GRADE方法及系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價楊曉妍四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院2015年7月內(nèi)容：2一、影響研究質(zhì)量的因素二、GRADE方法三、系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價四、實(shí)例 Winter,2002研究結(jié)果的真實(shí)可靠科研道德隨機(jī)誤差系統(tǒng)誤差機(jī)遇chance偏倚bias一、影響研究質(zhì)量的因素3幾個基本概念4試驗(yàn)性研究與非試驗(yàn)性研究總體與樣本抽樣與抽樣誤差偏倚與機(jī)遇5試驗(yàn)性研究：

對可進(jìn)行人為分組的對象，人為施加某種干預(yù)措施，以探討該措施對各組結(jié)局影響的研究非試驗(yàn)性研究：

亦稱觀察性研究，指對無法進(jìn)行人為分組的對象，被動觀察各組相關(guān)特征的差別，以探討某因素（特征）在各組間的差異6總體：

根據(jù)研究目的確定的全體同質(zhì)觀察對象。樣本：

從總體中按一定方式抽取出來的部分觀察單位的集合。抽樣：

總體中抽取部分觀察單位獲得樣本的過程。抽樣誤差：

樣本與總體之間由于抽樣過程引起的差異，在統(tǒng)計學(xué)上稱為抽樣誤差。7偏倚（bias）：

當(dāng)臨床研究受到某些因素的影響，使最終觀察的結(jié)果一致向真實(shí)結(jié)果的某一方向偏離的現(xiàn)象，即稱為偏倚。是一種系統(tǒng)誤差。機(jī)遇（chance）：

