牙髓干細胞的生物學特性及應(yīng)用,醫(yī)學工程論文摘要：牙髓干細胞是源自于牙髓組織的一種成體干細胞，具有多向分化、高度增殖潛能，免疫調(diào)節(jié)能力和旁分泌作用，已成功用于牙齒、骨、神經(jīng)、肌肉、角膜等組織重建及再生，呈現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景?，F(xiàn)就牙髓干細胞的生物學特性、組織工程及再生醫(yī)學中的應(yīng)用、存在的問題及將來的研究方向作扼要綜述。本文關(guān)鍵詞語：牙髓干細胞;組織工程;再生醫(yī)學;Abstract：Dentalpulpstemcellsareakindofadultstemcellsderivedfromdentalpulpcharacterizedbymultidifferentiationcapability,highproliferationrate,immunoregulatorypropertyandparacrinecapability,whichendowsthemwithgreattherapeuticpotentialforrepairingdamagedordefectivetissues.Theyhavebeensuccessfullyusedinthereconstructionandregenerationofteeth,bone,nervemuscleandcornea,whichholdsgreatpromiseforclinicalapplication.Thisreviewdescribedthebiologicalcharacteristicsofdentalstemcells,theapplicationofthetissueengineeringandregenerativemedicine,theexistingproblemsandfutureresearchdirection.Keyword：dentalpulpstemcell;tissueengineering;regenerativemedicine;理想的種子細胞是組織工程領(lǐng)域研究的重點，必須具有來源豐富、易于分離培養(yǎng)、體外培養(yǎng)及重建經(jīng)過具有較強的增殖能力并長期維持生理功能及生物活性、能控制分化方向及應(yīng)用安全等特點。2000年，Gronthos等[1]利用消化酶法將人類健康第3磨牙牙髓制備成單細胞懸液，經(jīng)過培養(yǎng)得到能夠構(gòu)成細胞克隆和具有高度增殖能力的細胞，并將其命名為牙髓干細胞〔dentalpulpstemcells,DPSCs〕。DPSCs取自牙髓組織，具有良好的生物學特性，如高度增殖、自我更新能力和多向分化潛能，自體移植能最大限度降低免疫排擠反響和穿插感染風險，來源豐富，取材簡便，不對人體造成二次傷害且不牽涉?zhèn)惱韱栴}。近年來，DPSC在組織工程及再生醫(yī)學方面的應(yīng)用日益遭到研究者關(guān)注，現(xiàn)對其研究進展進行綜述。1、DPSCs的生物學特性1.1、多向分化、高度增殖潛能DPSCs來源于胚胎時期神經(jīng)嵴的骨髓間充質(zhì)干細胞〔bonemarrowmesenehymalstemcells,BMMSCs)[2,3]，表示出間充質(zhì)干細胞〔mesenchymalstemcell,MSC〕的外表標記SH2、SH3、SH4和胚胎干細胞〔embryonicstemcell,ESC〕的外表標記OCT4、NANOG、SSEA-3和SSEA-4。體外培養(yǎng)具有向三胚層〔內(nèi)、中、外〕細胞分化的能力[4,5]。研究顯示，體外培養(yǎng)的DPSCs呈梭形，在適當?shù)恼T導條件下可分化成為破骨細胞、成骨細胞、脂肪細胞、毛囊細胞、角膜上皮細胞、神經(jīng)細胞和黑色素細胞等[6]。固然DPSCs和BMMSCs均可向骨、軟骨、肌肉、脂肪和神經(jīng)方向分化，然而DPSCs卻表現(xiàn)出更高層次的分化能力，其增殖速度是BMMSCs的30～50倍[7,8]，提示DPSCs將為組織修復再生醫(yī)學的發(fā)展提供新的發(fā)展方向。1.2、免疫調(diào)節(jié)能力DPSCs和BMMSCs均具有強大的免疫調(diào)節(jié)能力。研究表示清楚[9],DPSCs具有誘導活化T細胞凋亡、減輕免疫相關(guān)組織損傷的能力。FasL(Fasligand,FasL〕是一種跨膜蛋白，在Fas凋亡通路中發(fā)揮重要作用。利用siRNA技術(shù)敲除DPSCs中FasL能降低其誘導T細胞凋亡的能力，并能降低其抗炎療效，講明DPSCs免疫調(diào)節(jié)能力由FasL調(diào)控。然而，F(xiàn)asL表示出水平并不影響DPSCs的增殖速率和多向分化能力。