一、前言系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic

lupus

erythematosus，SLE)有腎損害表現(xiàn)，即為狼瘡性腎炎(Lupus

nephritis，LN)。LN是我國(guó)兒童常見(jiàn)的繼發(fā)性腎小球疾病之一，也是影響SLE生存的重要因素之一[l]。兒童LN損害發(fā)生率高于成人，SLE起病早期可有60%-80%腎臟受累，2年內(nèi)可有90%出現(xiàn)腎臟損害[2]。LN臨床表現(xiàn)類(lèi)型多樣，腎病綜合征最為常見(jiàn)，其次為急性腎炎綜合征、孤立性蛋白尿和(或)血尿、也可表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎、慢性腎炎及終末期腎病。本指南的制定主要參考1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[3]及我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組2000年11月珠海會(huì)議制定的《狼瘡性腎炎的診斷與治療(草案)》[4]。鑒于目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于兒童LN診斷和治療的循證研究不多，本指南的制定更多的是借鑒成人內(nèi)科LN診療的循證證據(jù)，結(jié)合兒科臨床的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以期為兒科臨床提供符合我國(guó)國(guó)情的、可操作性的中國(guó)兒童LN規(guī)范化診斷和治療方案。二、文獻(xiàn)檢索來(lái)源本指南檢索了截至2009年6月在，.uk,

mdm.ca/cpgsnew/cpgs/index.asp，www.show.scot.nhs.uk，.nz,

www.eguidelines.co.uk，Cochrane

Library網(wǎng)站。以及The

Cochrane

Renal

Group

Trials

Register，Kidney

Disease

Outcomes

Quality

Initiative，UK

Renal

Association，Canadian

Society

of

Nephrology，European

Best

Practice

Guidelines，International

Guidelines，Medline，Pubmed和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索關(guān)鍵詞包括：systemic

lupus

erythematosus，

SLE，lupus

nephritis，LN，lupus

nephropathy，renal

pathology，guideline，diagnosis，therapy，treatment，randomized

chnical

trials，meta-analysis，childhood。檢索到LN治療相關(guān)指南5篇(來(lái)自?xún)和颊?篇)，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)33篇(來(lái)自?xún)和颊?篇)，Meta分析1l篇(均為成人資料)，綜述(僅檢索2000年以后發(fā)表的)16篇(來(lái)自?xún)和颊遧篇)，其他相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道(僅檢索2000年以后發(fā)表的)25篇(來(lái)自?xún)和颊?篇)。三、證據(jù)水平及推薦等級(jí)本指南中的證據(jù)水平及推薦等級(jí)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組統(tǒng)一規(guī)定，參照歐洲心血管病學(xué)會(huì)提出的證據(jù)和推薦建議分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5-6](表1)。在本指南中以[證據(jù)水平/推薦等級(jí)]表示。

表1

證據(jù)水平及推薦等級(jí)證據(jù)水平研究設(shè)計(jì)狀況A證據(jù)來(lái)源于多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCTs)或薈萃分析B證據(jù)來(lái)源于單個(gè)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)或大樣本非隨機(jī)臨床研究C證據(jù)來(lái)源于專(zhuān)家共識(shí)和(或)小樣本研究、回顧性研究以及注冊(cè)登記的資料推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)證據(jù)和(或)共識(shí)對(duì)于診斷程序或治療是有確定療斂的、可實(shí)施的和安全的Ⅱa級(jí)對(duì)治療的有效性具有分歧，但主要是有效的證據(jù)Ⅱb級(jí)對(duì)治療的有效性具有分歧，但主要是療效欠佳的證據(jù)Ⅲ級(jí)對(duì)治療是無(wú)效的甚至是有害的證據(jù)四、診斷與分型1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組2000年11月珠海會(huì)議制定的《狼瘡性腎炎的診斷與治療(草案)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，結(jié)合目前腎損傷早期指標(biāo)[7]，SLE患兒有下列任一項(xiàng)腎受累表現(xiàn)者即可診斷為L(zhǎng)N[C/Ⅰ]：①尿蛋白檢查滿足以下任一項(xiàng)者：1周內(nèi)3次尿蛋白定性檢查陽(yáng)性；或24h尿蛋白定量＞150mg；或1周內(nèi)3次尿微量白蛋白高于正常值；②離心尿每高倍鏡視野(HPF)RBC＞5個(gè)；③腎功能異常[包括腎小球和(或)腎小管功能]；④腎活檢異常。2.臨床分型：參照文獻(xiàn)[4]，兒童LN臨床表現(xiàn)分為以下7種類(lèi)型[C/Ⅰ]：(1)孤立性血尿和(或)蛋白尿型；(2)急性腎炎型；(3)腎病綜合征型；(4)急進(jìn)性腎炎型；(5)慢性腎炎型；(6)腎小管間質(zhì)損害型；(7)亞臨床型：SLE患者無(wú)腎損害臨床表現(xiàn)，但存在輕重不一的腎病理?yè)p害[8-9]。3.病理分型：(1)根據(jù)腎小球損害程度分型：LN的病理分型幾經(jīng)修訂，2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)和腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)制訂了新的分型版本[10]。本指南推薦以ISN/RPS版本作為兒童LN病理分型參照標(biāo)準(zhǔn)[C/Ⅰ]。LN的病理分型標(biāo)準(zhǔn)著重腎小球的病理?yè)p害，但應(yīng)注意到其往往合并有腎小管間質(zhì)及血管病變，甚至是與腎小球病變程度不對(duì)應(yīng)的嚴(yán)重病變。①Ⅰ型：輕微系膜性LN(minimal

