質(zhì)量源于設(shè)計理念在重大醫(yī)藥品種

工藝優(yōu)化中的應(yīng)用1提綱

I質(zhì)量源于設(shè)計與藥品研發(fā)II質(zhì)量源于設(shè)計與藥品工藝優(yōu)化

2III結(jié)語質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）

質(zhì)量源于設(shè)計（QualitybyDesign，QbD）這一理念首先出現(xiàn)在人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議（ICH）質(zhì)量源于設(shè)計–ICH之定義：在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理基礎(chǔ)之上的，預(yù)先定義好目標(biāo)并強調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法。ICHQ8指出：

質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計賦予的。要獲得良好的設(shè)計，必須增加對產(chǎn)品的認(rèn)知和對生產(chǎn)的全過程控制。實施QbD的理想狀態(tài)：

不需要監(jiān)管部門過多的監(jiān)管，實行藥品高效靈活的生產(chǎn)，持續(xù)可靠的生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品。3

2013年1月起，美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）要求仿制藥的開發(fā)與生產(chǎn)采用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念。藥品質(zhì)量—關(guān)系生命健康2006年，齊齊哈爾第二制藥（齊二藥）生產(chǎn)的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人死亡。2006年，安徽華源生物制藥有限公司生產(chǎn)的欣弗注射液流入市場后致全國范圍內(nèi)11人死亡。2006年，奧美定被國家藥監(jiān)局禁止使用。目前已引發(fā)部分人群出現(xiàn)了失明、聽力受損、腰疼等不同癥狀，少部分患者發(fā)生了癌變。2012年，藥監(jiān)部門召回鉻超標(biāo)藥用膠囊事件相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的檢驗不合格批次藥品。4藥品質(zhì)量-----SFDA專項整治研發(fā)環(huán)節(jié)2007年SFDA對藥品的研發(fā)提出GLP標(biāo)準(zhǔn)、新藥飛行檢查制度2007年執(zhí)行的新《藥品注冊管理辦法》SFDA已經(jīng)對2.9萬多個品種進行了現(xiàn)場核查，企業(yè)撤回藥品注冊申請7300多個生產(chǎn)環(huán)節(jié)2011年頒布實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》通過監(jiān)督抽查、跟蹤檢查和飛行檢查等，重點跟蹤企業(yè)GMP執(zhí)行情況派出駐廠監(jiān)督員，加強對藥品生產(chǎn)過程的動態(tài)監(jiān)督流通環(huán)節(jié)全面清理藥品經(jīng)營主體資格，吊銷違規(guī)營銷主體經(jīng)營許可證900多家大力整治虛假違法藥品廣告，監(jiān)測藥品醫(yī)療器械違法廣告7.5萬多次深入推進藥品監(jiān)督網(wǎng)、供應(yīng)網(wǎng)建設(shè)藥品質(zhì)量控制加強2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》對新藥審報提出了更高的要求，申請數(shù)量下降81%6藥品質(zhì)量控制的理念變化仿制藥理念的更新—仿標(biāo)準(zhǔn)仿品種7質(zhì)量源于設(shè)計理念成為藥品質(zhì)量控制的核心推廣QbD理念的意義8減少上市后的變更注冊申請召回及生產(chǎn)失敗不確定性與風(fēng)險成本&$$$注冊負(fù)擔(dān)無