復(fù)方口服避孕藥24+4給藥方案開發(fā)原理及臨床特點(diǎn)XXXXXX醫(yī)院內(nèi)容屈螺酮炔雌醇片(II)開發(fā)的原理屈螺酮炔雌醇片(II)的獲益總結(jié)Page2屈螺酮炔雌醇片(II)——COC研發(fā)趨勢(shì)下的新選擇注冊(cè)信息：CFDA獲批日期：2014年12月23日化學(xué)名：

屈螺酮炔雌醇片

(Ⅱ)商標(biāo)名：優(yōu)思悅?劑型：24片含有激素的淺粉色薄膜包衣片（每片含炔雌醇20μg和屈螺酮3mg）4片不含激素的白色薄膜包衣片Page3優(yōu)思悅?屈螺酮3mg炔雌醇20μg24+4給藥方案屈螺酮炔雌醇片(II)符合口服避孕藥發(fā)展的趨勢(shì)24天屈螺酮20ugEE24天有效性，耐受性屈螺酮額外獲益20μgEE安全性屈螺酮炔雌醇片(II)適應(yīng)癥在中國,被批準(zhǔn)適應(yīng)癥為

避孕治療有避孕需求的女性中度尋常痤瘡在其他國家和地區(qū)還可以用于：治療有避孕需求的女性PMDD相關(guān)癥狀（美國、拉丁美洲和亞太地區(qū)的一些國家）治療痛經(jīng)（日本）PMDD=經(jīng)前期焦慮障礙1.BayerHealthCare.YAZ?SummaryofProductCharacteristics,April2008

2.BayerHealthCarePharmaceuticalsInc.YAZ?PrescribingInformation,March20111、MaltaMedicalJournal2006，18(4):14-18；2、Lancet2008,371:303-14；3、Contraception2008；77(3):171-6≥100微克20微克1960s1970s1980s1990s2000s200650微克≤30微克首個(gè)150微克COC的進(jìn)步伴隨著更低的雌激素含量1,2,3優(yōu)思悅—雌激素日劑量降到20微克，并采用更先進(jìn)的制劑工藝3β-環(huán)糊精包合物配方提高炔雌醇在小劑量時(shí)的穩(wěn)定性；延長優(yōu)思悅有效期達(dá)5年β-環(huán)糊精包合物炔雌醇的結(jié)構(gòu)式

更低劑量雌激素，安全放心孕激素的發(fā)展歷程：研發(fā)新型孕激素合成孕激素19-去甲睪酮衍生物甾烷類甲基炔諾酮左炔諾孕酮諾孕酯去氧孕烯孕二烯酮炔諾酮醋酸炔諾酮雙醋炔諾醇雌烷類螺內(nèi)酯屈螺酮孕酮衍生物孕烷類醋酸甲羥孕酮醋酸環(huán)丙孕酮醋酸氯地孕酮屈螺酮與其他孕激素的藥理活性比較屈螺酮（DRSP）是螺內(nèi)酯的衍生物1,2，藥理活性接近內(nèi)源性孕酮13治療劑量的屈螺酮與其他孕激素的藥理活性藥理活性孕激素雌激素糖皮質(zhì)激素雄激素抗雄激素抗鹽皮質(zhì)激素孕酮屈螺酮左炔諾孕酮孕二烯酮諾孕酯去氧孕烯地諾孕素醋酸環(huán)丙孕酮24+4天給藥的原理-1COC雌激素劑量的降低是發(fā)展趨勢(shì)，在某些低劑量OCs并不能完全抑制卵巢的活性在無激素間期FSH會(huì)上升從而卵泡生長并產(chǎn)生雌激素－卵泡逃逸/出血問題1，2因此，將HFI從7天減至4天能夠?qū)е赂玫囊种坡殉不钚院吐殉布に氐暮铣蒓C=oralcontraceptive;HFI=hormone-freeinterval

1SullivanH,etal.

FertilSteril.1999;72:115–120;

2MishellDR,Jr.Contraception.2005;71:304–30517-β-E2平均濃度卵泡平均直徑天天24天21天7天HFI4天安慰劑卵泡平均直徑(mm)雌二醇平均濃度（pg/ml）24+4天給藥的原理-2服用21/7天給藥的口服避孕藥，與21天給藥期比較，不良反應(yīng)癥狀在7天的HFI中發(fā)生更多*p<0.001020406080盆腔疼頭疼乳房漲痛腹脹應(yīng)用止疼藥物*****Womenwithsymptoms(%)服用活性藥物(21days)無激素間期

(7days)OC=oralcontraceptive;HFI=hormone-freeinterval

SulakP,etal.

