2016-07產品質量回顧分析1什么是產品質量回顧分析2法規(guī)對產品質量回顧分析的要求3產品質量回顧分析4案例分析目錄

CONTENTS1什么是產品質量回顧分析產品質量回顧分析

運用統(tǒng)計技術對生產的每種產品相關內容與數(shù)據(jù)進行回顧分析，例如原輔料、生產中控結果、產品檢驗結果、穩(wěn)定性實驗、以及產品生產過程中的偏差處理、質量體系績效、控制手段等（總計12個方面）信息數(shù)據(jù)進行定期回顧，形成書面報告，以此評價現(xiàn)行的生產工藝及控制方法是否有效、可控，并發(fā)現(xiàn)產品生產系統(tǒng)的改進機會，制定預防措施，不斷提高產品質量，以確保產品的工藝持續(xù)穩(wěn)定，符合法規(guī)要求。產品質量回顧分析

應對所有獲得許可證的藥品，進行定期或滾動式的質量回顧以證明所有工藝的始終一致性，起始原料和成品現(xiàn)行質量標準的適用性，并重點反映出變化趨勢以及產品和工藝的改進。產品質量回顧一般情況下每年進行一次，并形成文件，應考慮到以前所作的產品質量回顧并至少應包括以下內容：產品質量回顧分析1、對產品中所使用的原輔料進行質量回顧，特別是那些由新供應商提供的原輔料；2、對關鍵的過程控制（中間控制點）和成品的檢驗結果進行質量回顧；3、對所有不符合質量標準的批次進行回顧；4、對所有關鍵性（重大）的偏差或不符合項以及與之相關的調查、整個結果和預防措施的有效性進行回顧；5、對所有工藝或檢驗方法的變更進行回顧；產品質量回顧分析6、已批準或備案的藥品注冊所有變更；7、對穩(wěn)定性監(jiān)測結果及任何不良趨勢進行回顧；8、對所有與質量相關的退貨、投訴、召回、調查進行回顧；9、對以前整改措施的適合性進行回顧（與產品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果）；10、新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；11、相關設備和公用系統(tǒng)的驗證（如空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等）狀態(tài)，已進行驗證的設備清單和再驗證的日期；12、委托生產或檢驗的技術合同履行情況。2法規(guī)對產品質量回顧分析的要求10版GMP(歐盟GMP)：第十章質量控制與質量保證第八節(jié)產品質量回顧分析第二百六十六條應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。10版GMP(歐歐盟GMP)：當有合合理的的科學學依據(jù)據(jù)時，可可按照照產品品的劑劑型分分類進進行質質量回回顧，，如如固體體制劑劑、液液體體制劑劑和無無菌制制劑等等。回顧分分析應應當有有報告告。第二百百六十十七條條應當對對回顧顧分析析的結結果進進行評評估，，提出出是否否需要要采取取糾正正和預預防措措施或或進行行再確確認或或再驗驗證的的評估估意見見及理理由，，并并及時時、有有效效地完完成整整改。。10版GMP(歐歐盟GMP)：第二百百六十十八條條（我司司無））藥品委委托生生產時時，委委托托方和和受托托方之之間應應當有書面面的技技術協(xié)協(xié)議，規(guī)規(guī)定產產品質質量回回顧分分析中中各方方的責責任，，確確保產產品質質量回回顧分分析按按時進進行并并符合合要求求。法規(guī)對對產品品質量量回顧顧分析析的主主要要要求：：建立產產品質質量回回顧分分析的的程序序（建建立立質質量量分分析析SOP）；每年年對產產品品進進行行質質量量回回顧顧分分析析；；回顧顧報報告告的的要要求求：：回顧顧的的內內容容（12個方方面面））；回顧顧結結果果的的評評價價；；回顧顧結結果果要要有有預防防措措施施、、行動動計計劃劃并并且且定定期期追追蹤蹤；回顧顧應應形形成成報告告。