是一個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。

表觀分布容積（Vd）設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且Vd的計(jì)算⑴靜脈注射一室模型二室模型⑵血管外給藥一室模型二室模型Vd的計(jì)算⑴靜脈注射Vd的應(yīng)用估算血容量及體液量。反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度①正常體液值：0.6L/kg；②藥物Vd為0.1~0.3/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織；③藥物Vd>0.6kg，表明有組織蓄積。根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量。Vd的應(yīng)用估算血容量及體液量。半衰期（t1/2）生物半衰期（biologicalhalf-lifetime）是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時間。血漿半衰期（plasmahalf-lifetime）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間。消除半衰期是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間。

調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時間有重要作用。半衰期（t1/2）生物半衰期（biologicalhalft1/2的計(jì)算一室模型二室模型當(dāng)藥物在體內(nèi)符合一級動力學(xué)過程時，其消除半衰期與血藥濃度水平無關(guān)。t1/2的計(jì)算一室模型清除率（CL）指單位時間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率，其單位有：L/h，mL/min等?？偳宄?/p>

CL總

=CL腎

+CL腎外清除率（CL）指單位時間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率，其單位有：L/CL的計(jì)算根據(jù)靜注劑量與藥-時曲線下面積的比值計(jì)算

靜脈給藥：血管外給藥：CL的計(jì)算根據(jù)靜注劑量與藥-時曲線下面積的比值計(jì)算CL的計(jì)算根據(jù)藥物中央室分布容積與藥物消除速率常數(shù)的乘積計(jì)算

一室模型：CL=KVd

二室模型：CL=K10V1

CL的計(jì)算根據(jù)藥物中央室分布容積與藥物消除速率常數(shù)的乘積計(jì)算CL的計(jì)算根據(jù)藥物的消除機(jī)制計(jì)算

藥物腎清除率（CLR）：指每分鐘有多少毫升血漿中的藥物被腎清除。當(dāng)藥物部分或全部以原形從腎排泄時，可以下式計(jì)算CLR：U為尿內(nèi)藥物濃度，V為每分鐘尿量，C為血漿中藥濃度CL的計(jì)算根據(jù)藥物的消除機(jī)制計(jì)算U為尿內(nèi)藥物濃度，V為每分鐘穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)參數(shù)定義：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥時，當(dāng)一個給藥間隔時間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steadystate）。一般給藥后4~5個半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)的藥-時曲線。穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)參數(shù)定義：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥時，當(dāng)一多次靜脈注射給藥后的藥-時曲線多次靜脈注射給藥后的藥-時曲線穩(wěn)態(tài)的主要藥動學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)max最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Cav積累系數(shù)：R負(fù)荷劑量：DL穩(wěn)態(tài)的主要藥動學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css積累系數(shù)（R）用來反映多次給藥后，藥物在機(jī)體內(nèi)的積累程度。藥物的積累程度與藥物本身的消除速率常數(shù)或半衰期以及給藥間隔時間有關(guān)。積累系數(shù)（R）用來反映多次給藥后，藥物在機(jī)體內(nèi)的積累程度。維持劑量（Dm）與負(fù)荷劑量（DL)藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量，稱為維持劑量。臨床上為了使藥物盡快到達(dá)穩(wěn)態(tài)，先給予一個劑量使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，稱為負(fù)荷劑量。維持劑量（Dm）與負(fù)荷劑量（DL)藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑DL

的計(jì)算靜脈注射給藥：血管外給藥：

當(dāng)τ=t1/2時

兩個公式均可簡化為：DL=2Dm

DL的計(jì)算靜脈注射給藥：兩個公式均可簡化為：DL=2D生物利用度（bioavailability）概念：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度和程度。意義：評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。分類

絕對生物利用度（F）相對生物利用度（Fr)生物利用度（bioavailability）概念：指藥物從絕對生物利用度（F）F指血管外給藥后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的比例。

絕對生物利用度（F）F指血管外給藥后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物相對生物利用度（Fr)指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后，二者吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量之比相對生物利用度（Fr)指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時間（tmax）

Cmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度tmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間