價值的注冊和/或依從性試驗工藝驗證的需要NDA文件提高注冊和藥政管理的靈活性對工藝的理解技術(shù)應(yīng)用,例如過程分析技術(shù)（PAT）,模型,規(guī)模質(zhì)量注冊審評標(biāo)準(zhǔn)藥政管理者的科學(xué)/技術(shù)素質(zhì)經(jīng)驗資本化研發(fā)效率全球一致性QbD理念的關(guān)鍵--設(shè)計空間9設(shè)計空間（Designspace）是已被證明有質(zhì)量保障作用的物料變量和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計賦予。良好的設(shè)計源于設(shè)計空間確立10提綱綱I質(zhì)量源源于設(shè)設(shè)計與與藥品品研發(fā)發(fā)II質(zhì)量源源于設(shè)設(shè)計與與藥品品工藝藝優(yōu)化化11III結(jié)語語QbD的內(nèi)涵涵：QbD理念在在原料料藥工工藝研研發(fā)中中的應(yīng)應(yīng)用質(zhì)量源源于設(shè)設(shè)計風(fēng)險評評估實驗設(shè)設(shè)計控制策策略產(chǎn)品需需要達達到什什么質(zhì)量要求？？影響產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的的關(guān)鍵鍵可變因因素有哪些些？對多變變量在在一定定的設(shè)設(shè)計空空間內(nèi)內(nèi)進行行實驗驗設(shè)計計和結(jié)結(jié)果統(tǒng)統(tǒng)計確定各各變量量的變變化對對產(chǎn)品品質(zhì)量量的影影響確定各各變量量的控控制范范圍，，以保保證產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量中間過過程控控制質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)過程分分析技技術(shù)實時放放行監(jiān)監(jiān)測1213QbD理念貫貫穿于于工藝藝開發(fā)發(fā)全過過程13工藝設(shè)計階段明確目目標(biāo)分分子的的質(zhì)量量要求求設(shè)計合合理路路線避避免雜雜質(zhì)的的生成成，保保證原原料藥藥質(zhì)量量減少對對環(huán)境境污染染，降降低生生產(chǎn)成成本工藝確認(rèn)認(rèn)階段段明確確關(guān)關(guān)鍵鍵工工藝藝步步驟驟和和關(guān)關(guān)鍵鍵工工藝藝參參數(shù)數(shù)進行行多多變變量量分分析析，，進進行行平平行行正正交交試試驗驗確定定參參數(shù)數(shù)可可控控制制范范圍圍工藝藝驗證證階段段明確確規(guī)規(guī)模模相相關(guān)關(guān)參參數(shù)數(shù)進行行規(guī)規(guī)模模放放大大試試驗驗，，確確定定參參數(shù)數(shù)范范圍圍II質(zhì)量量源源于于設(shè)設(shè)計計（（QbD）應(yīng)應(yīng)用用實實例例QbD理念念在在工工藝藝設(shè)設(shè)計計階階段段的的應(yīng)應(yīng)用用---鹽酸酸決決奈奈達達隆隆項項目目---鹽酸酸維維拉拉唑唑酮酮項項目目QbD理念念在在工工藝藝確確認(rèn)認(rèn)階階段段的的應(yīng)應(yīng)用用----孟魯魯司司特特鈉鈉項項目目----羅氟氟司司特特項項目目QbD理念念在在工工藝藝驗驗證證階階段段的的應(yīng)應(yīng)用用----利奈奈唑唑胺胺項項目目----阿莫莫曲曲坦坦項項目目----福沙沙吡吡坦坦項項目目14（1）明明確確目目標(biāo)標(biāo)分分子子的的質(zhì)質(zhì)量量概概況況（（終終產(chǎn)產(chǎn)品品的的質(zhì)質(zhì)量量控控制制目目標(biāo)標(biāo)））：：純度度、、雜雜質(zhì)質(zhì)、、異異構(gòu)構(gòu)體體、、遺遺傳傳毒毒性性雜雜質(zhì)質(zhì)、、殘殘留留溶溶劑劑、、晶晶型型、、粒粒度度等等。。