細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本介紹生物化學(xué)細(xì)胞是生物體的結(jié)構(gòu)和功能單位，生命活動過程中的各種生物化學(xué)反應(yīng)，絕大部分都是在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行。單細(xì)胞生物直接對外界環(huán)境變化做出反應(yīng)。

高等生物是由成億個細(xì)胞組成的有機(jī)體，細(xì)胞已分化成了具有特殊結(jié)構(gòu)與功能，因此大多數(shù)細(xì)胞不與外界直接接觸，因此多細(xì)胞生物對外界的刺激（包括物理、化學(xué)因素），需要細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞。從而協(xié)調(diào)控制體內(nèi)每個細(xì)胞的新陳代謝，以保證整體生命活動的正常進(jìn)行。在人體，如果細(xì)胞間不能準(zhǔn)確有效地傳遞信息，機(jī)體就可能出現(xiàn)代謝紊亂、細(xì)胞癌變甚至死亡。人體細(xì)胞之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以通過相鄰細(xì)胞的直接接觸來實(shí)現(xiàn)，但更重要的則是通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)自身和其它細(xì)胞的代謝和功能。這些具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)（信息分子）。

一、胞外信號分子的種類與傳遞方式胞外信號分子胞外信號分子是指由細(xì)胞合成、分泌并能傳遞信息的一類化學(xué)物質(zhì)，包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等。（細(xì)胞間信息物質(zhì)）（第一信使）（一）胞外信號分子的種類體內(nèi)信號分子的種類繁多，還可以根據(jù)溶解性質(zhì)不同，把信號分子分為兩大類：水溶性信號分子：肽類激素、兒茶酚胺激素、神經(jīng)遞質(zhì)和大多數(shù)細(xì)胞因子等。脂溶性信號分子：類固醇激素和甲狀腺素等。信號分子激素（第一信使）神經(jīng)遞質(zhì)（五類）生長因子細(xì)胞因子無機(jī)物1、激素激素是由內(nèi)分泌腺體細(xì)胞分泌的化學(xué)物質(zhì)，由血液運(yùn)送到特定的靶細(xì)胞，與特異的受體結(jié)合，從而調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的代謝和功能。激素的種類繁多，功能各異。根據(jù)化學(xué)性質(zhì)不同，將激素分為四大類：1）類固醇激素：如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等。2）氨基酸衍生物類：如甲狀腺激素、兒茶酚胺類激素等。3）多肽和蛋白質(zhì)類：如胰島素、胰高血糖素、下丘腦激素、垂體激素等。4）脂肪酸衍生物類：如前列腺素