在消除速率常數(shù)一定時，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血藥濃度下降的速率越快血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時間（tmax）Cmax指藥物吸收速率對血藥濃度的影響三種制劑的藥-時曲線比較最小中毒濃度MIC最小有效濃度MEC123吸收速率對血藥濃度的影響三種制劑的藥第三節(jié)

臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整第三節(jié)

臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整給藥方案的調(diào)整給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時間的確定。給藥途徑的選擇不同給藥方案的擬訂個體化給藥方案的調(diào)整給藥方案的調(diào)整給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時間的給藥途徑的選擇靜脈內(nèi)給藥血管外給藥①肌內(nèi)給藥及皮下給藥②口服給藥③直腸給藥④……給藥途徑的選擇靜脈內(nèi)給藥靜脈注射藥動學(xué)特點(diǎn):

①吸收完全，生物利用度100%②起效快、起始濃度高③血藥濃度落差較大，多次用藥時血藥濃度波動大。治療濃度范圍窄的藥物不宜使用。靜脈注射藥動學(xué)特點(diǎn):靜脈滴注藥動學(xué)特點(diǎn)①吸收完全，生物利用度100%；②血藥濃度波動小。適于治療指數(shù)較小或半衰期較短的藥物。靜脈滴注藥動學(xué)特點(diǎn)血管外給藥藥動學(xué)特點(diǎn)：血藥濃度比靜脈給藥持久生物利用度受很多因素影響生物利用度：肌內(nèi)>皮下>口服吸收速率：一般規(guī)律，肌內(nèi)注射>皮下血管外給藥藥動學(xué)特點(diǎn)：單次給藥方案的擬訂靜脈注射

C=C0e-kt=D/Vde-kt

劑量的確定

D=CVdekt單次給藥方案的擬訂靜脈注射單次給藥方案的擬訂恒速靜脈滴注給藥恒速靜脈滴注給藥時，如果滴注速率k0，整個滴注時間為T

單次給藥方案的擬訂恒速靜脈滴注給藥恒速靜脈滴注給藥時，如果滴單次給藥方案的擬訂血管外給藥單次給藥方案的擬訂血管外給藥多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射維持劑量的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射維持劑量的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射維持劑量的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射維持劑量的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射給藥間隔時間的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射給藥間隔時間的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射負(fù)荷劑量的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射負(fù)荷劑量的確定多次給藥方案的確定多次血管外給藥求D,τ多次給藥方案的確定多次血管外給藥求D,τ給藥方案的調(diào)整多次靜脈滴注給藥⑴維持劑量⑵滴注速率T為滴注持續(xù)時間給藥方案的調(diào)整多次靜脈滴注給藥T為滴注持續(xù)時間給藥方案的調(diào)整多次靜脈滴注給藥⑶給藥間隔時間⑷負(fù)荷劑量如果負(fù)荷劑量不是首次給予，給予時的血藥濃度為Cb，那么給藥方案的調(diào)整多次靜脈滴注給藥實(shí)際應(yīng)用中的給藥方案給藥間隔宜選取易于控制的時間，再調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量①當(dāng)t1/2>24h，一般每日給藥一次，給藥間隔時間小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。②治療窗較寬并且t1/2在6~24h的藥物，給藥間隔時間通常應(yīng)與藥物的半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量約為2倍的維持劑量。③當(dāng)t1/2<6h，如果考慮重復(fù)給藥，則治療濃度范圍要求有比較寬。初始劑量等于維持劑量。實(shí)際應(yīng)用中的給藥方案給藥間隔宜選取易于控制的時間，再調(diào)節(jié)相應(yīng)個體化給藥方案的劑量調(diào)整個體化給藥方案調(diào)整內(nèi)容：藥物的種類、給藥途徑、給藥時間、給藥劑量。劑量調(diào)整⑴根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整；⑵根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整。

個體化給藥方案的劑量調(diào)整個體化給藥方案調(diào)整內(nèi)容：藥物的種類、根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整——

按體表面積計(jì)算用藥劑量兒科用藥肥胖患者癌癥患者根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整——