動物實驗表示清楚[10]DPSCs具有顯著抑制輔助性Th17細胞〔Thelper17,Th17〕的作用，移植DPSCs后能夠逆轉(zhuǎn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡〔systemiclupuserythematosus,SLE〕相關(guān)功能障礙。Ding等[11]研究顯示，DPSCs通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子-1(transforminggrowthfactor-1,TGF-1〕抑制淋巴細胞增殖。將DPSCs移植到缺血缺氧小鼠模型中，能產(chǎn)生抗炎反響并促進組織修復[12]。He等[13]報道脂多糖能夠刺激DPSCs高表示出白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8),IL-8是趨化因子家族的細胞因子，對中性粒細胞有趨化能力，在調(diào)節(jié)炎癥反響中發(fā)揮重要作用，假如DPSCs誘導分化后仍然具有與未分化時類似的免疫調(diào)節(jié)能力，能夠通過調(diào)節(jié)免疫特性成為治療免疫疾病的干細胞資源。1.3、旁分泌作用體內(nèi)實驗顯示，DPSC能通過旁分泌形式分泌-系列細胞因子[14,15,16,17,18,19,20]，如基質(zhì)細胞衍生因子-1(chemokinestromalcell-derivedfactor-1,SDF-1〕、腦源性神經(jīng)生長因子〔brainderivedneurotrophicfactor,BDNF〕、睫狀神經(jīng)生長因子〔ciliaryneurotrophicfactor,CNTF〕、膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子〔glialcell-derivedneurotrophicfactor,GDNF〕、神經(jīng)生長因子〔nervegrowthfactor,NGF〕、血管內(nèi)皮生長因子〔vascularendothelialgrowthfactor,VEGF〕、粒細胞集落刺激因子〔granulocyte-colonystimulationfactor,G-CSF〕和干細胞因子〔stemcellfactor,SCF〕，這些細胞因子具有促進新生血管生成、抗凋亡及保衛(wèi)再生組織的作用。Song等[21]研究顯示，DPSCs在缺血性動物模型中對星形膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出優(yōu)越的細胞保衛(wèi)作用。將DPSCs植入局灶腦缺血后24h內(nèi)嚙齒類動物模型的大腦中，4周時可見動物神經(jīng)學行為得到極大改善，而且對側(cè)前肢的感覺運動功能明顯提高，固然此時植入的DPSCs僅有約2.3%的存活率，但是這些細胞能定向遷移到大腦缺血區(qū)域，并分化為星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)細胞，研究者提出這種功能的改善不是神經(jīng)的替換而更多的是依靠于DPSCs的旁分泌作用[22]。DPSCs還能誘導小鼠動物模型后肢局部缺血處功能性新生血管構(gòu)成[23]。2、DPSCs在組織工程及再生醫(yī)學研究中的應(yīng)用2.1、在牙修復重建中的應(yīng)用齲齒和牙髓炎嚴重影響患者的生活質(zhì)量，當前主要采用根管治療，即去除髓腔內(nèi)的牙髓組織并應(yīng)用合成材料填充髓腔，治療后的牙齒脆弱、易于骨折并有再次感染可能。Asghari等[24]將DPSCs放在含有地塞米松〔dexamethasone,DXM〕、抗壞血酸、-甘油磷酸鈉以及骨構(gòu)成蛋白-7(bonemorphogeneticprotein7,BMP-7〕的培養(yǎng)基中誘導培養(yǎng)，顯示新生的成牙本質(zhì)樣細胞以及大量的鈣結(jié)節(jié)和膠原沉積構(gòu)成，并表示出堿性磷酸酶〔alkalinephosphatase,ALP〕、骨鈣蛋白〔osteocalcin,OCN〕、牙本質(zhì)涎磷蛋白〔dentinsialophosphopmtein,DSPP〕、牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白-1(dentinmatrixprotein,DMP-1〕等成分。周慧等[25]提出，轉(zhuǎn)化生長因子3與肝素聯(lián)合作用可誘導人類乳牙牙髓干細胞〔humanimmaturedentalpulpstemcells,HIDPSCs〕分化為成牙本質(zhì)細胞、ALP活性加強、DSPP表示出增加。Tran等[26]將DPSCs與人類牙本質(zhì)共培養(yǎng)并移植到小鼠模型中，顯示牙本質(zhì)樣組織構(gòu)成。