ObstetGynecol2000;95:261–6并非所有孕激素都適合做短HFI的給藥方式Sitruk-WareandM.El-Etr.CLIMACTERIC2013;16(Suppl1):69–78不同孕激素的半衰期不同24+4給藥概覽24+4給藥縮短的停藥期在每28天周期中能夠提供3天額外屈螺酮的抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素活性30小時(shí)的半衰期能夠?qū)⑶萃?dú)特的特性延伸至縮短的停藥期-HFI1,2，減少內(nèi)源性激素波動(dòng)Drospirenonet1/2=30hours;Linearrelationshipbetweendoseandexposure;

Drospirenonesteadystate=day8

EE=ethinylestradiol;HFI

=hormone-freeinterval

1BlodeH.GynaecologyForum2002;7(1):1822;

2BlodeH,etal.EurJContraceptReprodHealthCare2000;5(4):256–64屈螺酮炔雌醇片(II)優(yōu)勢(shì)20μg

EE的優(yōu)勢(shì)降低EE劑量增加安全性保持穩(wěn)定的出血模式2005年至2013年，歐美進(jìn)行的前瞻性、隊(duì)列、主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究包括2000多個(gè)中心的85109名受試者，206296個(gè)女性年包括優(yōu)思悅、優(yōu)思明和其他口服避孕藥三個(gè)隊(duì)列現(xiàn)實(shí)條件下屈螺酮炔雌醇片(II)VTE風(fēng)險(xiǎn)1,2*此隊(duì)列是研究的參與實(shí)驗(yàn)但是停用藥物的隨訪

**由于產(chǎn)品的異質(zhì)性沒有提供95%的可信區(qū)間1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–63

2.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013YAZ?Yasmin?Non-

drospirenone

OCsLNG-

containing

OCsNon-oral

hormonal

contraceptives*Nouse*Incidence(per10,000WY)Gruberetal2007但是出血模式如何呢?周期性撤血>90%撤血量比較少:點(diǎn)滴出血量到正常出血量占88%在第2到第13周期中，>80%沒有不規(guī)則出血優(yōu)思悅?撤退性出血模式與優(yōu)思明?相似

撤退性出血（歷史對(duì)比數(shù)據(jù)）撤退性出血婦女比例：第1周期：YAZ?82.0%；Yasmin?94.8%第1~12周期：YAZ?88.8-91.7%；Yasmin?

95.5-100.0%在1~12周期中經(jīng)歷最大強(qiáng)度為“輕微”或“正?！钡某吠诵猿鲅獘D女比例：YAZ?

90.7%；Yasmin?83.8%兩者撤退性出血持續(xù)的時(shí)間相似，并且隨著使用時(shí)間的延長時(shí)間縮短。Marretal.EurJObstetGynecolReprodBiol2012;162:91–5Yasmin?YAZ?撤退性出血發(fā)生率及強(qiáng)度(%)周期

輕微

正常

嚴(yán)重

優(yōu)思悅?出血模式與優(yōu)思明?相似：

經(jīng)間期出血（歷史對(duì)比數(shù)據(jù)）1不規(guī)律經(jīng)間期出血婦女比例1第2~13周期：優(yōu)思悅?7.7-13.8%；優(yōu)思明?3.8-7.9%在有經(jīng)間期出血的優(yōu)思悅使用者中，78.3%的出血是輕微出血；而在優(yōu)思明使用者中，75.9%的出血是輕微出血。Marretal.EurJObstetGynecolReprodBiol2012;162:91–5出血最大強(qiáng)度屈螺酮的優(yōu)勢(shì)

和人體不同受體結(jié)合的獨(dú)特性這種獨(dú)特性帶來的額外益處屈螺酮的特點(diǎn)屈螺酮和其他孕激素不同螺內(nèi)酯1,2的衍生物具有孕激素，抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素的特性1–4沒有雌激素，雄激素及糖皮質(zhì)激素的作用1,3,4藥理特性與內(nèi)源性孕酮相似1,3DRSP

=屈螺酮;1KrattenmacherR.Contraception2000;62:29–38;

2OelkersW,etal.

JClinEndocrinolMetab

1991;73:837–42;3MuhnP,etal.

Contraception

1995;51:99–110;4FuhrmannU,etal.

