沒有目標(biāo)的狂轟亂炸看起來戰(zhàn)火紛飛，濃煙四起但這是我們想要的嗎？精確制導(dǎo)，才能有效的打擊敵人腫瘤的治療也走到了靶向引導(dǎo)的年代基因檢測(cè)指導(dǎo)的腫瘤個(gè)體化治療提高療效EGFR基因突變及其他肺癌相關(guān)基因改變HER-2過表達(dá)KRAS突變c-KIT突變ERCC1，β-tublin，TS減低損害UGT1A1MSI/MSS基因檢測(cè)指導(dǎo)的腫瘤個(gè)體化治療IPASS研究：EGFR-TKIvs.TPMokTetal.AnnalsofOncology2008,19(S8):LBA2.

入組條件：腺癌、不吸煙或少吸煙亞洲國家/地區(qū)主要終點(diǎn)為PFS，采用非劣效性檢驗(yàn)并有得到優(yōu)效性結(jié)果的可能次要終點(diǎn)為OS總共入組1212例既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者隨機(jī)入組吉非替尼

250mg紫杉醇+卡鉑最多6個(gè)周期(DC)主要終點(diǎn)卡鉑紫杉醇(DC)生存隨訪標(biāo)準(zhǔn)治療疾病進(jìn)展死亡IPASS研究結(jié)果：PFS(ITT人群)PrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinib609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001GefitinibGefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFSCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/

paclitaxelGefitinibMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSAtrisk:MokTetal.AnnalsofOncology2008,19(S8):LBA2.EGFR突變型，用吉非替尼獲益

EGFR野生型，用吉非替尼有害ProbabilityofPFS1.00.80.60.40.20 0 4 8 12 16 20 24Timefromrandomisation(months)GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)CPEGFRM+(n=129)CPEGFRM-(n=85)Gefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001CP,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103MokT,etal.AnnOncol2008;19(Suppl.8)Abs.LBA2.OPTIMAL:ErlotinibvsGCinEGFRmut(+)Erlotinib150mg/dayChemonaiveStageIIIB/IVNSCLCEGFRActMut+

(exon19deletionorexon21L858Rmutation)ECOGPS0–2(n=165)Gemcitabine(1,000mg/m2d1,8)Carboplatin(AUC5d1)q3w,upto4cyclesR1:1PrimaryendpointProgression-freesurvival(PFS)SecondaryendpointsOverallsurvival(OS),objectiveresponserate(ORR),

diseasecontrolrate(DCR),durationofresponse,safety,HRQoL(FACT-L,LCSS),exploratorybiomarkeranalysesOPTIMAL研究中厄洛替尼的PFS超過13個(gè)月ZhouCetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7520.PFSprobability1.00.80.60.40.20

0 5 10 15 20 25 30Time(months)nEvents,

n(%)Median,

months95%CI8258(70.73)13.110.58–15.287264(88.89)4.64.21–5.42HR=0.164(95%CI:0.105–0.256)

Log-rankp<0.0001ErlotinibG/C隨后大量的研究將TKIs獲益人群鎖定為EGFR突變患者，ORR率明顯增高020406080100IPASSN=261First-SIGNALN=42WJTOG3405N=198NEJGSG002N=177OPTIMALN=154EURTACN=130MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalESMO2009,KobayahsietalASCO2009,ZhouetalLancet2011,Roselletal2011ASCO.ChemoEGFR-TIKs71.2%47.3%84.6%37.5%62.1%32.2%74.5%29%83%36%58%14.9%ORRbenefitinEGFRmut(+)pts03691215IPASSN=261First-SIGNALN=42WJTOG3405N=198NEJGSG002N=177OPTIMALN=154EURTACN=130EGFR-TKIs9.58.49.210.813.19.76.36.35.44.65.2ChemoMoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalESMO2009,KobayahsietalASCO2009,ZhouetalLancet2011,Roselletal2011ASCO.Months一線治療PFS也明顯延長(zhǎng)6.7Meta分析顯示，OS沒有顯著獲益但，由于患者的無進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)，生活質(zhì)量也比一線化療更好。對(duì)EGFR未明的患者一線TKI的PFS更短INNOVATION研究