設(shè)定定依依據(jù)據(jù)：：已上上市市同同（（類類））產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量控控制制，，ICH指導(dǎo)導(dǎo)原原則則，，前前期期研研發(fā)發(fā)經(jīng)經(jīng)驗驗根據(jù)制劑劑（最終終上市的的是制劑劑）質(zhì)量量控制要要求，加加強原料料藥質(zhì)量量控制原料藥質(zhì)量控制與制劑質(zhì)量的相關(guān)性粒度影響制劑溶出度，從而影響藥物有效性含量影響制劑效力和含量均勻度雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、殘留金屬催化劑等影響制劑雜質(zhì)和穩(wěn)定性鑒別制劑鑒別151、工藝設(shè)設(shè)計階段段（2）工藝路路線的設(shè)設(shè)計和選選擇：原料和試試劑的有有效來源源合成步驟驟的最少少化可能工藝藝相關(guān)雜雜質(zhì)分析析（原料及及中間體體殘留、、副產(chǎn)物物、金屬屬催化劑劑、殘留留溶劑；；通過路線線選擇和和調(diào)節(jié)盡盡可能減減少需控控制的相相關(guān)雜質(zhì)質(zhì)）試劑及中中間體的的遺傳毒毒性分析析（FDA及歐盟相相關(guān)指導(dǎo)導(dǎo)原則，，遺傳毒毒性雜質(zhì)質(zhì)需控制制在1.5ug/天的暴露露量，限限度較一一般雜質(zhì)質(zhì)嚴(yán)格很很多，通過路線線選擇和和調(diào)節(jié)盡盡可能避避免具有有遺傳毒毒性試劑劑的使用用和具有有遺傳毒毒性中間間體的產(chǎn)產(chǎn)生）勞動防護護及環(huán)境境污染手性中心心的合理理引入收率和成成本的最最優(yōu)化與產(chǎn)品的的質(zhì)量密密切相關(guān)關(guān)16什么是基基因毒性性雜質(zhì)？？在以DNA反應(yīng)物質(zhì)質(zhì)為主要要研究對對象的體體內(nèi)/體外試驗驗中，如如果發(fā)現(xiàn)現(xiàn)它們對對DNA有潛在的的破壞性性，那可可稱之為為基因毒毒性。FDA及EMEA對基因毒毒性雜質(zhì)質(zhì)的控制制要求：：結(jié)構(gòu)不同同的——單個雜質(zhì)質(zhì)的限度度應(yīng)該小小于1.5ug/day結(jié)構(gòu)相似似的——雜質(zhì)總和和的限度度應(yīng)該小小于1.5ug/day目前在仿仿制藥研研究中需需引起關(guān)關(guān)注的基基因毒性性雜質(zhì)結(jié)結(jié)構(gòu)特征征：高風(fēng)險化化合物：：N-亞硝基，，黃曲霉霉毒素類類和氧化化偶氮化化合物甲磺酸鹽鹽類藥物物及反應(yīng)應(yīng)過程中中使用甲甲磺酸類類試劑，，需要進進行甲磺磺酸酯類類基因毒毒性雜質(zhì)質(zhì)分析和和控制基因毒性性雜質(zhì)的的控制17創(chuàng)新藥研研究中基基因毒性性物質(zhì)分分析和確確認(rèn)Goldcarcinogenicitydatabase().里面有1574種致癌物物質(zhì)的列列表，結(jié)結(jié)構(gòu)式，，CAS號，作用用部位，，TTC值等等一一系列信信息。國外已有有文獻報報道國外專業(yè)業(yè)性預(yù)測測軟件不能確認(rèn)認(rèn)的疑似似結(jié)構(gòu)可可進行Ames試驗18英文名：：Dronedaronehydrochloride商品名：：MultaqCASNo.：14625-93-6作用機制制：鉀離離子通道道阻滯劑劑開發(fā)公司司：法國賽諾諾菲安萬萬特制藥藥公司研發(fā)狀態(tài)態(tài)：2009年7月獲FDA批準(zhǔn)新藥藥上市。。適應(yīng)癥：：1.用于陣發(fā)發(fā)性或持持續(xù)性房房顫或房房撲疾病病的治療療；2.房顫或房撲合合并其它心血血管疾病的治治療。規(guī)格及用法：：400mg/片，日服兩兩次?？剐穆墒СＫ幩幬餂Q奈達隆隆19原專利路線：：20基因毒性雜質(zhì)質(zhì)原工藝路線缺缺陷1234使用大量三苯苯基磷具有毒毒性，需嚴(yán)格格控制產(chǎn)品中中有毒試劑殘留留量，增加質(zhì)控控難度使用金屬催化化劑PtO2，價格昂貴，，且產(chǎn)品中需需控制金屬pt殘留中間體6為國外文獻報報道的基因毒性物質(zhì)質(zhì)，具有誘變性性和致癌風(fēng)險險反應(yīng)路線較長長，收率低，，產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)含量量超標(biāo)增加終產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量控制難度度，不易獲得得合格產(chǎn)品21新老路線合成成工藝對比22新工藝路線的的優(yōu)點避免使用三苯苯基磷，不會造成污染環(huán)環(huán)境。