3產品品質質量量回回顧顧分分析析產品品質質量量回回顧顧分分析析>>>>>1產品質量回顧分析的發(fā)展>>2產品質量回顧分析的目的3產品質量回顧分析的回顧范圍4產品質量回顧分析的回顧周期5產品質量回顧分析的回顧方式6產品質量回顧分析完成的期限7產品質量回顧分析流程8GMP檢查的重點一、、產產品品質質量量回回顧顧分分析析的發(fā)發(fā)展展美國國聯(lián)聯(lián)邦邦食食品品藥藥品品管管理理局局（（FDA））在在1978年年9月月頒頒布布的的cGMP法法規(guī)規(guī)21CFR211.180(e)規(guī)規(guī)定定：：每個個公公司司應應該該建建立立產產品品質質量量標標準準的的評評估估程程序序，，基基于于一一個個年年度度，，對對cGMP所所要要求求的的記記錄錄進進行行回回顧顧；；2001年年8月月，，F(xiàn)DA采采用用并并公公布布了了ICHQ7a對活性藥物物成分（（ActivePharmaceuticalIngredient–API）的GMP指引，，該指指引要求求對API也進進行產品品年度回回顧。一、產品品質量回回顧分析析的發(fā)展ICHQ7a：ICH（（人用藥物物注冊技技術要求求國際協(xié)協(xié)調會議議）。ICH文文件分為為質量、、安全性性、有效效性和綜綜合學科科4類。。其中，，質量技技術要求求文件以以Q開關關，分別別以1、、2、3、4、、5、6和7代代表藥品品的穩(wěn)定定性、方方法學、、雜質、、藥典、、生物技技術產品品質量、、標準規(guī)規(guī)格和GMP，，再以a,b,c,d代表小小項.Q7a（（原料藥藥的優(yōu)良良制造規(guī)規(guī)范指南南）就代代表GMP方面面唯一的的一項----藥物活活性成分分（通常常指原料料藥）的的GMP歐洲在2005年11月正正式發(fā)布布了歐盟盟GMP的的最終終的版本本，生生效時間間是2006年年1月。?，F(xiàn)行行的歐盟盟GMP指引的的第一章章包括了了產品質質量回顧顧的要求求。在98版中國國GMP中對產產品質量量回顧沒沒有做明明確的規(guī)規(guī)定和要要求?，F(xiàn)現(xiàn)行10版中國GMP中第十章章第八節(jié)節(jié)中明確確規(guī)定產品質量量回顧分分析。一、產品品質量回回顧分析析的發(fā)展二、產品品質量回回顧分析析的目的1、匯總所有有與產品品質量相相關的數(shù)數(shù)據(jù),以達到：：1.1、確認工藝藝穩(wěn)定可可靠；1.2、確認原輔輔料、成成品現(xiàn)現(xiàn)行質量量標準的的適用性性；1.3、及時發(fā)現(xiàn)現(xiàn)不良趨趨勢；1.4、確定產品品和工藝藝改進的的方向；；1.5、確認產品品與其注注冊信息息的一致致性。二、產品品質量回回顧分析析的目的2、是檢驗驗現(xiàn)有質質量管理理體系的的實施情情況和有有效性的的一個非非常有用用的工具具：提高生產過過程的一致致性/穩(wěn)定定性；提高產品質質量；廣泛收集數(shù)數(shù)據(jù)進行綜綜合評估；；識別放行時時沒有察覺覺的異常趨趨勢；根據(jù)產品質質量回顧分分析情況進進行再確認認或再驗證證的決定，，簡化流流程；確認是否需需要變更。。二、產品質質量回顧分分析的目的產品質量回回顧分析可可以幫助企企業(yè)更好的了解解產品的質質量狀況和和工藝水平平為企業(yè)決策策層提供最最新產品質質量信息促進企業(yè)各各部門信息息共享，提提高質量量意識有利于產品品質量的持持續(xù)改進和和提高產品質量回回顧分析便便于藥監(jiān)管管理部門掌握產品質質量狀況了解生產過過程是否可可控判斷企業(yè)的的質量管理理水平因此，做好產品質量回顧分析具有非常重要的作用三、產品質質量回顧分分析的回顧范圍圍所有已注冊冊的藥品、、原料藥藥和中間產產品在回顧顧周期內生生產的所有有批次，包包括委托托生產的產產品批次、、暫存和和不合格的的批次。生產于上一一個回顧周周期，但但在上次的的產品質量量回顧報告告中沒有結結論的所有有批次。四、產品質質量回顧分分析的回顧周期期確定回顧周周期的兩種種方式按年度：如如2011年1月1日－－2011年12月31日日按時間段：：如2010年8月31日日－2011年7月31日日（優(yōu)先考慮慮）回顧周期的的采用方式式需要在操作規(guī)程中中明確規(guī)定若企業(yè)采用用時間段方式式，具體各各產品的回回顧周期需需在產品質量回回顧年度計計劃中明確確規(guī)定五、產品質質量回顧分分析的回顧方式式1、對每個產品品逐一進行行質量回顧顧（推薦使用此此回顧方式式）2、按照產品的的劑型分類類進行質量量回顧當有合理的的科學依據(jù)據(jù)時，可可按照產品品的劑型分分類進行質質量回顧（（10版GMP）不推薦使用用此回顧方方式，因因為存在以以下兩方面面的問題：：2.1、按產品劑型型分類回顧顧必須要有有合理的科科學依據(jù)，，而科學學依據(jù)是否否充分合理理不容易把把握2.2、多個產品一一起進行質質量回顧，，每個項目目都分別按按不同產品品描述，容容易造成成內容凌亂亂的印象六、報告的完成期限限中國GMP（2010版））中沒有有明確要求求1、企業(yè)應在操操作規(guī)程中中予以規(guī)定定2、沒有在規(guī)定定期限內完完成報告的的產品應采采取的相應應措施，如如：偏差、、變更。