EGFR未明，一線化療仍是最佳選擇INNOVATION研究

EGFR未明，一線化療仍是最佳選擇因此——一線治療，推薦進(jìn)行EGFR的突變檢測(cè)如有突變，推薦一線TKIs治療如未知或野生型，推薦一線化療EGFRTKIs耐藥機(jī)制Afatinib(BIBW2992):irreversibleEGFRandHER2TKIPhaseIIB/IIIstudyPrimaryendpoint:OS;secondaryendpoints:PFS,ORR,DCR,safety,QoLLUX-Lung1:Afatinib+BSCvsBSCAloneinRelapsed/RefractoryNSCLCMillerVA,etal.ESMO2010.AbstractLBA1.PatientswithstageIIIB/IVlungcancer,1-2previouschemotherapies,andprogressionon

EGFRTKIs(N=585)Afatinib50mgQD+

BestSupportiveCareBestSupportiveCare+

PlaceboRandomized2:1Afatinib(n=390)Placebo(n=195)IrreversibleEGFRTKIsmaybeeffectiveintumoursnolongersensitivetoEGFRTKItherapyLUX-LUNG1:phaseIIIstudyofafatinib(BIBW2992)Miller,etal.ESMO2010Time(months)Probability1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18PFSTime(months)1.00.80.60.40.20OS

0 4 8 12 16 20 24HR=0.38(0.31–0.48)Log-rankp<0.0001HR=1.08(0.86–1.35)Log-rankp=0.74283.31.110.812.0Afatinib(n=390)Placebo(n=195)對(duì)于T790M突變的患者，用不可逆的EGFR

TKI可能有更好的療聯(lián)合afatinib和西妥昔單抗是一個(gè)新的選擇MetMAb(15mg/kgIVQ3W)+erlotinib(150mgdaily)PhaseII:Erlotinib+/-MetMAbin

2nd/3rd-lineNSCLC*128NSCLCpatientsenrolledfrom3/2009to3/2010plus9SCCpatientsenrolledthrough8/2010Datapresentedincludes>5additionalmonthsoffollow-up1:1n=137*n=69n=68ArmAArmBPDn=27MustbeeligibletobetreatedwithMetMAbStageIIIB/IVNSCLC2nd/3rd-lineNSCLCTissuerequiredPS0–2Placebo(IVQ3W)+erlotinib(150mgdaily)AddMetMAbCo-primaryobjectives:PFSin‘MetDiagnostic

Positive’patients(est.50%)PFSinoverallITTpopulationMetMAbpluserlotinibinMetDx+patientsTimetoprogression(months)0369121518Probabilityofprogressionfree0.00.20.40.60.81.0Placebo+

erlotinib3.826MetMAb+

erlotinib12.616Median(mo)HR(95%CI)Log-rankp-valueNo.ofeventsOverallsurvival(months)036912151821Probabilityofsurvival0.00.20.40.60.81.0Placebo+

erlotinib1.527Median(mo)HR(95%CI)Log-rankp-valueNo.ofeventsPFS:HR=0.53OS:HR=0.37

MetMAb+

erlotinib2.9200.53(0.28–0.99)0.040.37(0.19–0.72)0.002MetMAbpluserlotinibinMetDx-patientsTimetoprogression(months)0369121518Probabilityofprogressionfree0.00.20.40.60.81.0Placebo+

erlotinib15.313MetMAb+

erlotinib8.117Median(mo)HR(95%CI)Log-rankp-valueNo.ofeventsOverallsurvival(months)036912151821Probabilityofsurvival0.00.20.40.60.81.0Placebo+

erlotinib2.724Median(mo)HR(95%CI)Log-rankp-valueNo.ofeventsPFS:HR=1.82OS:HR=1.78MetMAb+

erlotinib1.4261.82(0.99–3.32)0.051.78(0.79–3.99)0.16對(duì)于cMET擴(kuò)增患者，metMab聯(lián)合erlotinib有益而對(duì)于無cMET擴(kuò)增患者，metMab聯(lián)合erlotinib有害肺腺癌相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因Crizotinib:ALK陽性NSCLCⅡ期研究