按體表面積計(jì)算用藥劑量兒科用藥小兒用藥劑量的計(jì)算體表面積=0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)－0.1529小兒用藥劑量的計(jì)算體表面積=0.0061×身高(cm)根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整肝病給藥方案的調(diào)整：主要通過TDM腎病給藥方案的調(diào)整：肌酐清除率法根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整肝病給藥方案的調(diào)整：主要通過TDM腎功能異常患者的劑量調(diào)整人肌酐清除率（mL/min）血清肌酐（mg/dL)血清肌酐（mmol/L)成人男性成年女性兒童（0~20歲）成人和兒童肌酐清除率的估算腎功能異?；颊叩膭┝空{(diào)整人肌酐清除率（mL/min）血清肌酐調(diào)整維持劑量調(diào)整腎功能不全病人的維持劑量的最簡單的方法是維持穩(wěn)態(tài)的平均未結(jié)合藥物濃度。

調(diào)整維持劑量調(diào)整腎功能不全病人的維持劑量的最簡單的方法是維持

第3章臨床藥物代謝動力學(xué)第3章臨床藥物代謝動力學(xué)主要內(nèi)容藥物的體內(nèi)過程

藥物代謝動力學(xué)參數(shù)臨床給藥方案的擬定與調(diào)整主要內(nèi)容第一節(jié)

藥物的體內(nèi)過程第一節(jié)

藥物的體內(nèi)過程臨床藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)（Clinicalparma-cokinetics）簡稱為臨床藥代動力學(xué)或臨床藥動學(xué)，它是以藥動學(xué)的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎(chǔ)，研究藥物在人體（主要是患者）內(nèi)吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代謝（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME體內(nèi)過程動態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來表達(dá)其規(guī)律。臨床藥物代謝動力學(xué)

藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體被動轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)

主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter）

攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT……

外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體：P-GP、MRP、BCRP、LRP……一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的作用

吸收：例如在胃腸道P-GP介導(dǎo)的外排；分布：屏障組織中存在的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體；代謝：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)超家族及OATP在肝膽外排藥物中的作用；排泄：例如外排轉(zhuǎn)運(yùn)體阻止藥物重吸收。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的作用藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例）P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp

）

多藥耐藥基因1（multidrugresistance1,MDR1，現(xiàn)稱ABCB1）的產(chǎn)物，廣泛分布于全身組織器官。

P-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學(xué)物質(zhì)）從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。P-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過程介導(dǎo)了重要的外排作用。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例）P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-糖蛋白在ADME過程介導(dǎo)的外排作用引自：LemahieuW,MaesB.CurrentEnzymeInhibition,2007;3:217-241.

P-糖蛋白在ADME過程介導(dǎo)的外排作用引自：Lemahieu二、藥物的吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。臨床上的給藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內(nèi)、皮下、肺和直腸）給藥途徑。后者涉及吸收。二、藥物的吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。藥物在胃腸道的吸收

胃小腸大腸表面積小大小吸收酸性藥液體藥主要部位緩(控)釋劑、栓劑方式被動吸收被動、主動吸收、其他被動為主胞飲、吞飲藥物在胃腸道的吸收

胃小腸大腸表面積小大小吸收酸性藥液體藥主影響藥物自胃腸道吸收的因素藥物方面因素機(jī)體方面因素：胃排空及腸蠕動功能血流量首關(guān)消除（first-passelimination）影響藥物自胃腸道吸收的因素藥物方面因素其他途徑的吸收注射部位的吸收呼吸道的吸收皮膚和黏膜吸收其他途徑的吸收注射部位的吸收三、藥物的分布藥物從血液循環(huán)向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。三、藥物的分布藥物從血液循環(huán)向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。影響藥物分布的因素組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障

血腦屏障胎盤屏障血眼屏障

影響藥物分布的因素組織血流量四、藥物的代謝藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。藥物代謝的方式主要分為兩類：

I相代謝反應(yīng)：氧化、還原、水解

II相代謝反應(yīng)：結(jié)合

四、藥物的代謝藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體藥物代謝酶：CYP450酶CYP450酶是最為重要的一種混合功能氧化酶。因該酶含有一種性質(zhì)特殊的血紅蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合在λ=450nm處呈明顯的吸收峰，所以又被稱為細(xì)胞色素P450（簡稱CYP）。

