HBV-FC藥物管線最新研究進(jìn)展（至2021-07-21）/treatment-and-management/drug-watch/1簡 介自2005年一直關(guān)注病毒性肝炎抗病毒藥物研制進(jìn)展，曾在肝膽相照平臺(tái)上傳相關(guān)PPT。與上次比較新增的用紅色字體標(biāo)出，改動(dòng)的用藍(lán)色字體。隨著丙型肝炎完全可以治愈，國際上大的制藥公司轉(zhuǎn)而投入抗HBV藥物研制的越來越多，抗HBV藥物的管線（pipeline）更新近年來明顯加速，尤其是2021年幾乎每月更新一次。為了更好了解抗HBV全球藥物管線最新進(jìn)展，將及時(shí)、更新管線內(nèi)容的PPT，供大家參考。目前抗HBV的藥物的靶點(diǎn)主要為兩大類：NA（DAA）和Peg-IFN（HTA），將來徹底治愈HBV，可能主要依靠多個(gè)針對HBV的DAA的多個(gè)combination！FC-HBV相關(guān)的PPT① 肝膽相照平臺(tái)下載② 加我微信發(fā)原件自2021-01管線更新一覽表：重復(fù)3個(gè)！5臨床階段臨床前期合 計(jì)全球中國全球中國全球中國2021-01-204152006052021-02-1541520160+1=615+1=62021-03-1041+2520361+2=636+1=72010-05-0643+2=455+122463+4=677+1=82021-06-144562246782021-06-284562246782021-074852337182021-07-2148+2=50532-2=2137182021-07-21更新與上次2021-07相比變動(dòng)點(diǎn)：公司研究階段Ascletis,Hong

Kongpre-clinical--Phase

IEnantaPharma,

USApre-clinical--Phase

I增加3個(gè)：藥物代號 簡介臨床研究階段前推了（Therapeutic

Vaccine）ASC42 FXR

agonistEDP-721 RNA

destabilizer位置調(diào)整VBI-2601

(BRII-179) VBIVaccines,

USAAPG-1387 Apoptosis

inducer

Phase

II調(diào)到I/II前面Ascentage,

PR

China

Phase

II調(diào)整到I前內(nèi)容來自/treatment-and-management/drug-watch/不同國家的在研究藥物：71-3（重復(fù)）=688序號國家臨床階段臨床前期IIIIII合計(jì)1美國41210+2=1214-2=12402中國32383加拿大3144瑞士1235德國11136愛爾蘭1127南韓1128南韓119古巴1110新加坡1111巴基斯坦1112法國1113奧地利+GS1114荷蘭1115比利時(shí)1116澳大利亞11合計(jì)52518+2=2023-2=21718個(gè)中國公司研制藥物的簡介9靶點(diǎn)分類公司名稱靶點(diǎn)藥物處于階段DAA（

3）HECPharma,PR

ChinaCapsid

inhibitorMorphothiadinPhase

IIQilu,PR

ChinaQL-007Phase

IZhiMengBiopharma,PR

ChinaZM-H1505RPhase

IHTA（

4+1=5）Ascentage,PR

ChinaApoptosis

inducerAPG-1387Phase

IIAscletisPharma,PR

ChinaPDL1

inhibitorASC22Phase

IAscletisPharma（

HK）FXR

agnoistASC42PreclinicalDrugFarm，

shanghaismall

moleculeDF-006PreclinicalYiShengBiopharma,

ChinaActivatorofTLR3,RIG1,

MDA5YS-HBV-002Preclinical可以注意的藥物：可能近期獲批或上市？10藥物作用機(jī)制研制的公司及國家研究階段1Hepcludex(BulevirtideformerlyMyrcludex

B)Entry

inhibitorMYR

GmbH, GermanyPhaseIIApprovedin

EuropeAug.14,

20202Vebicorvir(ABI-H0731)Capsid

inhibitorAssemblyBiosciences,USAPhase

II/III3MorphothiadinCapsid

inhibitorHECPharma,PRChina/en/Phase

II4NASVACTherapeuticvaccineCIGB,Cuba.cu/sobre-cigb/Phase

III5LonafarnibPrenylationinhibitorEiger

Biopharma, USAOrphandrugPhase

III6EzetimibeNTCP

inhibitorZiauddinUniversity

Hospital,P.pkPhase

II7Pegylatedinterferon-lambdaImmunemodulatorEigerBiopharmaPhaseIII

Ready目 錄現(xiàn)有治療研究進(jìn)展抗HBV靶點(diǎn)分類：Targets?which

are

meant

to

inhibit

a

host

cell

function

involved

in

the

virus

life

cycle,

maypotentiallyleadtomoreundesirable

effects.12DAA——Direct

acting

antiviral SpecificHTA——Host-targeting

antiviral Non-specificinhibitingviralenzymaticactivitiesorviralproteinfunctions,sinceDAAare

lesspronetoadverse

effect.一、現(xiàn)有治療——Current

Therapy已經(jīng)上市的靶點(diǎn)：Targets?干擾素

（

HTA

）

：

Interferons: Mimic infection-fighting immunesubstancesnaturallyproducedinthe

body核苷（酸）類（DAA）：Nucleos(t)ide Analogues: Interfer with viralDNApolymeraseusedforHBV