避免昂貴金屬屬催化劑PtO2的使用和高壓壓氫化操作。。不產(chǎn)生致癌中中間體6反應(yīng)溫和，操操作簡便總收率較文獻獻收率大幅度度提高，主要原料及試試劑成本僅為為原路線的20%。使用大量有毒毒的三苯基磷磷。使用貴金屬催催化劑PtO2，并采用高壓壓氫化操作。。中間體屬基因因毒性雜質(zhì)，，具有誘變性性，有致癌風(fēng)風(fēng)險。反應(yīng)路線較長長，收率低，，難以制備高高純度產(chǎn)物。。原工藝路線的的缺陷制備新工藝的的優(yōu)點23新工藝路線24總收率約28%（以化合物9計）純度大于99.8%，單一雜質(zhì)小小于0.1%。已的申請中國國專利5項中間體新化合合物專利2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯苯甲酰基)-5-取代氨基苯并并呋喃及其應(yīng)應(yīng)用。新合成工藝專專利2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基基丙氧基)苯甲?；?-5-氨基苯并呋喃喃的制備。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基基丙氧基)苯甲?；?-5-取代氨基苯并并呋喃的制備備。2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯苯甲?；?-5-取代氨基苯并并呋喃的制備備方法。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基基丙氧基)苯甲?；?-5-烷酰基氨基苯苯并呋喃的制制備方法。25抗抑郁藥鹽酸維拉佐酮酮英文名：Vilazodone商品名：VIIBRYD化學(xué)結(jié)構(gòu)：CAS:163521-08-2原研公司：MerckKGaA開發(fā)公司：ForestLab適應(yīng)癥：成人人抑郁癥Majordepressivedisorder活性成分：維維拉佐酮鹽酸酸鹽晶型4作用機制：5-HT1A受體部分激動動劑，5-HT再攝取抑制劑劑規(guī)格用量：10、20、40mg/片，服用時逐逐漸上升到40mg每日，10mg每日一周，20mg每日一周，最最后上升至40mg每日。參考價格：4.74＄/片，90片/瓶。26文獻報道合成成路線J.Med.Chem,2004,47(19):4684-4692總收率4.6%柱層析27原工藝路線線缺陷1234易燃催化劑劑異丁基氯化化鋁的使用使用易分解還原原劑紅鋁，并采用低溫操作。使用昂貴的碘代代吡啶鹽催化劑反應(yīng)路線較較長，使用用柱層析純化化，收率低，，產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)含含量超標(biāo)增加終產(chǎn)品品質(zhì)量控制制難度，不不易獲得合合格產(chǎn)品2829新老路線合合成工藝對對比新工藝路線線的優(yōu)點避免使用易易燃催化劑劑，改用便便宜的三氯氯化鋁避免易分解解還原劑紅紅鋁的使用用，改用硼硼氫化鈉反應(yīng)溫和，，操作簡便便總收率較文文獻收率大大幅度提高高，主要原料及及試劑成本本僅為原路路線的40%。易燃催化劑劑異丁基氯氯化鋁的使使用使用昂貴還還原劑紅鋁鋁，并采用用低溫操作作。反應(yīng)路線較較長，收率率低（4.6%），難以制制備高純度度產(chǎn)物。原工藝路線線存在缺陷陷制備新工藝藝的優(yōu)點30鹽酸維拉佐佐酮綠色合合成新工藝藝總收率約15%（以化合物物1計，文獻收收率4.6%）純度大于99.8%，單一雜質(zhì)質(zhì)小于0.1%。31鹽酸維拉佐佐酮項目形形成的專利利合成工藝專專利：維拉佐酮或或其鹽酸鹽鹽的制備方方法申請?zhí)柼枺?01110161249.73-(4-氯丁?；?