2、神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)又稱為內(nèi)分泌信號，是神經(jīng)突觸所釋放的化學(xué)物質(zhì)，它們只在突觸間隙將信號傳遞給突觸后的靶細(xì)胞，其作用時間較短。根據(jù)化學(xué)性質(zhì)分為以下幾類:1）有機(jī)胺類：如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺等。2）氨基酸類：如γ-氨基丁酸、谷氨酸3）神經(jīng)肽類：如腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等。3、細(xì)胞因子細(xì)胞因子也是由普通細(xì)胞合成分泌的多肽或蛋白質(zhì)類化學(xué)信號分子，在生理功能上，細(xì)胞因子與機(jī)體的防御介質(zhì)有關(guān)，主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫功能，并刺激造血。常見的細(xì)胞因子包括白介素、干擾素、淋巴毒素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子等。4、生長因子生長因子是由普通細(xì)胞合成分泌的化學(xué)信號分子，通常只作用于鄰近的靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的增殖和分化。目前已發(fā)現(xiàn)的生長因子均為多肽或蛋白質(zhì)，主要表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子等。5、無機(jī)物與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的無機(jī)物主要包括：無機(jī)離子(Ca++)、氣體分子(如NO,CO)等，這些物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)濃度的改變，也可以觸發(fā)特定的生理效應(yīng)。（二）胞外信號分子的傳遞方式通過信號細(xì)胞釋放的信號分子，需要經(jīng)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)，才能夠到達(dá)靶細(xì)胞產(chǎn)生作用。根據(jù)信號分子運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞發(fā)揮作用的距離長短可歸納為四種類型：1、內(nèi)分泌信號傳遞這是一種長距離的信號傳遞方式，絕大部分的激素是通過此種方式進(jìn)行傳遞的。信號分子由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞釋放后，經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到全身，與靶細(xì)胞受體特異性結(jié)合所進(jìn)行的信息傳遞過程。以這種方式傳遞的信號，其作用緩慢而持久。這種方式的特點(diǎn)是信號分子在血液運(yùn)輸過程中被稀釋，一般濃度比較低，因而要求與受體的親和力較高。2、旁分泌信號傳遞指信號分子由細(xì)胞產(chǎn)生后直接作用于相鄰細(xì)胞的信號傳遞過程，這是一種短距離通訊，距離不過幾十納米。有些激素、細(xì)胞因子等是通過這種方式傳遞信號的。由于信號分子只在短距離進(jìn)行擴(kuò)散，因此局部濃度較高，作用快速而短暫。旁分泌傳遞信號的特點(diǎn)是：作用快、降解快、傳遞距離短，它不經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)輸，故不被稀釋，局部濃度較高。3、自分泌信號傳遞有些分泌信號分子的細(xì)胞自身也有該信號分子的受體，其分泌的信號分子作用于細(xì)胞自身，稱為自分泌信號傳遞。腫瘤細(xì)胞也常常產(chǎn)生和釋放過量的生長因子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和鄰近的非腫瘤細(xì)胞無限制的增殖。4、突觸傳遞途徑神經(jīng)遞質(zhì)對于某一特定的信號分子來說，可以通過上述任何一種方式進(jìn)行信號傳遞，但也可以同時以兩種或三種方式傳遞信號。（二）胞外信號分子的傳遞方式二、受體的種類和作用特點(diǎn)何謂受體？受體是存在于靶細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的一類特殊蛋白質(zhì)分子，它們能夠識別與結(jié)合化學(xué)信號分子，并觸發(fā)靶細(xì)胞產(chǎn)生特異的生物學(xué)效應(yīng)。受體的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個別的是糖脂。能與受體特異結(jié)合的生物活性物質(zhì)（信號分子）稱為配體。配體包括：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)介質(zhì)等都屬于常見的配體。除此之外，某些藥物、維生素和毒物也可以作為配體而發(fā)揮生物學(xué)作用。（一）受體的種類按存在部位細(xì)胞膜受體細(xì)胞內(nèi)受體其中，位于細(xì)胞膜的受體稱為膜受體，它們絕大多數(shù)是糖蛋白位于胞液和細(xì)胞核中的受體稱為胞內(nèi)受體，它們?nèi)繛镈NA結(jié)合蛋白。1.胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子型受體（胞內(nèi)受體）此型受體分布于胞漿或胞核，如類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等通過此型受體傳遞信號。

2.膜受體1）跨膜離子通道型受體2）G蛋白偶聯(lián)受體3）單個跨膜a-螺旋受體（酶偶聯(lián)受體）1）跨膜離子通道型受體這類受體又稱為環(huán)狀受體。此型受體通過與配體的結(jié)合與否來控制通道的開關(guān)，選擇性地讓離子進(jìn)出細(xì)胞，從而引起細(xì)胞內(nèi)某種離子濃度的改變，觸發(fā)生理效應(yīng)。如：乙酰膽堿對Na+、K+、Ca2+離子的通透性具有選擇性。2）G蛋白偶聯(lián)受體這類受體又稱為七個跨膜螺旋受體。特點(diǎn)此型受體是研究得最為廣泛和清楚的一類受體。它們種類很多，功能復(fù)雜。目前已知的G蛋白偶聯(lián)受體已多達(dá)1000多種，而且數(shù)量還在增加。

