自身免疫性肝炎的診斷和治療AASLD指南解讀第一頁，共二十三頁，2022年，8月28日背景AIH是一種原因不明的肝臟炎癥病變。它的特征包括在組織學(xué)上有界板性肝炎，匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤，高γ球蛋白血癥和自身抗體存在。平均的每年發(fā)病率在北歐的白人中1.9/100,000。在歐洲移植病人中占2.6%.美國是5.9%。女性好發(fā)（3.6:1），所有年齡好發(fā)，有人種差異。第二頁，共二十三頁，2022年，8月28日前瞻性研究顯示40％未經(jīng)治療的嚴(yán)重疾病患者在診斷后6m死亡。存活者40％發(fā)展為肝硬化，肝硬化后2年54％發(fā)展為食道靜脈曲張，其中20％死于食道靜脈曲張破裂出血。輕癥的病人在15年內(nèi)可有49％發(fā)展為肝硬化，并且10％死于肝衰竭。該疾病可以表現(xiàn)為急性爆發(fā)性發(fā)?。?0％），特別是在8w內(nèi)發(fā)生肝性腦病的肝衰竭特征也有可能。第三頁，共二十三頁，2022年，8月28日診斷標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)的典型表現(xiàn)為界板性肝炎和門靜脈區(qū)的漿細(xì)胞浸潤。組織學(xué)變化不是特異性的，如果沒有門靜脈區(qū)的漿細(xì)胞浸潤也不能出外AIH的診斷。所有懷疑AIH的病人必須除外遺傳性，感染性以及藥物導(dǎo)致的肝臟損害，它們中有一些具有自身免疫的特性。最容易與AIH混淆的是Wilson病，藥物性肝炎，慢性病毒性肝炎，特別是丙型肝炎第四頁，共二十三頁，2022年，8月28日肝活檢對于診斷，估計疾病的嚴(yán)重程度和決定是否治療是必須的。血清轉(zhuǎn)氨酶和γ球蛋白的水平不能預(yù)測組織的損傷類型或者是否有肝硬化。第五頁，共二十三頁，2022年，8月28日界板性肝炎漿細(xì)胞浸潤第六頁，共二十三頁，2022年，8月28日自身抗體必須要出現(xiàn)，一般的血清學(xué)標(biāo)記有ANA，SMA，anti-LKM1。在確診和擬診之間區(qū)別在于血清γ球蛋白水平，IgG的滴度，ANA,SMA,anti-LKM1的水平，是否有酒精，藥物和病毒的感染導(dǎo)致的肝損害。如果常用抗體陰性，anti-ASGPR,ant-LC1,anti-SLA/LP,anti-actin,pANCA支持?jǐn)M診。第七頁，共二十三頁，2022年，8月28日評分系統(tǒng)可以評價診斷的可信度。在激素治療前大于15或者在激素治療后積分大于17可以確診。積分系統(tǒng)對于區(qū)別AIH和其他肝臟疾病證實是有效的。積分系統(tǒng)對于AIH的診斷敏感性是97％－100％，它的特異性是66－92％（包括丙肝合并AIH）第八頁，共二十三頁，2022年，8月28日如果通過臨床、實驗室或者活檢可以確診的，可以不需要使用積分系統(tǒng)。評分系統(tǒng)的價值在于對變異或不典型的AIH評估。兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人不同第九頁，共二十三頁，2022年，8月28日表1DiagnosticCriteriaforAutoimmuneHepatitis診斷標(biāo)準(zhǔn)確診擬診無遺傳性肝臟疾病正常α1抗胰蛋白酶表型正常血清銅藍(lán)蛋白，鐵和鐵蛋白水平部分α1抗胰蛋白酶缺乏非特異性的血清銅，銅藍(lán)蛋白，鐵或（和）鐵蛋白異常無活動性病毒感染HAV,HBV,HCV陰性HAV,HBV,HCV陰性無毒物或酒精性損害每天乙醇<25g/d沒有肝毒性藥物每天乙醇<50g/d沒有肝毒性藥物實驗室檢查主要的血清轉(zhuǎn)氨酶異常球蛋白，γ球蛋白或IgG>1.5倍正常主要的血清轉(zhuǎn)氨酶異常高丙種球蛋白血癥自身抗體ANA,SMA,或anti-LKM1>1:80(成人)>1:20兒童，無AMAANA,SMA,或anti-LKM1>1:40成人或其他自身抗體病理學(xué)發(fā)現(xiàn)界板型肝炎無膽管損害，肉芽腫瘤，或其突出病變提示其他疾病界板型肝炎無膽管損害，肉芽腫瘤，或其突出病變提示其他疾病第十頁，共二十三頁，2022年，8月28日