-1H-吲哚-5-甲氰的制備備方法申請請?zhí)枺?01110194956.6化合物專利利：4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺磺酸酯類化化合物及其其應(yīng)用申請請?zhí)枺?01110161251.432確定整個生生產(chǎn)工藝過過程中的關(guān)關(guān)鍵控制點點及關(guān)鍵工工藝參數(shù)風(fēng)險分析：：進行風(fēng)險評評估確定關(guān)關(guān)鍵步驟，，定義潛在在的關(guān)鍵工藝參數(shù)，，并確定參參數(shù)之間的的相關(guān)性。。試驗設(shè)計：：進行多變量量分析，確確定設(shè)計空空間或已證明的的可接受范范圍。控制策略：：確定關(guān)鍵步步驟、區(qū)分分關(guān)鍵工藝藝參數(shù)（CPP)、重要工藝藝參數(shù)（KPP）和非關(guān)鍵鍵工藝參數(shù)數(shù)（NCPP）；確定相相關(guān)參數(shù)的的控制范圍圍。2、工藝確認(rèn)認(rèn)階段33中文名：孟孟魯司特鈉鈉英文名：Montelukastsodium商品名：順順爾寧CAS：151767-02-1原研公司：：美國Merck公司劑型：片劑劑、咀嚼片片、顆粒劑劑適應(yīng)癥：1歲以上兒童童和成人的的哮喘和過過敏性鼻炎炎的治療上市時間：：1998年2月首次在芬芬蘭和墨西西哥上市，，隨后在世世界多國上上市，中國2000年進口上市市。售價：10mg*5片/盒（杭州默默沙東生產(chǎn)產(chǎn)）的售價價約為45元人民幣。?？瓜幟厦萧斔咎剽c鈉34實例：孟魯魯司特鈉制制備過程中中關(guān)鍵工藝藝參數(shù)控制制在從化合物物1制備化合物物4的過程中，，研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)甲磺酰氯氯與化合物物1的投料比是是關(guān)鍵工藝參參數(shù)：35若甲磺酰氯氯投料偏低低，則產(chǎn)品品中中間體體1殘留量增加加；若甲磺酰氯氯投料過量量，特定雜雜質(zhì)含量明明顯升高，，該雜質(zhì)與與產(chǎn)品性質(zhì)質(zhì)非常相似似，難以去除。。風(fēng)險分析：：對雜質(zhì)進行行鑒別，分分析其產(chǎn)生生原因及機機理，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)該雜質(zhì)與與甲磺酰氯氯用量密切切相關(guān)。36雜質(zhì)產(chǎn)生機機理分析與與控制策略略試驗設(shè)計：設(shè)計試驗驗對甲磺酰酰氯用量范范圍進行考考察，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)其與化合合物1的投料比控控制在0.9-1.1倍的范圍內(nèi)內(nèi)，終產(chǎn)品品中原料中中間體1殘留量及末末端雙鍵雜雜質(zhì)含量在在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)允許范圍圍內(nèi)?？刂撇呗裕海鹤罱K在生產(chǎn)產(chǎn)過程中控控制甲磺酰酰氯投料比比范圍為0.95～1.05倍。反應(yīng)溫度（（oC）磺酰氯投料料比斜線內(nèi)為可可接受的參參數(shù)控制范范圍，綠色色方塊為最最終選擇的的參數(shù)控制制范圍，選選擇該范圍圍的依據(jù)：：（1）避開邊緣緣區(qū)間，減減少控制失失敗的發(fā)生生率，使質(zhì)質(zhì)控更加有有效（2）根據(jù)實際際生產(chǎn)過程程中設(shè)備及及試驗條件件能達到及及需要的范范圍37關(guān)鍵工藝參參數(shù)范圍的的設(shè)定抗慢性阻塞塞性肺病新新藥羅氟司司特中文名稱：：羅氟司特英文名：Roflumilast商品名:Daxas，DalirespCASNo：162401-32-3分子式：C17H14Cl2F2N2O3分子量：403.207治療領(lǐng)域：：慢性阻塞塞性肺?。ǎ–OPD）、哮喘、、肺纖維化化治療靶點：：磷酸二酯酯酶-4抑制劑劑型:口服片劑500μg（0.5mg）價格：30片/盒/$11638實例：羅氟氟司特制備備過程中關(guān)關(guān)鍵工藝參參數(shù)控制在從化合物物1制備羅氟司司特的過程程中，研究究發(fā)現(xiàn)叔丁丁醇鉀與化化合物1的投料比是是關(guān)鍵工藝參參數(shù)：39若叔丁醇鉀鉀投料偏低低，則產(chǎn)品品中中間體體1的水解產(chǎn)物物苯甲酸殘殘留量增加加；若叔丁醇鉀鉀投料過量量，特定雜雜質(zhì)含量明明顯升高，，該雜質(zhì)與與產(chǎn)品性質(zhì)質(zhì)非常相似似，難以去除。。