張紅梅等[27]研究表示清楚，小腸黏膜下層浸提液能明顯刺激體外培養(yǎng)的DPSCs增殖，誘導細胞礦化并能提高細胞ALP水平，誘導后的DPSCs表示出DSPP和DMP-1。DPSCs在體外構(gòu)建組織工程牙將逐步成為可能，這對于提高缺牙患者的生活質(zhì)量具有遠大意義。2.2、在骨修復重建中的應(yīng)用骨基質(zhì)具有獨特的礦化能力，尋找理想的種子細胞是骨組織工程研究的熱門。由于成骨細胞起源于BMMSCs，而DPSCs又是BMMSCs的一種，因而Kermani等[28]將DPSCs在含有抗壞血酸、-甘油磷酸鈉、胎牛血清、青霉素/鏈霉素、MEM的成骨誘導培養(yǎng)基中誘導培養(yǎng)后，顯示DPSCs能夠向成骨細胞分化，并表示出成骨標志物：ALP、骨橋蛋白〔osteopontin,OPN〕和OCN，另外DPSCs還具有骨特有的礦化能力[29]，能構(gòu)成鈣鹽沉積和礦化結(jié)節(jié)，是骨再生修復中成骨細胞的潛在干細胞來源。文軍等[30]研究顯示，改進富血小板血漿對HIDPSCs的增殖和成骨分化具有一定的促進作用，且體積分數(shù)為2%的改進富血小板血漿促增殖能力最強，堿性磷酸酶活性到達最高。這就表示清楚適宜質(zhì)量分數(shù)的富血小板血漿能夠顯著促進DPSCs的成骨分化能力。Chamieh等[31]將DPSCs與蠶絲蛋白支架共同培養(yǎng)，DPSCs表現(xiàn)出較高的礦化能力，能夠分化為骨組織，并能表示出OCN和膠原蛋白。Wolosz等[32]通過DPSCs與膠原蛋白凝膠支架結(jié)合促進大鼠顱面骨的愈合，顯示再生骨骨密度、纖維結(jié)締組織以及礦化骨組織的體積明顯增加。早在2018年，DPSCs在骨組織缺損修復領(lǐng)域已進入臨床研究階段[33]，但其詳細的調(diào)控機制仍然存在很多問題，有待進一步探尋求索研究。2.3、在神經(jīng)修復重建中的應(yīng)用脊髓損傷后，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷，殘存余留的軸突難以再生進而導致持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。DPSCs是神經(jīng)嵴來源的干細胞，具有分化為神經(jīng)細胞的潛能，其研究為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開拓了新思路。方成志等[34]應(yīng)用含氫化可的松、二甲基亞砜、丁羥基茴香醚、forskolin、-巰基乙醇的條件培養(yǎng)基誘導DPSCs，能分化為神經(jīng)元樣細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，并能表示出神經(jīng)細胞特異型標志巢蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白。研究表示清楚，移植HIDPSCs對脊髓損傷具有顯著的治療效果，其促進神經(jīng)再生的主要機制為：〔1〕抑制早期炎癥反響；〔2〕抑制脊髓損傷導致的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞的凋亡，保衛(wèi)神經(jīng)纖維和髓鞘；〔3〕通過旁分泌的形式直接抑制軸突生長抑制因子〔髓鞘相關(guān)糖蛋白、硫酸軟骨素蛋白多糖〕的釋放；〔4〕在脊髓損傷部位，DPSCs分化為成熟的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞，促進軸突的生長，這表示清楚HDPSCs在神經(jīng)損傷再生治療中的應(yīng)用潛力，有望成為修復脊髓損傷一種安全有效又可靠的臨床治療手段[35,36]。近期研究[37]報道含混合生長因子音猬因子〔sonichedgehog,SHH〕、纖維母細胞生長因子8(fibroblastgrowthfactor8,FGF-8〕、GDNF和毛喉素〔forskolin〕的培養(yǎng)基能誘導人SHEDs分化成包含DA能神經(jīng)元的細胞群。2.4、在肌肉修復重建中的應(yīng)用杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥〔DMD〕是由于缺乏功能性構(gòu)造蛋白肌，導致嚴重的肌肉萎縮癥、行動不便，患者通常在20歲左右時就會由于心肌、肺肌無力而死亡。Chen等[38]研究顯示，抑制miR-143的表示出能顯著加強肌分化因子和快肌凝蛋白重鏈基因的表示出，并提出miRNA介入調(diào)節(jié)脊椎動物不同肌肉類型功能的表示出。Li等[39]用5-氮雜-2-脫氧胞苷處理DPSCs,miR-135和miR-143表示出明顯遭到抑制，DPSCs表現(xiàn)出顯著的成肌特性并有肌小管構(gòu)成，由此得出miRNAs在誘導DPSCs肌源性分化的經(jīng)過中起到?jīng)Q定性作用。