二代轉(zhuǎn)換患教課程第一頁，共三十六頁，2022年，8月28日目錄TAS1508259第二頁，共三十六頁，2022年，8月28日CML疾病知識及診斷檢查TAS1508259第三頁，共三十六頁，2022年，8月28日AmericanCancerSociety.Leukemia—chronicmyeloid(myelogenous)./acs/groups/cid/documents/webcontent/003112-pdf.pdf.UpdatedFebruary10,2014.AccessedOctober23,2014.CML是一種血液惡性腫瘤，BCR-ABL是主要病因慢性髓性白血病，簡稱CML，是一種血液和骨髓（造血器官）的惡性腫瘤幾乎所有CML患者，都是由于DNA內(nèi)2個獨立基因的一部分發(fā)生交換后產(chǎn)生異常染色體（費城染色體），導(dǎo)致的CML，因此稱為費城染色體陽性（Ph+）費城染色體攜帶的基因為BCR-ABL，表達Bcr-Abl蛋白，這種蛋白可引起骨髓產(chǎn)生過多受損或不完整的（不成熟）白細胞，即所謂的白血病細胞9號染色體ablBcr-ablbcrph9﹢號染色體22號染色體TAS1508259第四頁，共三十六頁，2022年，8月28日過多白血病細胞排擠健康血細胞，引發(fā)一系列健康問題過多的白血病細胞會排擠健康的紅細胞和血小板。這可能造成一系列健康問題，例如貧血、易于出現(xiàn)瘀傷、止血時間延長以及感染率高白細胞幫助機體抵抗感染和疾病紅細胞將氧氣從肺運送到身體各處

白血病細胞病態(tài)白細胞生長異常

血小板骨髓內(nèi)一種極小的細胞，可形成血栓和控制出血

NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNguidelinesforpatients:chronicmyelogenous

leukemia./patients/guidelines/cml/index.html.Published2013.AccessedOctober23,2014.TAS1508259第五頁，共三十六頁，2022年，8月28日Ph+CML的癥狀與分期患者起初并不表現(xiàn)明顯癥狀，隨著Ph+CML進展，癥狀可包括：疲勞體重減輕發(fā)熱反復(fù)感染感覺左側(cè)脹滿出血無食欲AmericanCancerSociety.Leukemia—chronicmyeloid(myelogenous)./acs/groups/cid/documents/webcontent/003112-pdf.pdf.UpdatedFebruary10,2014.AccessedOctober23,2014.如果不治療的話，CML的病程是怎樣的？TAS1508259第六頁，共三十六頁，2022年，8月28日整個CML治療期間，需要在不同的時間點接受幾項不同的檢測。治療頭一年的檢測最為頻繁檢測類型治療目標時間表全血細胞計數(shù)（CBC）計數(shù)血液中的白細胞、紅細胞和血小板。1血液如果血細胞恢復(fù)正常水平，便稱為完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）。5,6新確診時以及每1-2周一次，直至獲得CHR。然后根據(jù)需要每三個月一次。6細胞遺傳學(xué)采集患者骨髓，在顯微鏡下檢查。3骨髓如果檢出的Ph+細胞百分比在0%-35%之間，可確定為主要細胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MCyR）。4如果沒有檢出Ph+細胞，便可認為獲得完全細胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）。3,4確診時、然后在第3、6和12個月時，直至獲得CCyR。然后每12個月一次。6標準化PCR（分子學(xué)）只有PCR方法有足夠的靈敏度和準確性，可以檢測到極少的痕量白血病細胞。1血液或骨髓如果檢出的BCR-ABL量極低，說明已經(jīng)獲得了主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）。4如果BCR-ABL量低至幾乎不可檢出，便為分子學(xué)反應(yīng)4.5（MR4.5）。4用于確認診斷。3

此后每三個月檢測一次，直至獲得MMR。然后至少每3-6個月一次。6TAS1508259第七頁，共三十六頁，2022年，8月28日預(yù)測疾病進展

確診后以及開始治療前，醫(yī)生會計算你的“Sokal評分”。這項評分用來評估疾病是“低風(fēng)險”、“中風(fēng)險”或“高風(fēng)險”。用于幫助預(yù)測未來疾病進展的可能性。TAS1508259Sokal積分=exp0.0116×(年齡-43.4)+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188[（血小板計數(shù)/700）2-0．563)]+0.0887(原始細胞-2.1)第八頁，共三十六頁，2022年，8月28日CML的治療目標TAS1508259第九頁，共三十六頁，2022年，8月28日CML診療之路在探索中前進經(jīng)驗療法減瘤治療靶向治療1865年，Lissauer使用砷劑治療白血病1950s白消安可有效控制血細胞數(shù)目1982年IFN可誘導(dǎo)獲得持續(xù)的CCyR并延長生存1976年羥基脲——首個證實可延長患者生存的藥物1970s