風(fēng)險分析：：對雜質(zhì)進行行鑒別，分分析其產(chǎn)生生原因及機機理，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)該雜質(zhì)與與叔丁醇鉀鉀用量密切切相關(guān)。40雜質(zhì)產(chǎn)生機機理分析與與控制策略略試驗驗設(shè)設(shè)計計：：設(shè)計計試試驗驗對對叔叔丁丁醇醇鉀鉀用用量量范范圍圍進進行行考考察察，，發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)其其與與化化合合物物1的投投料料比比控控制制在在1.8-2.2倍的的范范圍圍內(nèi)內(nèi)，，終終產(chǎn)產(chǎn)品品中中原原料料中中間間體體1殘留留量量及及水水解解雜雜質(zhì)質(zhì)含含量量在在質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)允允許許范范圍圍內(nèi)內(nèi)。。控制制策策略略：：最終終在在生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程中中控控制制叔叔丁丁醇醇鉀鉀投投料料比比范范圍圍為為1.9～2.1倍。。羅氟氟司司特特項項目目形形成成的的專專利利合成成工工藝藝專專利利：3-環(huán)丙丙基基甲甲氧氧基基-4-二氟氟甲甲氧氧基基苯苯甲甲酸酸的的制制備備方方法法，，中中國國專專利利公公開開號號CN102633631A制備備3-環(huán)丙丙基基甲甲氧氧基基-4-二氟氟甲甲氧氧基基苯苯甲甲酸酸的的方方法法，，中中國國專專利利公公開開號號CN102617340A化合合物物專專利利：3-環(huán)丙丙基基甲甲氧氧基基-4-鹵代代苯苯甲甲酸酸或或其其衍衍生生物物及及應(yīng)應(yīng)用用，，中中國國專專利利公公開開號號CN102617339A413.工藝藝驗驗證證階階段段從小小試試規(guī)規(guī)模模到到中中試試規(guī)規(guī)模模再再到到商商業(yè)業(yè)化化規(guī)規(guī)模模逐逐級級放放大大過過程程中中，，根根據(jù)據(jù)放放大大效效應(yīng)應(yīng)，，不不斷斷調(diào)調(diào)整整參參數(shù)數(shù)控控制制范范圍圍，，以以保保證證產(chǎn)產(chǎn)品品的的合合格格率率。。試驗驗室室規(guī)規(guī)模模中中試試規(guī)規(guī)模模試生生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)規(guī)模模將CPP及KPP分為關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)（CPP)、重要工藝參參數(shù)（KPP）與規(guī)模相關(guān)參參數(shù)與規(guī)模無關(guān)參參數(shù)根據(jù)放大效應(yīng)應(yīng)調(diào)整控制范范圍對控制范圍的的端點進行放放大規(guī)模的工工藝驗證控制范圍無需需調(diào)整42工藝放大的預(yù)預(yù)測與監(jiān)控預(yù)測軟件和模模型可利用先進的的預(yù)測軟件和和模型，對放放大過程中關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)的放大效應(yīng)應(yīng)進行預(yù)測，，按照預(yù)測結(jié)結(jié)果調(diào)整控制制范圍，減少少逐級放大次次數(shù)，加快研研究進程。如如DynoChem?43工藝放大的預(yù)預(yù)測與監(jiān)控實時監(jiān)控設(shè)備備可以利用先進進的工藝放大大監(jiān)控設(shè)備對對反應(yīng)進行實實時監(jiān)控。在線紅外分析析儀：原位在線跟蹤蹤反應(yīng)瞬時變變化，提供反反應(yīng)過程和反反應(yīng)組成的““實況”。。如梅特勒-托利多ReactIRIC10反應(yīng)量熱儀：準(zhǔn)確測量放放大反應(yīng)中的的熱能變化，，通過與其他他儀器連用能能夠有效預(yù)測測和模擬工藝藝放大的熱能能參數(shù)，減少少工藝放大的的潛在危險。。在線粒度儀：在