患者腫瘤大小改變主要有效性數(shù)據(jù)有臨床意義的癥狀改善

(乏力、疼痛、呼吸困難、咳嗽)小結(jié)EGFR基因突變檢測(cè)是TKIs一線治療的基礎(chǔ)，激活突變的患者一線用TKIs，未知和陰性的一線化療。T790M突變和cMET擴(kuò)增是TKIs耐藥的主要因素之一。不可逆TKI或聯(lián)合C225可能對(duì)T790M突變有效，聯(lián)合MetMab對(duì)cMET擴(kuò)增有效。對(duì)于EML4-ALK融合基因陽性和ROS-1基因重排的患者，Crizotinib有效所有這些，都依賴于基因的檢測(cè)！提高療效EGFR基因突變及其他肺癌相關(guān)基因改變HER-2過表達(dá)（乳腺癌，胃癌）KRAS突變c-KIT突變ERCC1，β-tublin，TS減低損害UGT1A1MSI/MSS基因檢測(cè)指導(dǎo)的腫瘤個(gè)體化治療HER2在乳腺癌治療中的意義抗HER2靶向治療藥物——

曲妥珠單抗（Herceptin）曲妥珠單抗輔助治療——研究設(shè)計(jì)曲妥珠單抗輔助治療——研究結(jié)果曲妥珠單抗新輔助治療MDAC、NOAH、GeparQuattro等臨床研究顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療與僅用化療的新輔助治療比較，對(duì)HER2陽性的乳腺癌患者有較高的病理完全緩解率(pCR)BuzdarAUetal.ClinCancerRes2007;13:228-233.BaselgaJetal.EJCSuppl2007;5:193,abs#O2030.GianniLetal.JClinOncol(MeetingAbstracts)2007;25:10s,abs532.UntchMetal.EJCSuppl2008;6:47,abs1LB.曲妥珠單抗新輔助治療曲妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌更高的緩解率，更長(zhǎng)的生存時(shí)間MartyMetal.JClinOncol2005;23:4265-4274.SlamonDJetal.NEnglJMed2001;344:783-792.HER2在胃癌治療中的意義小結(jié)對(duì)HER2過表達(dá)的乳腺癌患者，針對(duì)HER2的曲妥珠單抗是輔助治療、新輔助治療、姑息治療的標(biāo)準(zhǔn)推薦藥物對(duì)HER2過表達(dá)的胃癌患者，化療聯(lián)合曲妥珠單抗可提高療效，延長(zhǎng)生存基于標(biāo)本的HER2檢測(cè)結(jié)果至關(guān)重要提高療效EGFR基因突變及其他肺癌相關(guān)基因改變HER-2過表達(dá)KRAS突變c-KIT突變ERCC1，β-tublin，TS減低損害UGT1A1MSI/MSS基因檢測(cè)指導(dǎo)的腫瘤個(gè)體化治療CRYSTAL

-研究設(shè)計(jì)

-分層因素:地區(qū)ECOG評(píng)分人群:隨機(jī)患者(n=1217)安全性分析人群(n=1202)意向性分析人群(n=1198)FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCVanCutsemetal.NEJM2009KRAS狀態(tài)與療效的相關(guān)性

主要研究終點(diǎn):PFS–KRAS野生型0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsProgression-freesurvivalestimateCetuximab+FOLFIRIFOLFIRIKRAS野生型(n=348)HR=0.68;p=0.017

mPFSCetuximab+FOLFIRI:9.9月

mPFSFOLFIRI:8.7月1-yearPFSrate25%vs43%KRAS突變型(n=192)HR=1.07;p=0.47

mPFSCetuximab+FOLFIRI:7.6月

mPFSFOLFIRI:8.1月0246810121416MonthsCetuximab+FOLFIRIFOLFIRI0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Progression-freesurvivalestimateKRAS狀態(tài)與療效的相關(guān)性