SeattleGroup首次發(fā)現(xiàn)接受異體移植的患者體內(nèi)費城染色體消失1920s脾照射緩解癥狀科學(xué)家合成一種強效ABL抑制劑—GCP57148B,1994年格列衛(wèi)治療CML臨床試驗結(jié)果公布，為CML治療帶來重大變革，長期生存成為可能CML：慢性粒細胞性白血病IFN：干擾素CCyR：完全細胞遺傳學(xué)緩解GoldmanJM,etal.MyeloproliferativeDisordersHematologicMalignancies2007,1-13.DeiningerMW.ASH50thAnniversaryReviews.P418.DeiningerMW.HematologyAmSocHematolEducProgram.2008:419-26.CML治療：從治“標”到治“本”移植是根治CML的重要手段TKI的出現(xiàn)，讓CML成為可以管理的疾病隨著二代TKI的問世，追求更多獲益的呼聲越來越高……1992年Levitzki建議使用ABL抑制劑治療CMLTAS150202008第十頁，共三十六頁，2022年，8月28日目前，CML治療目標非常明確：盡可能減少患者體內(nèi)白血病細胞（BCR-ABL+）負荷BaccaraniM,etal.Blood.2013;122(6):872-84.注：黑點代表患者體內(nèi)的白血病細胞TAS1508259第十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日了解CML治療里程碑早期分子學(xué)反應(yīng)（EMR）完全細胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）MR4.5：深層分子學(xué)反應(yīng)BaccaraniM,etal.Blood.2013;122(6):872-84.治療每達到一個目標，體內(nèi)白血病細胞數(shù)就顯著更少3個月6個月12個月獲得MMR后診斷時TAS1508259第十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日獲得治療里程碑的重要意義

TAS1508259第十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日---國際權(quán)威ELN指南PCR監(jiān)測療效判定推薦最佳療效警告治療失敗基線NA高?；駽CA/Ph+，主要路徑NA3個月BCR-ABL1≤10%和/或Ph+≤35%BCR-ABL1>10%,和/或Ph+36%~95%無CHR和/或Ph+>95%6個月BCR-ABL1<1%和/或Ph+0BCR-ABL11%~10%和/或Ph+1%~35%BCR-ABL1>10%，和/或Ph+>35%12個月BCR-ABL1≤0.1%BCR-ABL1>0.1%~1%BCR-ABL1>1%和/或Ph+>0隨后，任何時間BCR-ABL1≤0.1%CCA/Ph-（-7，或7q-）失去CHR失去CCyR確認失去MMR*突變CCA/Ph+沒有達到治療目標，需要咨詢醫(yī)生查找原因，并是否調(diào)整治療方案TAS1508259了解CML治療里程碑的重要意義第十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日獲得早期分子學(xué)反應(yīng)（EMR）----預(yù)測總生存期（OS）更長LarsonRA,etal.Blood.2014:[abstract4541].6年生存率（%）17%OS的差異25%50%75%100%77.1%94.5%3個月時獲得EMR的患者3個月時未獲得EMR的患者0%3個月時達到EMR，有94.5%的患者生存長達6年，而不能達到EMR的患者，6年生存率僅為77.1%TAS1508259第十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日6個月時BCR/ABL<1%可預(yù)測5年時97%的OS6個月時63%的患者：BCR/ABL<1%HanfsteinBetal.2011ESH-iCMLfInternationalConference;Poster.生存率時間，年患者數(shù)，nTAS1508259第十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日6個月BCR-ABL≤1%

-----預(yù)測長期的生存率（OS）顯著提高GilesFJetal.Leukemia.2013Jan;27(1):107-12.4年OS率（%）25%50%75%100%95%>1%-10%≤1%0%82%73%>10%達到6個月目標的患者4年總生存率達95%，顯著更高TAS1508259第十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日6個月BCR-ABL≤1%

-----預(yù)測長期的無進展生存（PFS）率顯著提高GilesFJetal.Leukemia.2013Jan;27(1):107-12.25%50%75%100%86%>1%-10%≤1%0%58%39%>10%PFS，是指研究期間沒有發(fā)生疾病進展至加速/急變期的事件，達到6個月目標的患者4年無進展生存率達86%，顯著更高4年P(guān)FS率（%）TAS1508259第十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日12個月時獲得MMR，未來疾病進展的比例更低HochhausA,etal.

Leukemia.