歐盟GMP對報告的的完成期限限也沒有明明確要求。。美國FDA要求，每每年在產產品NDA的批準日日后的60日之內內（2個月）提交年度產產品回顧報報告（APR)。。《SMP-QA-024》：：原則上產品品質量回顧顧應覆蓋一一年的時間間，但不必必與日歷的的一年相一一致。但如如果產品每每年生產的的批次少于于3批，，則質量回回顧可以延延期至有2-3批批產品生產產后再進行行，除非法法規(guī)部門對對此有特殊殊要求。各責任部門門、車間在在數(shù)據(jù)收集集完成后半半個月內將將質量年度度回顧數(shù)據(jù)據(jù)交質管部部匯總。質管部組織織成立產品品質量年度度回顧小組組，小組成成員包括質質量受權人人、質管部部副經理、、相關部門門負責人、、車間主任任等。六、報告的完成期限限各責任部門門負責的數(shù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計表表：倉庫：制劑批號利巴韋林氯化鈉山梨酸利巴韋林噴劑罐體利巴韋林噴劑噴閥151204150552042015070610372015020120150617KN15042501.........對于同一批號不同時間入庫的倉庫需要在表格中明確使用的第幾次的貨源倉庫：倉庫：化驗室：對于產品的原輔料及內包材的檢驗結果需進行批不批次的統(tǒng)計化驗室：設備部：匯總每個產品所對應設備的驗證報告的相關信息七、產品質質量回顧流流程1、制定產品質量回顧分析計劃2、收集和分析數(shù)據(jù)3、審批報告4、制定和追蹤CAPA5、評估產品質量回顧分析的有效性1、制定產品品質量回顧顧分析計劃劃由年度回顧顧責任部門門（QA）每每年制定產產品年度回回顧計劃：：所有產品/劑型；指定各產品品/劑型回回顧負責人人；分散滾動計計劃，在一一年內分散散進行年度度產品回顧顧分析；確定各產品品/劑型回回顧周期和和最終批準準日期。2、收集和分分析數(shù)據(jù)2.1、收集預先識別出的關鍵數(shù)據(jù)2.2、對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析2.3、對在運用統(tǒng)計學分析中識別出的異常數(shù)據(jù)進行說明、分析、必要時采取相應行動2.1、收集和分分析數(shù)據(jù)2.1、收集和分分析數(shù)據(jù)2.2、對收集的數(shù)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)統(tǒng)計學分析析分析數(shù)據(jù)和和信息：2.2.1、產品回回顧人必須須保證數(shù)據(jù)據(jù)分析人員員已接受相相應分析工工具的培訓訓，如Statistica。2.2.2、數(shù)據(jù)分分析人員必必須使用合合適的工具具來統(tǒng)計相相關質量數(shù)數(shù)據(jù)。若若有批準和和驗證過的的統(tǒng)計軟件件則必須使使用這些軟軟件，如如：Statistica。對于那那些沒有經經過驗證的的設備、軟軟件，在數(shù)數(shù)據(jù)輸出后后要雙人復復核。2.2、對對收集的數(shù)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)統(tǒng)計學分析析2.2.3、數(shù)據(jù)分析人人要突出數(shù)數(shù)據(jù)分析得得到的任何何統(tǒng)計學意意義上的明明顯趨勢和和發(fā)現(xiàn)的問問題。同同時和上一一年度PPR數(shù)據(jù)據(jù)進行對比比，分析析有無上升升和下降的的趨勢。2.2.4、產品回顧人人和數(shù)據(jù)分分析人討論論后得出關關于產品和和工藝的結結論。2.2.5、產品回顧人人要將回顧顧中發(fā)現(xiàn)的的任何嚴重重質量問題題報告給質質量總監(jiān)。。必要時以以偏差形式式組織調查查。同時對對存在的風風險進行評評估和管理理。