結(jié)構(gòu)G-蛋白偶聯(lián)受體（GRCP)由一條肽鏈組成，其N-端在細(xì)胞外側(cè)，C-端形成細(xì)胞內(nèi)的尾巴，中段形成七個跨膜的a-螺旋結(jié)構(gòu)和三個細(xì)胞外環(huán)與三個細(xì)胞內(nèi)環(huán)。每個a-螺旋分別由20-25個疏水氨基酸組成。配體結(jié)構(gòu)域功能不同受體的N-端、C-端及第三內(nèi)環(huán)區(qū)的氨基酸序列變化很大。此型受體的第三內(nèi)環(huán)區(qū)與C-端序列構(gòu)成與G-蛋白偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)域，并通過G-蛋白傳遞信號。大多數(shù)常見的神經(jīng)遞質(zhì)受體和激素受體是屬于G-蛋白偶聯(lián)受體。3）酶偶聯(lián)受體單個跨膜a-螺旋受體酪氨酸蛋白激酶受體（催化型受體）非酪氨酸蛋白激酶受體（非催化型受體）酪氨酸磷脂酶受體絲/蘇氨酸激酶受體鳥苷酸環(huán)化酶受體酪氨酸蛋白激酶受體（催化型受體）這類受體包括胰島素受體和表皮生長因子受體等，它們與配體結(jié)合后即有酪氨酸蛋白激酶活性，既可導(dǎo)致受體自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸殘基磷酸化。非酪氨酸蛋白激酶受體非催化型受體這類受體如：生長激素受體、干擾素受體等與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶的活性。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。屬于這類受體有胰島素樣生長因子受體、表皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體成纖維細(xì)胞生長因子受體等均屬于此型受體。催化型受體（二）受體的作用特點(diǎn)（重點(diǎn)）高度的親和力高度的特異性受體的作用特點(diǎn)可逆性（非共價）可飽和性特定的作用模式受體在細(xì)胞內(nèi)的分布，從數(shù)量到種類，均有組織特異性，并出現(xiàn)特定的作用模式，提示某些受體與配體結(jié)合后能引起某種特定的生理效應(yīng)。許多因素可以影響細(xì)胞的受體數(shù)目或受體對配體的親和力。若受體的數(shù)目減少或?qū)ε潴w的結(jié)合力降低與失敗，稱為受體下調(diào)。反之則稱為受體上調(diào)。各種靶細(xì)胞中受體數(shù)目懸殊很大，少者只有500左右，多者可達(dá)10萬個，甚至更多，一般為1萬-2萬個左右。靶細(xì)胞中受體的數(shù)目多少決定了靶細(xì)胞對信號分子的敏感性，在信號分子濃度低的情況下，受體數(shù)目越多的靶細(xì)胞，對信號分子反應(yīng)越敏感，反之，敏感性就差。三、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子小分子活性物質(zhì)，稱作第二信使，包括cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3等。蛋白質(zhì)稱作信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，其本質(zhì)多是起催化作用的酶類，主要分為兩大類，一是催化第二信使生成和轉(zhuǎn)化的酶；二是第二信使的效應(yīng)蛋白。另外，還有一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。胞外信號分子與靶細(xì)胞膜上的受體蛋白結(jié)合，激活受體周圍的效應(yīng)蛋白，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生能模擬第一信使發(fā)揮作用的小分子，此為第二信使分子。包括cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3等；第二信使的濃度或分布在胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變，引起不同的生物學(xué)效應(yīng)。（一）第二信使分子（二）主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白1.與受體偶聯(lián)的G蛋白是鳥苷酸結(jié)合蛋白的簡稱。與受體耦聯(lián)的G蛋白是由α、β、γ三種亞基構(gòu)成的寡聚體。α亞基功能主要有三個方面：一是具有鳥苷酸結(jié)合位點(diǎn)，可以結(jié)合GDP或GTP；二是具有GTP酶活性，可以水解GTP成GDP和Pi；三是和靶蛋白質(zhì)結(jié)合，并對靶蛋白的活性進(jìn)行調(diào)控。G蛋白活化G蛋白循環(huán)G蛋白的分類：依據(jù)α亞基的氨基酸序列的相似性和其所調(diào)節(jié)的靶蛋白不同，G蛋白可分為Gs、Gi、Gq和G12四類,起抑制腺苷酸環(huán)化酶活性的為抑制型（Gi）；起激活腺苷酸環(huán)化酶活性的為激活型（Gs）；Gq的效應(yīng)酶是磷脂酶C，與IP3和DAG的生成相關(guān)；G12主要調(diào)節(jié)Na+通道及H+交換等。2.催化第二信使產(chǎn)生的酶類腺苷酸環(huán)化酶：簡稱AC，是位于細(xì)胞膜上G蛋白的效應(yīng)蛋白之一，被Gs蛋白活化后，催化ATP生成cAMP。鳥苷酸環(huán)化酶：簡稱GC，在細(xì)胞內(nèi)有兩種存在形式，一種結(jié)合于細(xì)胞膜上，另一種游離于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。GC活化后，能以GTP為底物，催化生成cGMP。磷脂酶C：簡稱為PLC，催化磷脂酰肌醇－4,5－二磷酸（PIP2）水解成1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）。第二信使分子的生成3.