Contraception1996;54:243–51DRSP抗鹽皮質(zhì)激素作用DRSP和醛固酮受體結(jié)合，阻斷醛固酮在腎臟的作用1–3增加保鉀排水鈉的作用可能減少雌激素相關(guān)性腹脹及乳房脹痛，防止雌激素所致水鈉潴留帶來的體重增加DRSP=屈螺酮;

1KrattenmacherR.Contraception2000;62:29–38;

2OelkersW,etal.

JClinEndocrinolMetab.1991;73:837–42;

3MuhnP,etal.Contraception1995;51:99–110;

4YAZ?prescribinginformationDRSP抗雄激素作用研究顯示DRSP有顯著抗雄激素的作用，沒有雄激素作用

1DRSP可以與雄激素競爭結(jié)合雄激素受體2減輕尋常痤瘡及皮脂溢3,4DRSP

=屈螺酮;

1MuhnP,etal.AnnNYAcadSci1995;761:311–35;

2MuhnP,etal.Contraception1995;51:99–110;

3ThorneycroftIH,etal.Cutis2004;74:123–30;

4vanVlotenWA,etal.Cutis2002;69(suppl4):2–15有效治療中度痤瘡痤瘡影響80%的青少年，25-34歲之間的發(fā)病率為8%，34-44歲之間的發(fā)病率為3%1

雄激素過多或皮脂腺對(duì)正常雄激素水平過度敏感可導(dǎo)致皮脂分泌增加和痤瘡抗雄激素機(jī)制包括2：直接干擾雄激素受體抑制FSH和LH分泌，進(jìn)而減少睪酮的產(chǎn)生不抵抗EE誘導(dǎo)的SHBG水平升高，后者增加與內(nèi)源性雄激素的結(jié)合EE=ethinylestradiol;SHBG=sexhormone-bindingglobulin;drsp=drospirenone

1WhiteGM.JAmAcadDermatol.1998;39:S34–7

2KeamSJandWagstaffAJe.TreatEndocrinol2003;2:49–7024+4EE/DRSP顯著減輕痤瘡:匯總數(shù)據(jù)兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，納入1,072名女性進(jìn)行6周期的研究婦女年齡14–45歲中度的面部痤瘡(至少40病灶,包括20個(gè)炎性病灶和20個(gè)非炎性病灶)

和安慰劑相比，EE20mcg/DRSP3mg更能有效減少病灶數(shù);p<0.0001vs.安慰劑KoltunW,etal.IntJGynecolObstet2009;107(suppl2):s620-60-50-40-30-20-100第1周期第3周期第6周期總的病灶數(shù)減少的百分率24+4EE/DRSP安慰劑24天服藥方案優(yōu)勢(shì)有效性耐受性縮短無藥間期的潛在優(yōu)勢(shì)更好地抑制卵巢功能促性腺激素水平更低(FSH,LH)雌二醇及抑制素B的產(chǎn)生減少很好地控制周期內(nèi)源性雌激素對(duì)內(nèi)膜的刺激減少雌激素水平降低并不增加不規(guī)則出血/點(diǎn)滴出血忘記服藥帶來的影響更小持續(xù)使用率增加WillsSAetal.Contraception2000;74:100-6.新的服藥方案帶來持續(xù)的雌激素及DRSP作用24+4方案縮短了

HFI，在28天的周期中增加了3天服藥，EE/屈螺酮的組合有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素的作用屈螺酮的半衰期為30小時(shí)，在縮短的HFI內(nèi)都會(huì)有屈螺酮的藥效覆蓋1,2屈螺酮

t1/2=小時(shí);劑量和暴露之間存在線性關(guān)系;

屈螺酮穩(wěn)定狀態(tài)=第8天

EE=炔雌醇;HFI

=

無激素間期

1BlodeH.GynaecologyForum2002;7(1):1822;

2BlodeH,etal.EurJContraceptReprodHealthCare2000;5(4):256–64前瞻性、隨機(jī)研究(n=12)比較了炔雌醇30μg/屈螺酮3mg不同停藥期的血清激素水平1第一個(gè)周期:21/7制給藥第二個(gè)周期:縮短的3天或4天的停藥期從服藥的第21天至停藥期最后一天，每天抽血檢測(cè)1在7天停藥期有LH、FSH和E2的升高1這個(gè)升高隨著停藥期縮短到3-4天有所降低(p<0.001)1這表明縮短的停藥期能夠比7天的停藥期提供更強(qiáng)的卵巢抑制1EE=ethinylestradiol;HFI=hormone-freeinterval

1WillisSA,etal.Contraception2006;74(2):100–3

24+4給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（1）LH&FSH:7天HFIvs.3-4天HFILH=Luteinizinghormone;FSH=Follicle-stimulatinghormone:

HFI=Hormone-freeinterval;OC=Oralcontraceptive.