藥物代謝酶：CYP450酶CYP450酶是最為重要的一種混合肝CYP酶比例肝CYP酶比例影響藥物代謝的因素遺傳因素：多態(tài)性

環(huán)境因素：酶抑制與誘導(dǎo)食物與營養(yǎng)狀態(tài)年齡與性別

病理因素

影響藥物代謝的因素遺傳因素：多態(tài)性藥物代謝酶基因多態(tài)性異喹胍羥化代謝多態(tài)性

S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性

N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）及其多態(tài)性硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）及其多態(tài)性

UGT酶系及其多態(tài)性

藥物代謝酶基因多態(tài)性異喹胍羥化代謝多態(tài)性CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑五、藥物的排泄藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程

。腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。五、藥物的排泄藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程腎排泄腎小球?yàn)V過腎小管分泌腎小管重吸收腎排泄腎小球?yàn)V過第二節(jié)

藥代動力學(xué)參數(shù)第二節(jié)

藥代動力學(xué)參數(shù)速率過程與速率常數(shù)一級速率過程：簡單擴(kuò)散過程

K為一級速率常數(shù)零級速率過程：主動轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散過程

k0為零級速率常數(shù)速率過程與速率常數(shù)一級速率過程：簡單擴(kuò)散過程一級動力學(xué)vs零級動力學(xué)一級動力學(xué)零級動力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無關(guān)與劑量有關(guān)AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥-時曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0一級動力學(xué)vs零級動力學(xué)一級動力學(xué)零級動力學(xué)消除規(guī)房室模型(compartmentmodel)概念：按動力學(xué)特點(diǎn)把身體視為若干個房室（Compartment）。①接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個房室；②與器官、組織的血流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關(guān)。封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)房室模型(compartmentmodel)概念：按動力學(xué)一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個機(jī)體看作一個房室將整個機(jī)體劃分為兩個房室（血流量多、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡。一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個機(jī)體看作一個房一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）K代表消除速率常數(shù)一室模型二室模型C，VX0K中央室X0K10周邊室K12K2一房室模型（血管外給藥）二房室模型（血管外給藥）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較KaKaKa代表吸收速率常數(shù)一房室模型二房室模型C，VX0K中央室X0K10周邊室K12靜注二室一級動力學(xué)模型C(ng/ml)logCt(h)t(h)α相β相靜注二室一級動力學(xué)模型C(ng/ml)logCt(h)t(藥動學(xué)參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）表觀分布容積（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)參數(shù)生物利用度：F，F(xiàn)r藥動學(xué)參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）單次血管外給藥后的藥物濃度-時間曲線t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量

血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）單次血管外AUC的計(jì)算——梯形法梯形法AUC的計(jì)算——梯形法梯形法AUC的計(jì)算——積分法⑴靜脈注射一室模型二室模型⑵血管外給藥一室模型二室模型AUC的計(jì)算——積分法⑴靜脈注射表觀分布容積（Vd）設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容積稱為Vd。是一個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。

表觀分布容積（Vd）設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且Vd的計(jì)算⑴靜脈注射一室模型二室模型⑵血管外給藥一室模型二室模型Vd的計(jì)算⑴靜脈注射Vd的應(yīng)用估算血容量及體液量。反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度①正常體液值：0.6L/kg；②藥物Vd為0.1~0.3/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織；③藥物Vd>0.6kg，表明有組織蓄積。根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量。Vd的應(yīng)用估算血容量及體液量。半衰期（t1/2）生物半衰期（biologicalhalf-lifetime）是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時間。血漿半衰期（plasmahalf-lifetime）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間。消除半衰期是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間。

調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時間有重要作用。半衰期（t1/2）生物半衰期（biologicalhalft1/2的計(jì)算一室模型二室模型當(dāng)藥物在體內(nèi)符合一級動力學(xué)過程時，其消除半衰期與血藥濃度水平無關(guān)。t1/2的計(jì)算一室模型清除率（CL）指單位時間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率，其單位有：L/h，mL/min等?？偳宄?/p>