又稱為概率（probability），是指某一事件發(fā)生的可能性大小。對于一個假定完全避免了偏倚的樣本作觀察時，所得結(jié)果仍會與真實(shí)情況有一定差異。這是來自于測量過程本身或生物學(xué)變異所產(chǎn)生的隨機(jī)變異（randomvariation）造成的，這種單純由機(jī)會引起的差異稱為機(jī)遇，是一種隨機(jī)誤差。8偏倚與機(jī)遇的關(guān)系：偏倚機(jī)遇共性：任何類型研究任何研究階段影響真實(shí)性不同點(diǎn)：本質(zhì)系統(tǒng)誤差隨機(jī)誤差方向性有 無能否避免能不能控制方法完善設(shè)計、分析手段，客觀測量擴(kuò)大樣本，限制大小9觀察次數(shù)偏倚真值測量值機(jī)遇●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●偏倚與機(jī)遇的關(guān)系示意圖指標(biāo)●●10偏倚的分類選擇性偏倚（selectionbias）測量性偏倚（measurementbias）混雜性偏倚（confoundingbias）（一）偏倚111.選擇性偏倚（selectionbias）定義：不正確地地選擇了了研究對對象，使使研究開開始時，，兩組研研究對象象就存在在除研究究因素以以外的其其它因素素分布的的不均衡衡性，因因而導(dǎo)致致研究結(jié)結(jié)果與真真實(shí)情況況之間產(chǎn)產(chǎn)生差異異。產(chǎn)生：只只要所選選的樣本本不能代代表整體體特征就就可能產(chǎn)產(chǎn)生選擇時分組時12選擇性偏偏倚的分分類：組成成員偏倚倚（membershipbias）試驗(yàn)組對照組自愿入組組目標(biāo)人群群基線情況況：試驗(yàn)驗(yàn)組≠對照組13診斷信息息偏倚（（detectionsignalbias或unmaskingbias）在選擇納納入觀察察病例時時，因某某種與觀觀察內(nèi)容容無直接接關(guān)系的的癥狀或或體征，，加速或或促進(jìn)本本病的發(fā)發(fā)現(xiàn)，而而錯誤地地判定因因果關(guān)系系。eg：絕經(jīng)期期婦女服服用雌激激素與子子宮內(nèi)膜膜癌組別以陰道出血納入觀察子宮內(nèi)膜癌病例以病理診斷納入觀察子宮內(nèi)膜癌病例有無合計有無合計服用雌激素457525942101未服用雌激素7211018289106195OR=9.8OR=1.786.5%VS58.4%其他選擇擇性偏倚倚142.測量性偏倚（measurementbias）定義：在資料收集集階段，，由于觀觀察和測測量方法法上有缺缺陷，組組間不一一致，使使各組產(chǎn)生：對兩組觀察強(qiáng)度或頻度差異實(shí)驗(yàn)非規(guī)范化操作影像學(xué)資料定性或定量差異15測量性疑診偏倚（diagnostic-suspiciousbias），也稱期望偏倚關(guān)注組陽性發(fā)現(xiàn)非關(guān)注組陽性發(fā)現(xiàn)沾染性偏倚（contaminationbias）差異干擾性偏倚（co-interventionbias）差異其他測量性偏倚163.混雜性偏倚（confoundingbias）定義：簡稱混雜，，研究暴露于某因因素與某疾疾病之間的的關(guān)系時，，由于一個個或多個既既與疾病有有關(guān)，又與與暴露因素素相關(guān)的外外部因素（（extraneous）的影響，，掩蓋或夸夸大了研究究的暴露因因素與該疾疾病的聯(lián)系系。這種影影響所帶來來的誤差稱稱為混雜偏偏倚或混雜雜。17研究因素疾病結(jié)局非研究因素素真正的關(guān)聯(lián)聯(lián)觀察到的關(guān)關(guān)聯(lián)未觀察到的的關(guān)聯(lián)混雜因素示示意推斷的因果果關(guān)系18產(chǎn)生：存在兩種以上的因素，其中中包括研究究因素和非非研究因素素非研究因素對對最后結(jié)果果有影響，，且與研究究因素有關(guān)非研究因素不是研究因素與與疾病因果果關(guān)系的中中間因素在研究因素的的不同水平平，非研究究因素的分分布不一致致19eg：服用維生生素E與心肌梗死死組別心肌梗死有無服用維生素E400600未服用維生素E600400RR=0.67<1（保護(hù)因素素）組別心肌梗死有無吸煙820350不吸煙180670RR=3.38（危險因素素）發(fā)現(xiàn)：20組別吸煙吸煙率（%）有無服用維生素E27073027未服用維生素E88012088組別心肌梗死有無服用維生素E24030未服用維生素E580300吸煙者中：：不吸煙者中中：組別心肌梗死有無服用維生素E160570未服用維生素E20100RR=1.35>1RR=1.32>1偏倚防控21策略:制定研究方方案（計劃劃書）時：遵循科研設(shè)計基基本原則（（隨機(jī)、對對照、盲法法、基線可可比）參照相關(guān