replication14已批準(zhǔn)上市藥物干擾素類-2（Interferon,

IFNs）A核苷類似物-8+1+1？（NucleosideAnalogues,

NAs）B1.IFNs：Mimicinfection-fightingimmunesubstancesnaturallyproducedinthe

body普通干擾素聚乙二醇干擾素2.NA:InterferewithviralDNApolymeraseusedforHBV

replicationPhase

II有無必要研制其他核苷類似物？拉米呋啶替比呋啶Sofosbuvir（HCV)恩替卡韋阿德福韋?替偌福韋恩曲他濱（F-LAM）克拉呋啶（F-LdT）Remdesivir（COVID-19）（CH3-ADV）U GAC T第一代第二代第三代?全球上市抗HBV的藥物：8+2+2？——核苷類似物（4）：——核苷酸類似物（4）（prodrug)：Zadaxin：Approvedoutside

USAHTA：針對宿主——干擾素-2b——長效干擾素-2a19拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱？克拉夫定（南韓）、恩替卡韋阿德福韋、替偌福韋、丙酚替偌福韋、BESVIO（南韓）DAA：針對HBV

DNA聚合酶靶點(diǎn) 8+1？1？2二、在研究的藥物——DevelopmentA直接抗病毒藥物（DirectActing

Antivirals）B非直接抗病毒藥物（IndirectActing

Antivirals）抗HBV在研藥物在研的所有的靶點(diǎn)匯總：Targets?Nucleos(t)ide

Analogues: InterferwithviralDNApolymeraseusedforHBV

replicationDirect

Acting

Antivirals: TargetsthevirusandinterferesintheHBVreplication

processImmunologicals: TargetsthehumanimmunesystemtoattacktheHBV

virusAdditionalHBVDrugsUnder

InvestigationHepatitis

Delta

Virus

(HDV)-

A

virus

that

co-infects

people

already

infected

withHBV22theDirectInhibitionofViral

Replication23（一）DAA：Targets?Nucleos(t)ide

Analogues:InterferwithviralDNApolymeraseusedforHBV

replicationTargetsthevirusandinterferesintheHBVreplication

processInterferesanddestroysviral

RNAInterfereswithHBVgettingintoliver

cellsInterfereswiththeviralDNAprotein

shieldDirectActing

Antivirals:SilencingRNA’s

(siRNAs):Entry

Inhibitors:CapsidorCore

Inhibitors:HBsAg

Inhibitors:InterfereswithproductionofHBVsurfaceantigen

(sAg)Antisense

Molecules: BindstotheviralmRNAtopreventitfromturningintoviral

proteinGene

Editing: IntendedtodestroyorrepressHBV

DNA24DAA1、聚合酶抑制劑：ATI-2173（prodrug

ofCLV)2、RNA沉默--------------------？3、病毒入侵阻斷劑-----已經(jīng)上市！4、核心蛋白抑制劑---------期待？5、HBsAg抑制劑---------------？6、反義分子---------------------？7、基因編輯（Gene

Editing）--？？1. 聚合酶抑制劑：CLV（SK)前體藥物-202009021（Nucleos(t)ideAnalogues:InterferwithviralDNApolymeraseusedforHBV

replication）Nucleos(t)ide

Analogues:

Interfer

with

viral

DNA

polymerase

used

for

HBVreplication期待又不期待：已經(jīng)入Phase

II！有無必要研制其他核苷類似物？拉米呋啶替比呋啶Sofosbuvir

（HCV）恩替卡韋阿德福韋U替偌福韋恩曲他濱（F-LAM）克拉呋啶（F-LdT）Remdesivir?（COVID-19）（CH3-ADV）GAC T第一代第二代第三代?2. RNA沉默（干擾或破壞HBV病毒RNA）分 期2021-02-15III-0？1ClincialII-3Vir-22182RG6346（

DCR-

HBVS）3JNJ-3989(

ARO-

HBV)4I-1AB-7295Preclinical2BB-1036ALG-1250972. RNA沉默：6SilencingRNA’s(siRNAs):Interferesanddestroysviral

RNA3.

病毒入侵阻斷劑：已經(jīng)上市治療HDV1EntryInhibitors:InterfereswithHBVgettingintoliver

cellsHEPCLUDEX?

是一種首創(chuàng)的進(jìn)入抑制劑，可結(jié)合并滅活肝細(xì)胞上的HBV和HDV受體MYR制藥公司于2020年6月宣布，HEPCLUDEX?目前已經(jīng)得到歐洲藥品管理局（EMA）和FDA積極認(rèn)可態(tài)度，且該藥物已獲得FDA和EMA應(yīng)用于HBV的“orphan drug”資質(zhì)，有望成為全球首款獲批適應(yīng)癥為HDV治療的藥物目前該HDV新藥HEPCLUDEX?已經(jīng)獲批應(yīng)用于HDV治療4.