CL總

=CL腎

+CL腎外清除率（CL）指單位時間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率，其單位有：L/CL的計(jì)算根據(jù)靜注劑量與藥-時曲線下面積的比值計(jì)算

靜脈給藥：血管外給藥：CL的計(jì)算根據(jù)靜注劑量與藥-時曲線下面積的比值計(jì)算CL的計(jì)算根據(jù)藥物中央室分布容積與藥物消除速率常數(shù)的乘積計(jì)算

一室模型：CL=KVd

二室模型：CL=K10V1

CL的計(jì)算根據(jù)藥物中央室分布容積與藥物消除速率常數(shù)的乘積計(jì)算CL的計(jì)算根據(jù)藥物的消除機(jī)制計(jì)算

藥物腎清除率（CLR）：指每分鐘有多少毫升血漿中的藥物被腎清除。當(dāng)藥物部分或全部以原形從腎排泄時，可以下式計(jì)算CLR：U為尿內(nèi)藥物濃度，V為每分鐘尿量，C為血漿中藥濃度CL的計(jì)算根據(jù)藥物的消除機(jī)制計(jì)算U為尿內(nèi)藥物濃度，V為每分鐘穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)參數(shù)定義：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥時，當(dāng)一個給藥間隔時間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steadystate）。一般給藥后4~5個半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)的藥-時曲線。穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)參數(shù)定義：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥時，當(dāng)一多次靜脈注射給藥后的藥-時曲線多次靜脈注射給藥后的藥-時曲線穩(wěn)態(tài)的主要藥動學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)max最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Cav積累系數(shù)：R負(fù)荷劑量：DL穩(wěn)態(tài)的主要藥動學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css積累系數(shù)（R）用來反映多次給藥后，藥物在機(jī)體內(nèi)的積累程度。藥物的積累程度與藥物本身的消除速率常數(shù)或半衰期以及給藥間隔時間有關(guān)。積累系數(shù)（R）用來反映多次給藥后，藥物在機(jī)體內(nèi)的積累程度。維持劑量（Dm）與負(fù)荷劑量（DL)藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量，稱為維持劑量。臨床上為了使藥物盡快到達(dá)穩(wěn)態(tài)，先給予一個劑量使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，稱為負(fù)荷劑量。維持劑量（Dm）與負(fù)荷劑量（DL)藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑DL

的計(jì)算靜脈注射給藥：血管外給藥：

當(dāng)τ=t1/2時

兩個公式均可簡化為：DL=2Dm

DL的計(jì)算靜脈注射給藥：兩個公式均可簡化為：DL=2D生物利用度（bioavailability）概念：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度和程度。意義：評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。分類

絕對生物利用度（F）相對生物利用度（Fr)生物利用度（bioavailability）概念：指藥物從絕對生物利用度（F）F指血管外給藥后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的比例。

絕對生物利用度（F）F指血管外給藥后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物相對生物利用度（Fr)指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后，二者吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量之比相對生物利用度（Fr)指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時間（tmax）

Cmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度tmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間

在消除速率常數(shù)一定時，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血藥濃度下降的速率越快血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時間（tmax）Cmax指藥物吸收速率對血藥濃度的影響三種制劑的藥-時曲線比較最小中毒濃度MIC最小有效濃度MEC123吸收速率對血藥濃度的影響三種制劑的藥第三節(jié)

臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整第三節(jié)

臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整給藥方案的調(diào)整給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時間的確定。給藥途徑的選擇不同給藥方案的擬訂個體化給藥方案的調(diào)整給藥方案的調(diào)整給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時間的給藥途徑的選擇靜脈內(nèi)給藥血管外給藥①肌內(nèi)給藥及皮下給藥②口服給藥③直腸給藥④……給藥途徑的選擇靜脈內(nèi)給藥靜脈注射藥動學(xué)特點(diǎn):

①吸收完全，生物利用度100%②起效快、起始濃度高③血藥濃度落差較大，多次用藥時血藥濃度波動大。治