2.2、對對收集的數(shù)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)統(tǒng)計學分析析需掌握的統(tǒng)統(tǒng)計學知識識：CPK值（過程能能力）的利利用（分析析數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)態(tài)分布，利用Statistics軟件）CPK值一般不得低于1.0，低于1.0，需采取行行動，制定定預防措施施改進；過程能力評估的的前提為過程穩(wěn)定定并且可預預測；范圍等級判斷CPK＞1.67特級工序能力高1.33＜cpk≤1.67一級工序能力充分1.0＜cpk≤1.33二級工序能力一般0.67＜cpk≤1.0三級工序能力不充分cpk≤0.67四級工序能力不足Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分分析的步驟驟：Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分分析的步驟驟：Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分分析的步驟驟：Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分分析的步驟驟：Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分分析的步驟驟：3、審批報告告通常審核部部門包括：：生產、工藝藝、法規(guī)注注冊、工程程、QC、QA等等部門參與與審核即所有相關關部門均簽簽字。通常批準部部門包括：：質量受權人人、質量量負責人。。4、制定和追追蹤糾正與與預防措施施制定糾正與與預防措施施：產品年度回回顧負責人人同相關部部門按照產產品年度回回顧報告中中確定的問問題制定相相應的糾正正措施和預預防措施，包括相關行行動、完完成時間及及負責人。。追蹤糾正與與預防措施施：產品年度回回顧報告負負責人按照照既定的糾糾正與預防防措施跟蹤蹤改進措施施的實施；；并將其執(zhí)執(zhí)行情況匯匯總在下年年度回顧報報告中。5、評估年度度產品質量量分析的有有效性產品回顧負負責人要和和參與者一一起商討數(shù)數(shù)據(jù)收集、、文件準備備及審核批批準過程的的有效性，，及如何進進行改進，，并記錄錄討論的結結果和計劃劃的改進行行動。產品品回顧負責責人和相關關部門負責責人及產品品質量回顧顧分析報告告起草人一一起討論該該報告的有有效性，即即能否發(fā)現(xiàn)現(xiàn)問題及制制定的整改改措施是否否有效。八、GMP檢查關鍵鍵點1、檢查產品質質量回顧分分析的操作作規(guī)程；1.1、確認其要求求是否符合合法規(guī)要求求；1.2、確認是否有有清晰的流流程；1.3、確認各部門門在產品質質量回顧報報告中的責責任是否明明確；2、檢查年度產產品質量回回顧計劃；2.1、確認所有產產品均在產產品質量回回顧范圍內內；2.2、若企業(yè)按產產品的劑型型分類進行行質量回顧顧，確認認分類的科科學依據(jù)是是否合理。。八、GMP檢查關鍵鍵點3、檢查一個個產品近2-3年的的產品質量量回顧報告告3.1、確認法規(guī)規(guī)規(guī)定的相關關內容，著著重于：：3.1.1、報廢批次次、返工和和重新加工工批次、所所有超標結結果批次及及其偏差或調調查3.1.2、關鍵中間間控制點及及成品的檢檢驗結果3.1.3、穩(wěn)定性考考察3.1.4、所有重大偏偏差、變更更3.1.5、所有因質量量原因造成成的退貨、、投訴、召召回及調查查?與與注冊信息息的符合性性3.1.6、評估和結論論3.2、確認報告告符合企業(yè)業(yè)操作規(guī)程程的要求4案例分析案例分析1：評價：通過趨勢分分析圖可以以看出，本本回顧年度度內利巴韋韋林噴劑中中間體檢查查檢測數(shù)據(jù)據(jù)中pH值值均符合內內控標準，，且整體趨趨勢趨于穩(wěn)穩(wěn)定。1、合格/不合格2、趨勢是否否穩(wěn)定案例分析2：評價：通過過趨勢分析析圖可以看看出，本回回顧年度內內利巴韋林林噴劑中間間體含量檢檢測均符合合內控標準準，但整體體趨勢波動動較大，且且呈下降趨趨勢，從以以下可能原原因分析：：1、檢驗驗方法或取取樣方法是是否發(fā)生變變化；2、、原輔料含含量是否有有下降趨勢勢；3、人人員是否發(fā)發(fā)生變化