2009;23:1628-1633.2年P(guān)FS率（%）PFS的差異14%25%50%75%100%82%96%12個月無MMR12個月MMR0%12個月獲得MMR的患者，預(yù)測患者PFS更好，與未達到MMR的患者相比，PFS高14%TAS1508259第十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日CML的靶向治療TAS1508259第二十頁，共三十六頁，2022年，8月28日1980年前1983~1998年1998~2008年2009年11月主要應(yīng)用羥基脲和白消安，一般CML病人中位生存時間為4~4.5年近20年來CML治療不斷演變，進入靶向治療時代干擾素聯(lián)合化療，患者中位生存時間延長至6~7.5年伊馬替尼8年總生存率為85%第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）尼洛替尼在中國上市，療效滿意率更高2012年5月二代TKI達沙替尼在中國上市TAS1508259第二十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日CML靶向治療藥物包括伊馬替尼，尼洛替尼和達沙替尼等TAS1508259第二十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日

未獲得滿意療效的患者

應(yīng)早期換用二代TKI治療TAS1508259第二十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日那么，您就需要提高警惕了您需要和您的醫(yī)生探討目前的治療方案，無論是什么原因您都應(yīng)當了解二代TKI治療Ph+CML有效且已經(jīng)得到證實即便是在使用伊馬替尼治療失敗之后，仍可幫助您達到一些重要的里程碑式分子學(xué)反應(yīng)。如果您在既往治療過程中（伊馬替尼或者其他），常規(guī)PCR監(jiān)測指標高于在治療時間點應(yīng)該到達的里程碑，即沒有達到最佳分子學(xué)緩解或者如果您受到既往治療（伊馬替尼或者其他）副作用的困擾TAS1508259第二十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日對于早期（3-6個月）未達到治療目標患者

轉(zhuǎn)換用尼洛替尼，可以獲得較好療效患者比例（%）轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療伊馬替尼加量MR4.5MMRYeungDT,etal.Blood(ASHAnnuMeetAbstr)2011;118:abstract451.TAS1508259第二十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日患者,%數(shù)據(jù)截止：SaglioG,etal.Haematologica.2011;96(s2):58-59[abstract0145].伊馬替尼劑量增加至800mg/d后45%患者因不耐受或療效不佳停藥TAS1508259第二十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日對于伊馬替尼耐藥和不耐受的患者轉(zhuǎn)換為尼洛替尼后，2/3患者3個月內(nèi)即獲得PCyR及以上反應(yīng)2101研究尼洛替尼400mgBID的反應(yīng)率(n=321)CCyR≥PCyR44%患者，%(n=321)604020059%(n=321)二線獲得療效滿意*在預(yù)防向加速急變疾病進展中非常重要，一旦疾病進展中位生存期只有10.5個月TAS1508259第二十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日27尼洛替尼400mg伊馬替尼400-600mg對于在基線時并未達到MMR的患者轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療后，更多患者達到MR4.5甚至檢測不到Bcr-Abl轉(zhuǎn)錄本在2年的隨訪中，留在伊馬替尼組的患者，沒有1例達到確認的MR4.5，也沒有1例達確認無法檢測到Bcr-Abl轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)換到尼洛替尼治療組后，誘導(dǎo)了更深層次的分子學(xué)緩解HughesTP,etal.Blood.

2014;124(5):729-36.TAS1508259第二十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日換用尼洛替尼治療后，曾經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能不再出現(xiàn)皮疹/皮膚毒性體液潴留腹瀉肝臟毒性肌痛/關(guān)節(jié)痛27019021011610010203040接受伊馬替尼治療出現(xiàn)副作用的患者換用尼洛替尼后出現(xiàn)這些副作用的患者非常少發(fā)生率（%）慢性期患者（N=95）/加速期患者（N=27）CortesJE,etal.Blood.2011;117(21):5600-6.TAS1508259第二十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日目前公認Ph+CML是一種“單一靶點疾病”Bcr-Abl是Ph+CML的確切病因和關(guān)鍵驅(qū)動因素在伊馬替尼治療耐藥的CP或APCML患者中，90%是由于Bcr-Abl重新激活所致與多靶點抑制相比，優(yōu)先靶向作用于Bcr-Abl，能減少不需要的非靶向不良事件DeiningerMWN,DrukerBJ.PharmacolRev.2003;55:401-423.TKI靶向作用于酪氨酸激酶的先后順序尼洛替尼Bcr-Abl>PDGFR>c-KIT伊馬替尼PDGFR>c-KIT>Bcr-Abl達沙替尼Src>Bcr-Abl>PDGFR>c-KI