核心蛋白抑制劑13分

期2021-02-151ClincialII/III-1Vebicorvir(ABI-H0731)2II-4Morphothiadin（中國）3JNJ561363794ABI-H21585EDP-514）6I-6RG79077QL-007（

中國）8ABI-H37339ZM-H1505R（中國）10ALG-000184AB-83611Preclincial2GLP-2613VNRX-99454.

核心蛋白抑制劑135. HBsAg抑制劑

3HBsAgInhibitors:InterfereswithproductionofHBVsurfaceantigen

(sAg)分

期2021-02-151ClinicalII-2REP 21392REP 21653I-1ALG-101336.反義分子 2AntisenseMolecules:BindstotheviralmRNAtopreventitfromturningintoviral

protein分

期2021-02-151ClinicalII-1IONIS-HBVRx (GSK 3228836)2Preclinical1ALG-0205727.基因編輯 2GeneEditing:IntendedtodestroyorrepressHBV

DNA）分

期2021-02-151Preclinical2EBT1072HBV36臨床階段臨床前期III/IIIII1NA（DNA-Pol）0012RNA沉默（干擾RNA）03123入侵抑制劑10004核心蛋白抑制劑1452+1=35表面抗原抑制劑02106反義分子01017基因編輯0002合計(jì)2821088DAA：27+1=2837臨床階段全球中國USA其他國家1NA（DNA-Pol）1012RNA沉默（干擾RNA）6042：澳大利亞+瑞士3入侵抑制劑1001：德國4核心蛋白抑制劑12382：愛爾蘭+瑞士5表面抗原抑制劑3012：加拿大6反義分子2027基因編輯202合計(jì)7283187DAA國家分布：DAA國家分布281. 德國（上市治療HDV）12. USA（DNA-Pol）12+6（preclinical）3. 中國34. 瑞士25. 加拿大26. 愛爾蘭17. 澳大利亞1（preclinical）38（二）免疫調(diào)節(jié)劑IAA（HTA）：Targets?Immunologicals:TargetsthehumanimmunesystemtoattacktheHBV

virusTherapeuticVaccineTechnologyusedtostimulatetheimmunesystemasa

treatmentTollReceptors:Compoundsthatactivatetheinnateimmune

systemMonoclonal

Antibodies:NeutralizeorbindtheHBVproteinstoreduceinfectionCheckpointInhibitors:StimulateexhaustedT-cellrecognitionofHBV-Infected

cellsOther

Immunologicals39IAA(HTA)1、治療性疫苗2、激活先天免疫：Toll受體激動(dòng)劑3、單克隆抗體4、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）5、其他免疫調(diào)節(jié)劑Targets：RestorationofimmuneresponsesagainstHBVisacomplementary

approach——HAT?411.治療性疫苗 14+3=17TherapeuticVaccineTechnologyusedtostimulatetheimmunesystemasa

treatmentNEWNEWNEW位置上移分

期2021-02-15ClinicalIII-1NASVACII-4GS-4774+CVI-HBV-002HepTcell+

VBI-2601I-5AIC

649HB-110VTP-300JNJ

64300535CARG-201Preclinical5+2=7Chimigen

HBVHBVTher

VacBPRGN-2013+ISA104+HBV

Vaccine+VRON-02001.

治療性疫苗（變動(dòng)最大！）14+3=17ABX203研發(fā)道路“一波三折”臨床前和臨床結(jié)果證實(shí)其可誘導(dǎo)功能性免疫應(yīng)答及具有抗病毒作用研究進(jìn)行期間由于出現(xiàn)越來越多因病毒載量反彈而脫離研究的患者，于201611中止

ABX

203

研究目前仍有包括古巴基因工程與生物技術(shù)中心(CIGB)在內(nèi)的多家研究中心對該藥進(jìn)行繼續(xù)研究，最新發(fā)表的停藥后臨床隨訪數(shù)據(jù)(2018EASL和2019APASL)顯示ABX203的安全性和耐受性良好，似乎比PEG

IFNα抗病毒作用更持久201904后續(xù)隨訪提示抗病毒作用持久，再次列入Drug

watch201603Drug

watch中被取消201611因研究中病毒載量反彈被中止研發(fā)201905再次被Drugh

watch

刪除2.激活先天性免疫系統(tǒng)（Toll受體激動(dòng)劑）

4TollReceptors:Compoundsthatactivatetheinnateimmune

system分

期2021-02-15ClinicalII-1Selgantolimod

(GS9688)I-1RG7854Preclinical2SBT

8230YS-HBV-002YS-HBV-002ActivatorofTLR3,RIG1,

MDA5YiShengBiopharma,ChinaPreclinicalSelgantolimod（GS9688）（202009Drug

watch更新至臨床II期）一種在研的小分子Toll樣受體8（TLR8）有效和選擇性激動(dòng)劑。在體外環(huán)境中，能夠在健康供體和CHB患者的人外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中誘導(dǎo)IL-12以及其它細(xì)胞免疫介體和抗病毒細(xì)胞因子。2019AASLD，Phase2期試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服GS9688對慢乙肝患者安全且耐受性良好，能誘發(fā)劑量依賴性藥效學(xué)（PD）變化；在24wk有5%患者經(jīng)歷HBsAg水平≥1