第二信使分子激活的蛋白激酶蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）：是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶（CaMK）：是絲/蘇氨酸蛋白激酶蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）：屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）：屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）：是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶四、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可分為膜表面受體信號通路和細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號通路兩種。膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同特征，是通過存在細(xì)胞外的信號分子如：神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長因子、細(xì)胞因子等與靶細(xì)胞膜受體特異結(jié)合來觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。（一）G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號1.cAMP－PKA途徑主要特征：靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和PKA激活激素：腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖、前列腺素PGE1和腺苷等生物學(xué)效應(yīng)：調(diào)節(jié)代謝、調(diào)節(jié)基因表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞極性2.IP3/DAG-PKC途徑主要特征：PLC水解胞膜磷脂PIP2，生成DAG和IP3、PKC激活激素：血管緊張素Ⅱ、乙酰膽堿（M1）、腎上腺素（α1、α2）、促胃泌激素釋放肽、谷氨酸、促性腺激素釋放激素、組胺等生物學(xué)效應(yīng)：細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化激素3.Ca2+/CaMK通路主要特征：胞內(nèi)Ca2+濃度的變化和CaMK的活化Ca2+信號產(chǎn)生：細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；細(xì)胞鈣庫膜上鈣通道開放，引起鈣釋放。Ca2+信號終止：Ca2+緩沖物、依賴于質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+泵實(shí)現(xiàn)Ca2+移除。生物學(xué)效應(yīng)：肌肉收縮和運(yùn)動、細(xì)胞分裂、分泌、細(xì)胞內(nèi)吞、受精等。激素（二）酶耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：配體+受體受體二聚化并發(fā)生自磷酸化而活化效應(yīng)分子蛋白－蛋白相互作用生物學(xué)效應(yīng)MAPK通路JAK-STAT通路1.幾種常見的蛋白激酶耦聯(lián)受體介導(dǎo)

的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1）MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為MAPK通路，其主要特點(diǎn)是具有MAPK級聯(lián)反應(yīng)。MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38MAPK家族、JNK家族。Ras/MAPK通路表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個典型的受體型PTK。Ras/MAPK通路是屬于ERK信號通路。EGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程2）JAK-STAT通路許多細(xì)胞因子受體自身沒有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體通過蛋白酪氨酸激酶JAK（Januskinase）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。JAK的底物是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（STAT），二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3）cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑cGMP廣泛存在于動物各組織中，其中含量約為cAMP的1/10-1/100。該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以鳥苷酸環(huán)化酶(GC)催化GTP生成第二信使cGMP為特征，即通過胞漿中cGMP濃度的改變來完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。

NOGCPKG蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜此途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)信號分子→膜受體/GC→cGMP→PKG→底物蛋白(酶)→生物學(xué)效應(yīng)1,25-(OH)-D3視黃酸1、雄性激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素的受體細(xì)胞核內(nèi)