Willisetal.2006LHOC1234567OC0246810mIU/mLFSHOC1234567OC**********7-天

HFI3-或4-天

HFIPosthoc

周期比較*p<0.05

**p<0.010246810mIU/mL24+4給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（1）卵巢反應(yīng):7天HFIvs.3-4天HFIHFI=Hormone-freeinterval;OC=Oralcontraceptive.

Willisetal.2006OC1234567OC102030405060708090pg/mL抑制素-BOC1234567OC***********雌二醇12例中平均2個(gè)周期7-天

HFI3-或4-天

HFIPosthoc

比較周期*p<0.05**p<0.01102030405060708090pg/mL0024+4給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（1）一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究，納入105位健康育齡期女性。研究正常月經(jīng)周期和預(yù)設(shè)的誤服情況下的卵巢活動(dòng)。1FSH=follicle-stimulatinghormone;LH=luteinizinghormone1KlippingC,etal.Contraception2008;78(1):16–25pluserratumContraception2008;

78:350治療周期3治療周期1和2YAZ?治療前周期Yasminelle?YAZ?Yasminelle?無治療隨訪無治療24+4給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（2）分別在治療前月經(jīng)周期、治療周期2、治療周期3（誤服周期）、治療后的第一個(gè)月經(jīng)周期評(píng)估卵巢活動(dòng)卵巢活動(dòng)的情況用Hoogland評(píng)分表來確定經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡活動(dòng)測(cè)血雌激素、孕激素、LH和FSH的水平1KlippingC,etal.Contraception2008;78(1):16–25

24+4給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（2）優(yōu)思悅24/4對(duì)于卵巢活性的抑制要強(qiáng)于Yasminelle?（21/7給藥的炔雌醇20μg和屈螺酮3mg）*Atthebeginningofcycle3,thefirst3activepillsineachgroupwerereplacedwithplacebo

1KlippingC,etal.Contraception2008;78(1):16–25pluserratum

Contraception2008;78:350無潛在活性活性卵泡樣結(jié)構(gòu)排卵/黃素化未破卵泡

24+4給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（2）在INAS-OC研究中使用口服避孕藥的52,218名美國參與者，73,269婦女年，1,634例患者出現(xiàn)了意外懷孕，對(duì)此中期數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)于避孕失敗率的分析1優(yōu)思悅隊(duì)列顯示了最低的避孕失敗率1CI=confidenceinterval;EE=ethinylestradiol;OC=oralcontraceptive;WY

=women-years

1DingerJ,etal.ObstetGynecol2011;117(1):3340;

2DingerJ.JFamPlannReprodHealthCare2011;37(2):118OC（未矯正）比爾指數(shù)(95%CI)總體2.2(2.1–2.3)炔雌醇20μg/屈螺酮3mg以24/4給藥1.6(1.4–1.9)炔雌醇30μg/屈螺酮3mg以21/7給藥2.2(1.8–2.6)含有非屈螺酮孕激素成分的OCs2.6(2.4–2.7)現(xiàn)實(shí)情況下的避孕有效性：INAS-OC研究在青少年中避孕失敗率降低的效果更顯著:224/4給藥的比爾指數(shù):2.5(95%CI2.1–2.9)21/7給藥的比爾指數(shù):5.1(95%CI3.7–6.8)24+4制給藥的獲益：減少雌激素波動(dòng)與21/7劑型相比，24+4的優(yōu)思悅對(duì)內(nèi)源性激素有更為連續(xù)的抑制作用，如雌激素1更低水平的內(nèi)源性雌激素水平提示優(yōu)思悅有更好的卵巢抑制功能。與傳統(tǒng)的21/7劑型相比，優(yōu)思悅縮短的無激素間期可能增加避孕有效性。C.Klippingetal./Contraception78(2008)16–2524+4給藥方式不良反應(yīng)較低降低EE劑量是COC的發(fā)展趨勢(shì)保持DRSP抗雄激素、抗鹽皮質(zhì)激素特性因漏服所導(dǎo)致的排卵在低劑量21/7的COC，比縮短HFI的COC中的發(fā)生率更高含低劑量EE的21/7的COC在HFI期間激素相關(guān)的不良反應(yīng)比給藥期嚴(yán)重21/7給藥方法的不良反應(yīng)發(fā)生率高于24/4的給藥方式

1KlippingC,etal.