)質(zhì)量評評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)偏倚類類型、產(chǎn)生生階段及產(chǎn)產(chǎn)生原因合合理選擇控控制措施實(shí)施研究時時：參照設(shè)計方方案嚴(yán)格實(shí)實(shí)施，做好好關(guān)鍵點(diǎn)控控制總結(jié)研究結(jié)結(jié)果時：基于研究實(shí)實(shí)施及結(jié)果，全面面規(guī)范報告告22措施：設(shè)計方案的的選擇納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的制定定對照隨機(jī)（隨機(jī)機(jī)抽樣、隨隨機(jī)分組））盲法（盲誰？？）限制匹配分層方法（分層層抽樣、分分層隨機(jī)、、分層分析等）入組后維持持均衡性的措施（依依從性、失失訪、是否否依從者的的特征差異異等）統(tǒng)計分析控控制（標(biāo)準(zhǔn)化法、分層分析、多因因素分析））操作層面的的控制（技技術(shù)方案、、培訓(xùn)、統(tǒng)統(tǒng)一工具并并校正、數(shù)數(shù)據(jù)錄入與與質(zhì)控、分分析方法選選擇與參數(shù)數(shù)設(shè)置、全全面報告））……23影響機(jī)遇的因素素1、樣本大小——主要因素RationaleforlargesamplestudyandmetaanalysisVariousrestrictionsinpracticeThresholdsettolimitchance’seffectwithinanacceptableinterval2、觀察對象象間的差異異大小——重要因素3、觀察結(jié)果果的差異——重要參數(shù)4、對兩類錯錯誤的容許許范圍關(guān)注真陰性性還是真陽陽性兩類錯誤的的大小僅反反映研究受受機(jī)遇影響響的大小，，并不代表表研究的總總體質(zhì)量（二）機(jī)遇遇二、GRADE方法24用于系統(tǒng)評價、、衛(wèi)生技術(shù)評評估（HTAs）及臨床實(shí)踐踐指南中備備選方案的的證據(jù)質(zhì)量量評價和推推薦強(qiáng)度評評級的系統(tǒng)當(dāng)前最成熟熟的應(yīng)用領(lǐng)領(lǐng)域?yàn)楦深A(yù)預(yù)性系統(tǒng)評評價和治療療性臨床實(shí)實(shí)踐指南25GRADE證據(jù)質(zhì)量評評價與推薦薦強(qiáng)度評級級26GRADE將證據(jù)質(zhì)量量分為高、、中、低、、極低4級，推薦強(qiáng)強(qiáng)度分為強(qiáng)強(qiáng)、弱2級，對應(yīng)解釋釋如下：證據(jù)質(zhì)量高：非常確信（很有把握握認(rèn)為真實(shí)實(shí)值與估計計值接近））中：信心一般（真實(shí)值可可能與估計計值接近，，但存在二二者完全不同的的可能性））低：信心有限（真實(shí)實(shí)值可能與與估計值完完全不同））極低：幾乎沒什么么信心（估計值很很不確定））推薦強(qiáng)度強(qiáng)：明確顯示干干預(yù)措施利利大于弊或或弊大于利利弱：利弊不確定定或無論質(zhì)質(zhì)量高低的的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)影響證據(jù)質(zhì)質(zhì)量的八因素27可能降低級別的因素素：偏倚風(fēng)險不一致性（（對系統(tǒng)評評價）間接性不精確性發(fā)表偏倚（（對系統(tǒng)評評價）可能升高級別的因素素：效應(yīng)量大劑量反應(yīng)關(guān)關(guān)系混雜因素會會降低效應(yīng)應(yīng)起點(diǎn)起點(diǎn)28GRADE分級軟件（（GRADEprofiler，簡稱GRADEpro）該軟件可免免費(fèi)下載和安裝裝（/revman/gradepro）該軟件主要要用于創(chuàng)建建結(jié)果總結(jié)表表（SummaryofFindings，SoF）和證據(jù)概要表表（GRADEevidenceprofile）結(jié)果總結(jié)表表(SummaryofFindings，SoF)示例Source:GRADE-130續(xù)表：31證據(jù)概要表表(GRADEevidenceprofile)示例Source:GRADE-13233續(xù)表：三、系統(tǒng)評評價的質(zhì)量評價34系統(tǒng)評價（（SR）作為合成成證據(jù)，是一種重要的證據(jù)形式，其信信息含量高，是決策策的重要基基礎(chǔ)，但其其質(zhì)量仍存存在差異以系統(tǒng)評價價為證據(jù)來來源的進(jìn)一一步研究綜綜合被稱為為系統(tǒng)評價價再評價（（Overview），其本質(zhì)質(zhì)是一種系統(tǒng)評價價，是針對對同一問題題多個系統(tǒng)統(tǒng)評價的一一種綜合研研究方法。。