主要研究終點(diǎn):PFS–KRAS突變型KRAS狀態(tài)與療效的相關(guān)性:PFSCetuximab+FOLFIRIHR=0.63;p=0.007

mPFS野生型(n=172):9.9月

mPFS突變型(n=105):7.6月FOLFIRIHR=0.97;p=0.87

mPFS野生型(n=176):8.7月

mPFS突變型(n=87):8.1月0.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9802461016Progression-freesurvivalestimateMonthsCetuximab+

FOLFIRI野生型Cetuximab+

FOLFIRI突變型12140.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9MonthsFOLFIRI野生型FOLFIRI突變型8024610161214主要研究終點(diǎn)客觀療效

(獨(dú)立審議的評(píng)估結(jié)果)次要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存期總生存期轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除率安全性ERBITUX+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR+的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌R分層因素:ECOGPS0/1,2Bokemeyeretal.JCO2008aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicityOPUS

-研究設(shè)計(jì)

-KRAS狀態(tài)與療效相關(guān)性

次要研究終點(diǎn):PFS–KRAS野生型0.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9802461012MonthsKRAS野生型:HR=0.57;p=0.016

mPFSCetuximab+FOLFOX:7.7月

mPFSFOLFOX:7.2月FOLFOXCetuximab+FOLFOXProgression-freesurvivalestimateKRAS狀態(tài)與療效相關(guān)性

次要研究終點(diǎn):PFS–KRAS突變型KRAS

突變型HR=1.83;p=0.0192

mPFSCetuximab+FOLFOX:5.5月

mPFSFOLFOX:8.6月FOLFOXCetuximab+FOLFOX0.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9802461012MonthsProgression-freesurvivalestimateKRAS狀態(tài)與療效相關(guān)性

無進(jìn)展生存期0.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9802461012Progression-freesurvivalestimateMonthsCetuximab+

FOLFOX野生型Cetuximab+

FOLFOX突變型0.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9802461012MonthsFOLFOX野生型FOLFOX突變型Cetuximab+FOLFOXHR=0.448;p=0.0009

mPFSCet+FOLFOX野生型(n=61):5.5月

mPFSCet+FOLFOX突變型(n=52):7.7月FOLFOXHR=1.404;p=0.1655

mPFSFOLFOX野生型(n=73):7.2月

mPFSFOLFOX突變型(n=47):8.6月CRYSTAL和OPUS的研究結(jié)果充分說明，大腸癌患者的KRAS基因突變狀況是西妥昔單抗療效的關(guān)鍵因素，野生型的患者才有療效，突變型的患者使用西妥昔單抗不能獲益這一結(jié)論在2011年受到了挑戰(zhàn)~可能影響西妥昔單抗療效的其他因素BRAF(更傾向于預(yù)后因素）PI3KCAPTENlossmiRNA小結(jié)CRYSTAL和OPUS研究顯示不同KRAS突變狀態(tài)的療效不一致KRASG13D突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療預(yù)后差，可能從一線化療聯(lián)合西妥昔單抗治療中獲益KRAS其它突變患者不能從一線化療聯(lián)合西妥昔單抗治療中獲益針對(duì)KRAS基因檢測(cè)是應(yīng)用西妥昔單抗的前提提高療效EGFR基因突變及其他肺癌相關(guān)基因改變HER-2過表達(dá)KRAS突變c-KIT突變ERCC1，β-tublin，TS減低損害UGT1A1MSI/MSS基因檢測(cè)指導(dǎo)的腫瘤個(gè)體化治療Exon11療效最好，WT最差Exon9療效最好，WT次之，Exon11最差Exon9療效最好，WT次之，Exon11最差PDGFRAD842V突變常見的PDGFRA突變，發(fā)生于3-5%的GIST體外實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)伊馬替尼耐藥，臨床數(shù)據(jù)有限D(zhuǎn)842V突變的GIST可能對(duì)其他藥物敏感，如dasatinib等。小結(jié)85%的GIST存在KIT或者PDGFRA基因突變Exon11突變的GIST對(duì)伊馬替尼的療效