另有研究者[40]報道，DPSCs能夠從減小纖維化和促進血管生成兩個方面來改善DMD小鼠模型營養(yǎng)不良骨骼肌組織的病理狀態(tài)，這些結(jié)果為進一步研究將DPSCs更有效用于肌肉修復再生的機制鋪平了道路。肌肉萎縮癥是X連鎖隱形遺傳病，平均每3500個男性新生兒中就有1個肌肉萎縮癥患兒。曾有研究者[41]提出DPSCs可表示出特異性的成肌細胞外表標志物-平滑肌肌動蛋白〔-smoothmuscleactin〕，在適當?shù)呐囵B(yǎng)條件下可開啟成肌特異性基因并分化為肌源性細胞，將DPSCs與鼠肌C2C12細胞在嗜酸乳桿菌培養(yǎng)基同培養(yǎng)可觀察到肌管融合現(xiàn)象[42]。此后有研究者將DPSCs注射到患肌肉萎縮癥的金毛獵犬體內(nèi)，免疫熒光檢測顯示肌纖維構(gòu)成，肌萎縮異常感覺和狀態(tài)明顯改善[43]。急性心肌梗死裸鼠心肌注射DPSCs4周，梗死區(qū)大量新生血管生成、梗死面積明顯減小，左心室功能顯著提高[44]，提示DPSCs是治療肌肉萎縮和急性心肌梗死潛在的干細胞來源。2.5、在角膜修復重建中的應(yīng)用角膜盲是嚴重的致盲性眼病，當前主要治療方式方法是同種異體角膜移植，供體來源匱乏及免疫排擠反響等限制了其臨床應(yīng)用。組織工程角膜構(gòu)建是當前眼科界研究的熱門，理想的種子細胞是華而不實的關(guān)鍵要素。Monteiro等[45]報道DPSCs體外可持續(xù)表示出角膜緣干細胞〔1imbalstemcell,LSC〕特異性標記物，隨后該團隊又將組織工程人未成熟DPSCs植片直接放置在堿燒傷兔角膜暴露的透明角膜基質(zhì)上，1～12周實驗動物角膜透明度逐步改善，組織學分析顯示角膜燒傷處有形態(tài)良好的基質(zhì)層構(gòu)造和復層上皮構(gòu)成，證明接種人未成熟DPSCs能夠促進堿燒傷動物角膜構(gòu)成功能性的角膜上皮組織[46]。Kushnerev等[47]以角膜接觸鏡為載體成功地將DPSCs移植到角膜外表，并檢測到角膜上皮標記物CK3、CK12等的表示出，再次證實了DPSCs向角膜上皮細胞分化的潛能。并且相關(guān)研究[48]提出DPSCs能夠促進角膜上皮細胞生長及角膜上皮再生，并具有阻止角膜結(jié)膜化，維持角膜透明的能力。Syedpicard等[49,50]報道DPSCs經(jīng)體外誘導后具有分化為角膜基質(zhì)細胞、角膜蛋白和硫酸角質(zhì)素的能力，講明DPSCs具有分化為角膜基質(zhì)細胞的潛能。這些研究證明，DPSCs在角膜再生組織工程研究中具有潛在的臨床應(yīng)用價值，但是將來還需要進一步的研究探尋求索DPSCs促進受損角膜再生的機制。2.6、其他隨著組織工程學及穿插學科的融合發(fā)展，DPSCs在組織工程及再生醫(yī)學研究的應(yīng)用領(lǐng)域也逐步拓展。Han等[51]提出DPSCs能夠分化成肝細胞樣細胞并具有儲存糖原和生產(chǎn)尿素的功能，為肝病提供了有前景的治療方式方法。相關(guān)研究[52]提出DPSCs能分化為胰島素生成細胞，有望為糖尿病的治療開拓另一條嶄新的途徑。3、問題和瞻望DPSCs多取材于自然替換的乳牙、第3磨牙、正畸牙或其他原因需要鏟除的牙，是自體移植中容易獲取的種子細胞來源，具有作為組織工程種子細胞的眾多優(yōu)勢，呈現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景。盡管對DPSCs的研究應(yīng)用已獲得很多的突破，但是主要局限在動物模型上，要想將其成功用于臨床組織再生，還存在著眾多問題，如DPSCs的特異性外表標記物至今仍不明確；牙髓組織中難以確切定位；分化調(diào)控機制尚不清楚；體外培養(yǎng)周期長，難以大量擴增以及分化的哪個時期最合適移植等。但是相信隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展進步，生命科學、工程學及材料學等相關(guān)學科穿插發(fā)展，以及科研工作者的不懈努力，這些問題將會得到愈加深切進入的討論和逐步解決。DPSCs的研究將日趨完善，并實現(xiàn)真正意義上的組織再生。以下為參考文獻[1]GronthosS,MankaniM,BrahimJ,etal.Postnatalhuman,dentalpulpstemcells(DPSCs)invitroandinvivo[J].ProcNatlAcadSciUSA,2000,97(25):13625-13630.[2]JuniorAL,PinheiroCCG,TanikawaDYS,etal.Mesenchymalstemcellsfromhumanexfoliateddeciduousteethandtheorbicularisorismuscle:howdotheybehavewhenexposedtoaproinflammatorystimulus?