新藥的研發(fā)過程新藥的研發(fā)過程1新藥的概念

ConceptofNewDrugs

新藥（newdrug）指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥。新藥的概念

ConceptofNewDrugs2新藥的分類

ClassificationofNewDrugs按國家《新藥審批辦法》規(guī)定分類:中藥（傳統(tǒng)藥,天然藥物）（traditionalChinesemedicine）化學(xué)藥品（西藥、現(xiàn)代藥）（westerndrug、chemicals）生物制品（biologicals）新藥的分類

ClassificationofNewDr3新藥注冊分類

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；

（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；

（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。新藥注冊分類1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

4新藥研發(fā)特點投資高周期長風(fēng)險高利潤高競爭激烈新藥研發(fā)特點投資高5醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多的研發(fā)經(jīng)費研發(fā)支出占銷售額的比例

通訊美國工業(yè)汽車電子研發(fā)型制藥

醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多的研發(fā)經(jīng)費研發(fā)支出占銷售額的比例6從發(fā)現(xiàn)一個潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年…如果最終能成功的話新藥的研發(fā)是一個漫長而艱巨的歷程從發(fā)現(xiàn)一個潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年…如果最7

新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計算機科學(xué)

藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科分子生物學(xué)8國際著名的醫(yī)藥公司國際著名的醫(yī)藥公司9藥物研發(fā)的工作流程新藥發(fā)現(xiàn)臨床前試驗臨床試驗新藥上市仿制藥上市專利保護找到有潛在治療前景的藥品(1,000,000)(250)(5)(1)2-10年3-6年6年藥物研發(fā)的工作流程新藥臨床前臨床新藥仿制藥專利找到有潛在2-10新藥研發(fā)6StepsS1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)S2、臨床前研究S3、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）S4、臨床試驗S5、新藥申請（NDA）S6、上市及監(jiān)測新藥研發(fā)6StepsS1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)11S1-篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理的藥物分子設(shè)計反義寡核苷酸S1-篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物分子的多樣性12天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物

天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛13天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素黃花蒿蒿甲醚生物利用度14天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓撲替康Topotecan水溶性較差，毒性大天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿喜樹拓撲替康水溶性15藥物設(shè)計及藥物結(jié)構(gòu)修飾藥物分子設(shè)計由多學(xué)科相互穿插，交替進行藥物設(shè)計學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計學(xué)藥物化學(xué)有機藥物化學(xué)計算機科學(xué)計算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)藥物設(shè)計及藥物結(jié)構(gòu)修飾藥物分子設(shè)計由多學(xué)科相互穿插，交替進行16S2-臨床前研究藥理學(xué)藥物代謝毒理學(xué)處方前研究S2-臨床前研究藥理學(xué)17臨床前研究—藥理學(xué)藥效及機制研究評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機理。體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)分子生物學(xué)研究離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）臨床前研究—藥理學(xué)藥效及機制研究評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定18臨床前研究—藥物代謝方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑。藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間。藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。臨床前研究—藥物代謝方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對19臨床前研究—毒理學(xué)急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。臨床前研究—毒理學(xué)急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥20臨床前研究—毒理學(xué)致癌性研究——當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究——測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。臨床前研究—毒理學(xué)致癌性研究——當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進21安全性因素對藥物研發(fā)的影響50%以上的上市藥物存在明顯的毒性副作用安全性因素對藥物研發(fā)的影響50%以上的上市藥物存在明顯的毒性22藥物不安全的歷史教訓(xùn)

1959-1962年的沙利度胺(反應(yīng)停)慘案,因未能進行完善的多種動物試驗,引起萬名嬰兒畸形。藥物不安全的歷史教訓(xùn)1959-1962年的沙利度胺(反23藥物不安全的歷史教訓(xùn)1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢癱瘓,其原因是由于長期毒性評價不完善。1937年，美國的“二甘醇磺胺酏劑”問題-107人死亡，其原因是沒有進行任何毒性試驗就直接上臨床。1937-1959年，美國婦女用黃體酮保胎，治療先兆性流產(chǎn),致使600多名女嬰生殖器男性化。早在1939年就已知化學(xué)合成的孕激素分子結(jié)構(gòu)似男性激素，可使后代雌性動物雄性化，其實在動物上早已發(fā)現(xiàn)毒性，僅僅因為未引起人們足夠的重視而造成這一悲劇。藥物不安全的歷史教訓(xùn)1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事24安全性評價的利弊權(quán)衡“利”是指藥效或療效，“弊”是指毒性或毒副作用“利弊權(quán)衡”是一個綜合性的評價過程(系統(tǒng)工程)，對于一個新產(chǎn)品，是否帶來不必要、不合理或不能接受的危害，是否給受予者帶來更大的臨床受益。弊:安全性利:有效性安全性評價的利弊權(quán)衡弊:安全性利:有效性25處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方

I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請的處方。處方前研究物化性質(zhì)26S3-新藥研究申請