表2DiagnosticScoringSystemforAtypicalAutoimmuneHepatitisinAdultsCategory

Factor

Score

Category

Factor

Score

性別女性＋2AMA陽性-4ALK:AST(orALT)>3-2活動性病毒感染陽性－3<1.5+2陰性＋3γ-globulinorIgG(timesaboveupperlimitofnormal)>2.0+3使用肝細(xì)胞毒性藥物有－41.5-2.0+2無＋11.0-1.5+1飲酒病史<25g/d+2<1.00>60g/d-2ANA,SMA,oranti-LKM1titers>1:80+3合并免疫系統(tǒng)疾病有任何與肝臟無關(guān)的免疫系統(tǒng)疾病＋21:80+2其他自身抗體Anti-SLA/LP,actin,LC1,pANCA+21:40+1HLADR3orDR4+1<1:400第十一頁，共二十三頁，2022年，8月28日CategoryFactorScoreCategoryFactorScore病理學(xué)特征界板性肝炎漿細(xì)胞浸潤玫瑰花結(jié)以上都沒有膽道改變?不典型特征?＋3＋1＋1-5-3-3治療反應(yīng)緩解緩解后又復(fù)發(fā)＋2＋3治療前得分確定診斷可疑診斷>1510－15治療后得分確定診斷可疑診斷>1712－17?包括損傷性膽管炎，非損傷性膽管炎?脂肪變性，遺傳性血色病具有鐵過量，酒精性肝炎，病毒感染的特征（毛玻璃樣改變）或出現(xiàn)包涵體（巨細(xì)胞病毒，單純皰疹病毒）第十二頁，共二十三頁，2022年，8月28日常規(guī)出現(xiàn)的自身免疫抗體:ANA,SMA,anti-LKM1ANA是最傳統(tǒng)的AIH標(biāo)記物，他單獨表達(dá)（13％）或和SMA（54％）在這類病人中有67％的陽性率。ANA與檢測方法有關(guān)，對臨床診斷沒有直接意義。在許多疾病中都可以陽性。常用的自身抗體項目第十三頁，共二十三頁，2022年，8月28日SMA是AIH的標(biāo)準(zhǔn)mark。SMA在AIH的病人中有87％可以表達(dá)。Anti-LKM1在SMA,ANA都不表達(dá)的病人中表達(dá)。這種抗體在美國陽性率很低，在AIH成年人中只有4％。在歐洲兒科病人中有陽性，在法國和德國的病人中有20％的陽性率。pANCA在AIH中常見。在原因不明的肝炎如AIH的重新分類中使用。但它不作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于AIH它沒有特異性的診斷意義，也沒有提示預(yù)后的意義。第十四頁，共二十三頁，2022年，8月28日1、推薦使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷AIH需要檢測血清轉(zhuǎn)氨酶和γ球蛋白水平；檢測ANA和/或SMA，如果均陰性需要檢測anti-LKM1和肝組織學(xué)檢查（III）所有病人都必須符合表1的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)（III）如果不能明確診斷AIH，可以使用表2的積分方法（II）第十五頁，共二十三頁，2022年，8月28日治療適應(yīng)癥絕對適應(yīng)癥相對適應(yīng)癥血清AST≥10倍正常上限有癥狀（疲勞，關(guān)節(jié)痛，黃疸）血清AST≥5正常上限和γ球蛋白≥2倍正常血清AST和/或γ球蛋白低于絕對標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)橋接壞死碎屑樣壞死界板性肝炎第十六頁，共二十三頁，2022年，8月28日2、推薦的治療適應(yīng)癥治療必須在血清AST≥正常上限10倍才開始治療。（I）血清AST≥5正常上限和γ球蛋白≥2倍正常必須開始治療。（I）組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)橋接壞死必須治療。（I）第十七頁，共二十三頁，2022年，8月28日如果不符合1－3條患者必須個體化治療并且治療需要根據(jù)臨床情況判斷。表現(xiàn)為界板性肝炎而沒有橋接壞死不需要強(qiáng)迫治療。（III）對于非活動性肝硬化，先存在一些危險因素或藥物抵抗的可以不要求治療。（III）對于大多數(shù)兒童患者確診后即開始治療。（II）第十八頁，共二十三頁，2022年，8月28日治療方法聯(lián)合用藥強(qiáng)的松（mg/l）強(qiáng)的松(mg/d)硫唑嘌呤(mg/d)第一周603050第二周402050第三周301550第四周301550維持到結(jié)束點201050第十九頁，共二十三頁，2022年，8月28日選擇激素治療的理由：白細(xì)胞減少，甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏，懷孕，腫瘤，短程（≤6mo）選擇聯(lián)合用藥的理由：絕經(jīng)后，骨質(zhì)疏松，脆性糖尿病，肥胖，高血壓，唑瘡，情緒不穩(wěn)定者第二十頁，共二十三頁，2022年，8月28日表5兒童治療方法起始治療維持治療結(jié)束點強(qiáng)的松2mg/kg.dX2w或聯(lián)合硫唑嘌呤1-2mg/kg.d強(qiáng)的松減量6－8w到達(dá)0.1－0.2mg/kg.d或5mg.d硫唑嘌呤從開始維持持續(xù)每日1次強(qiáng)的松或隔日1次合并或不合并使用硫唑嘌呤在治療中過程中肝功能正常1－2年在整個的間隔期間無反復(fù)肝組織學(xué)檢查無炎癥第二十一頁，共二十三頁，2022年，8月28日3、推薦使用的治療方法強(qiáng)的松結(jié)合硫唑嘌呤或者高劑量的強(qiáng)的松單獨使用是治療成人嚴(yán)重AIH的方法。（I）強(qiáng)的松結(jié)合硫唑嘌呤是首選療法因為它的副作用低。（II）所有的治療病人需要監(jiān)測藥物的副作用（III）硫唑嘌呤或6－巰基嘌呤在兒童中首選，特別是需要大劑量強(qiáng)的松控制病情的病人（III）第二十二頁，共二十三頁，2022年，8月28日治療結(jié)束點治療結(jié)束點標(biāo)準(zhǔn)措施緩解癥狀消失；血清膽紅素和球蛋白正常；血清轉(zhuǎn)氨酶正?；蛐∮?倍正常；肝組織學(xué)檢查正?；蜃钚〉难装Y反應(yīng)，沒有界板型肝炎在6w以上時間內(nèi)逐漸停用強(qiáng)的松，硫唑嘌呤，監(jiān)測反跳治療失敗在治療中臨床，實驗室和組織學(xué)變化均在惡化；黃疸，腹水和肝性腦病發(fā)展