[J].StemCellsInt,2020,2020:3670412[3]AyoubS,BerberiA,Fayyad-KazanM.Anupdateonhumanperiapicalcyst-mesenchymalstemcellsandtheirpotentialapplicationsinregenerativemedicine[J].MolBiolRep,2020,47(3):2381-2389.[4]KawashimaN,NodaS,YamamotoM,etal.Propertiesofdentalpulp-derivedmesenchymalstemcellsandtheeffectsofcultureconditions[J].JEndod,2021,43(9S):S31-S34.[5]ShiX,MaoJ,LiuY.Concisereview:pulpstemcellsderivedfromhumanpermanentanddeciduousteeth:Biologicalcharacteristicsandtherapeuticapplications[J].StemCellsTranslMed,2020,doi:10.1002/sctm.19-0398.[6]BotelhoJ,CavacasMA,MachadoV,etal.Dentalstemcells:recentprogressesintissueengineeringandregenerativemedicine[J].AnnMed,2021,49(8):644-651.[7]PinheiroCCG,LeyendeckerJuniorA,TanikawaDYS,etal.Isthereanoninvasivesourceofmscsisolatedwithgmpmethodswithbetterosteogenicpotential?[J].StemCellsInt,2022,2022:7951696.[8]YamadaY,Nakamura-YamadaS,Umemura-KubotaE,etal.Diagnosticcytokinesandcomparativeanalysissecretedfromexfoliateddeciduousteeth,dentalpulp,andbonemarrowderivedmesenchymalstemcellsforfunctionalcell-basedtherapy[J].IntJMolSci,2022,20(23):5900.[9]ZhaoY,WangL,JinY,etal.Fasligandregulatestheimmunomodulatorypropertiesofdentalpulpstemcells[J].DentalRes,2020,91(10):948-954.[10]MakinoY,YamazaH,AkiyamaK,etal.Immunetherapeuticpotentialofstemcellsfromhumansupernumeraryteeth[J].JDentRes,2020,92(7):609-615.[11]DingG,NiuJ,LiuY.Dentalpulpstemcellssuppresstheproliferationoflymphocytesviatransforminggrowthfactor-1[J].HumCell,2021,28(2):1-10.[12]YamagataM,YamamotoA,KakoE,etal.Humandentalpulpderivedstemcellsprotectagainsthypoxic-ischemicbraininjuryinneonatalmice[J].Stroke,2020,44(2):551-554.[13]HeW,QuT,YuQ,etal.LPSinducesIL-8expressionthroughTLR4,MyD88,NF-kappaBandMAPKpathwaysinhumandentalpulpstemcells[J].IntEndodonJ,2020,46(2):128-136.[14]LiX,HouJ,WuB,etal.Effectsofplatelet-richplasmaandcellcocultureonangiogenesisinhumandentalpulpstemcellsandendothelialprogenitorcells[J].JEndodon,2020,40(11):1810-1814.[15]NakashimaM,IoharaK.Mobilizeddentalpulpstemcellsforpul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