（InvestigationalNewDrugApplication,IND)遞交申請（臨床研究方案）FDA審核S3-新藥研究申請

（InvestigationalNew27S4-臨床試驗臨床試驗的分期S4-臨床試驗臨床試驗的分期28I期臨床試驗?zāi)康模貉芯咳梭w對新藥的耐受程度并通過研究提出新藥安全有效的給藥方案。受試對象：自愿參加的健康成年人。I期臨床試驗?zāi)康模貉芯咳梭w對新藥的耐受程度并通過研究提出新藥29II期臨床試驗?zāi)康模涸敿毧疾煨滤幍寞熜?、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。受試對象：有明確臨床診斷的住院病人。隨機、對照、雙盲原則。II期臨床試驗?zāi)康模涸敿毧疾煨滤幍寞熜?、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。30III期臨床試驗?zāi)康模簩π滤庍M行社會性考察與評價，重點了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及繼續(xù)考察其療效。III期臨床試驗?zāi)康模簩π滤庍M行社會性考察與評價，重點了解長31S5-新藥申請（NDA）在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥申請(NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。接受FDA審核工廠檢查FDA決定S5-新藥申請（NDA）在臨床前和臨床研32S6-上市及監(jiān)測IV期臨床研究和上市后監(jiān)測理解藥物的作用機理和范圍；研究藥物可能的新的治療作用；說明需要補充的劑量規(guī)格上市后的藥物副作用（Adversedrugreaction,ADR)報告發(fā)現(xiàn)并在15個工作日內(nèi)報告FDA年度報告S6-上市及監(jiān)測IV期臨床研究和上市后監(jiān)測33新藥的研發(fā)過程新藥的研發(fā)過程34新藥的概念

ConceptofNewDrugs

新藥（newdrug）指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥。新藥的概念

ConceptofNewDrugs35新藥的分類

ClassificationofNewDrugs按國家《新藥審批辦法》規(guī)定分類:中藥（傳統(tǒng)藥,天然藥物）（traditionalChinesemedicine）化學(xué)藥品（西藥、現(xiàn)代藥）（westerndrug、chemicals）生物制品（biologicals）新藥的分類

ClassificationofNewDr36新藥注冊分類

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；

（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；

（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。新藥注冊分類1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

37新藥研發(fā)特點投資高周期長風(fēng)險高利潤高競爭激烈新藥研發(fā)特點投資高38醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多的研發(fā)經(jīng)費研發(fā)支出占銷售額的比例

通訊美國工業(yè)汽車電子研發(fā)型制藥

醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多的研發(fā)經(jīng)費研發(fā)支出占銷售額的比例39從發(fā)現(xiàn)一個潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年…如果最終能成功的話新藥的研發(fā)是一個漫長而艱巨的歷程從發(fā)現(xiàn)一個潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年…如果最40

新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計算機科學(xué)

藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科分子生物學(xué)41國際著名的醫(yī)藥公司國際著名的醫(yī)藥公司42藥物研發(fā)的工作流程新藥發(fā)現(xiàn)臨床前試驗臨床試驗新藥上市仿制藥上市專利保護找到有潛在治療前景的藥品(1,000,000)(250)(5)(1)2-10年3-6年6年藥物研發(fā)的工作流程新藥臨床前臨床新藥仿制藥專利找到有潛在2-43新藥研發(fā)6StepsS1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)S2、臨床前研究S3、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）S4、臨床試驗S5、新藥申請（NDA）S6、上市及監(jiān)測新藥研發(fā)6StepsS1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)44S1-篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理的藥物分子設(shè)計反義寡核苷酸S1-篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物分子的多樣性45天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物

天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛46天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素黃花蒿蒿甲醚生物利用度47天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓撲替康Topotecan水溶性較差，毒性大天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿喜樹拓撲替康水溶性48藥物設(shè)計及藥物結(jié)構(gòu)修飾藥物分子設(shè)計由多學(xué)科相互穿插，交替進行藥物設(shè)計學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計學(xué)藥物化學(xué)有機藥物化學(xué)計算機科學(xué)計算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)藥物設(shè)計及藥物結(jié)構(gòu)修飾藥物分子設(shè)計由多學(xué)科相互穿插，交替進行49S2-臨床前研究藥理學(xué)藥物代謝毒理學(xué)處方前研究S2-臨床前研究藥理學(xué)50臨床前研究—藥理學(xué)藥效及機制研究評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機理。體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)分子生物學(xué)研究離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）臨床前研究—藥理學(xué)藥效及機制研究評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定51臨床前研究—藥物代謝方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑。藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間。藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。臨床前研究—藥物代謝方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對52臨床前研究—毒理學(xué)急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。臨床前研究—毒理學(xué)急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥53臨床前研究—毒理學(xué)致癌性研究——當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究——測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。臨床前研究—毒理學(xué)致癌性研究——當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進54安全性因素對藥物研發(fā)的影響50%以上的上市藥物存在明顯的毒性副作用安全性因素對藥物研發(fā)的影響50%以上的上市藥物存在明顯的毒性55藥物不安全的歷史教訓(xùn)

1959-1962年的沙利度胺(反應(yīng)停)慘案,因未能進行完善的多種動物試驗,引起萬名嬰兒畸形。藥物不安全的歷史教訓(xùn)1959-1962年的沙利度胺(反56藥物不安全的歷史教訓(xùn)1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢癱瘓,其原因是由于長期毒性評價不完善。1937年，美國的“二甘醇磺胺酏劑”問題-107人死亡，其原因是沒有進行任何毒性試驗就直接上臨床。1937-1959年，美國婦女用黃體酮保胎，治療先兆性流產(chǎn),致使600多名女嬰生殖器男性化。早在1939年就已知化學(xué)合成的孕激素分子結(jié)構(gòu)似男性激素，可使后代雌性動物雄性化，其實在動物上早已發(fā)現(xiàn)毒性，僅僅因為未引起人們足夠的重視而造成這一悲劇。藥物不安全的歷史教訓(xùn)1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事57安全性評價的利弊權(quán)衡“利”是指藥效或療效，“弊”是指毒性或毒副作用“利弊權(quán)衡”是一個綜合性的評價過程(系統(tǒng)工程)，對于一個新產(chǎn)品，是否帶來不必要、不合理或不能接受的危害，是否給受予者帶來更大的臨床受益。弊:安全性利:有效性安全性評價的利弊權(quán)衡弊:安