Overview在以下情況下下可能有用用：總結(jié)針針對某種疾疾病的多種種干預(yù)措施施證據(jù)（最最常見），，或總結(jié)某某種干預(yù)措措施治療不不同疾病的的證據(jù)，或或總結(jié)某種種干預(yù)措施施的不良反反應(yīng)（價值值有限）。。其方法仍仍在發(fā)展中。。系統(tǒng)評價再評價（Overview）的研究現(xiàn)狀20世紀(jì)末國外外學(xué)者開始始進(jìn)行系統(tǒng)統(tǒng)評價再評評價研究國內(nèi)發(fā)表的的overview始見于2010年，較英、、美、澳等等國晚十年年至2013年4月檢索到十十篇中文，，之后的兩兩年內(nèi)發(fā)表表文獻(xiàn)增加加了一倍以“系統(tǒng)評評價”和““質(zhì)量”為為主題詞檢檢索CNKI（2015-6-30），檢中5486條結(jié)果，文獻(xiàn)可歸歸納為：以發(fā)表于某雜志的SR為對象的（如《中國循證醫(yī)醫(yī)學(xué)雜志》、《中華兒科雜雜志》）以研究領(lǐng)域的SR為對象的（如如護(hù)理、公公共衛(wèi)生）以疾病或疾病病狀況的SR為對象的（如如肺癌、腦腦出血）以治療手段的SR為對象的（如如針灸、中中藥等）以從業(yè)者發(fā)表的SR為對象的（如如藥學(xué)人員員）……3536評價醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的的一般原則：真實(shí)性（研研究方法是是否科學(xué)合合理）如治療性研研究的對照照設(shè)置、隨隨機(jī)化及隱隱蔽分組、、盲法、是是否按分配配組別分析析全部研究究對象等等等重要性（研研究結(jié)果是是否有價值值）如相對效應(yīng)應(yīng)與絕對效效應(yīng)（RRR和ARR），NNT，效應(yīng)的一致致性，效應(yīng)估計的的精確性（（95%CI），統(tǒng)計學(xué)學(xué)意義與臨臨床意義等等；靈敏度度、特異度度、陽性及及陰性預(yù)測測值等（對對診斷性研究）適用性（研研究結(jié)果是是否可推廣廣）如患者特點(diǎn)點(diǎn)、干預(yù)措措施是否適適用、價值值觀等評價系統(tǒng)評價需需要考慮的的方面：37應(yīng)從其制作作全過程的的各關(guān)鍵環(huán)環(huán)節(jié)展開，如：提出的決策問題題是否恰當(dāng)該問題是否在在進(jìn)行系統(tǒng)統(tǒng)評價前即即已提出（（對Cochrane系統(tǒng)評價必必須事先發(fā)發(fā)表系統(tǒng)評評價計劃書書）檢索原始研究是是否全面及及是否評價價了發(fā)表偏倚納入及排除標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)設(shè)置是否否恰當(dāng)是否有重復(fù)的文文獻(xiàn)篩選、、資料提取取及原始研研究質(zhì)量評評價過程（（如至少兩兩人獨(dú)立地地進(jìn)行）是否提供了納入入研究特征征表或用文文字表述綜合各研究結(jié)果果的方法是是否恰當(dāng)?shù)贸鼋Y(jié)論時是否否考慮了納納入研究的的質(zhì)量是否申明利益沖突……系統(tǒng)評價再評價工具方法學(xué)質(zhì)量量評價工具具：OQAQ和AMSTAR報告質(zhì)量評評價工具：：PRISMA38OverviewQualityAssessmentQuestionnaire(OQAQ)399個方面，10個條目，其其中1個綜合評分分：AMSTAR11個條目4041AMSTAR(continued)PRISMA7個方面27個條目4243PRISMA(continued)注意：44無論何種工具都都有其適用用條件及局局限性，須結(jié)合專業(yè)及具體情況有選擇、有甄甄別地使用各工具均基于報告內(nèi)容，，研究未報告某些重重要影響因素信信息時對其評價并不全面有的工具未提提供總評價價條目，就就不必強(qiáng)求總評分分，因涉及各條目的權(quán)權(quán)重，本身身就是一個個需要研究究的問題評價的關(guān)鍵是使用者結(jié)合具體體情況，對影響SR質(zhì)量的各個方面作作出自己的的判斷評價系統(tǒng)評評價的核心問題是是評價其可可重復(fù)性及及偏倚控制制情況四、實(shí)例（一）GRADE應(yīng)用實(shí)例451.GRADE在系統(tǒng)評價價中的應(yīng)用用462.GRADE在臨床實(shí)踐踐指南中的的應(yīng)用（二）系統(tǒng)統(tǒng)評價再評評價實(shí)例47實(shí)例148實(shí)例249實(shí)例350主要參考資料：：《臨床流流行病病學(xué)》第三版版，王王家良良主編