mesangial

LN)：光鏡下腎小球正常，但熒光和(或)電鏡顯示免疫復(fù)合物存在。②Ⅱ型：系膜增生性LN(mesangial

proliferative

LN)：光鏡下可見(jiàn)單純系膜細(xì)胞不同程度的增生或伴有系膜基質(zhì)增寬，及系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積；熒光和電鏡下可有少量上皮下或內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積。③Ⅲ型：局灶性LN(focal

LN)：分活動(dòng)性或非活動(dòng)性病變，呈局灶性(受累腎小球＜50%)節(jié)段性或球性的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月體形成，典型的局灶性的內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴有系膜病變。A

活動(dòng)性病變：局灶增生性LN。A/C

活動(dòng)性和慢性病變：局灶增生和硬化性LN。C

慢性非活動(dòng)性病變伴有腎小球硬化：局灶硬化性LN。應(yīng)注明活動(dòng)性和硬化性病變的腎小球的比例。④Ⅳ型：彌漫性LN(diffuse

LN)：活動(dòng)性或非活動(dòng)性病變，呈彌漫性(受累腎小球≥50%)節(jié)段性或球性的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月體性腎小球腎炎，典型的彌漫性?xún)?nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴有系膜病變。又分兩種亞型：(Ⅳ-S)LN：即超過(guò)50%的腎小球的節(jié)段性病變；(Ⅳ-G)LN：即超過(guò)50%腎小球的球性病變。若出現(xiàn)彌漫性白金耳樣病變時(shí)，即使輕度或無(wú)細(xì)胞增生的LN，也歸入Ⅳ型彌漫性LN。Ⅳ-S(A)：活動(dòng)性病變：彌漫性節(jié)段性增生性LN。Ⅳ-G(A)：活動(dòng)性病變：彌漫性球性增生性LN。Ⅳ-S(A-C)：活動(dòng)性和慢性病變：彌漫性節(jié)段性增生和硬化的LN。Ⅳ-G(A-C)：活動(dòng)性和慢性病變：彌漫性球性增生和硬化性LN。Ⅳ-S(C)：慢性非活動(dòng)性病變伴有硬化：彌漫性節(jié)段性硬化性LN。Ⅳ-G(C)：慢性非活動(dòng)性病變伴有硬化：彌漫性球性硬化性LN。應(yīng)注明活動(dòng)性和硬化性病變的腎小球比例。⑤Ⅴ型：膜性LN(membranous

LN)：腎小球基底膜彌漫增厚，可見(jiàn)彌漫性或節(jié)段性上皮下免疫復(fù)合物沉積，伴有或無(wú)系膜病變。V型膜性LN可合并Ⅲ型或Ⅳ型病變，這時(shí)應(yīng)做出復(fù)合性診斷。如Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ等。并可進(jìn)展為Ⅵ型硬化型LN。⑥Ⅵ型：嚴(yán)重硬化型LN(advanced

sclerosing

LN)：超過(guò)90%的腎小球呈現(xiàn)球性硬化，不再有活動(dòng)性病變。(2)腎小管損害：腎小管損害的病理表現(xiàn)包括腎小管上皮細(xì)胞核固縮、腎小管細(xì)胞核“活化”、腎小管細(xì)胞壞死、腎小管細(xì)胞扁平、腎小管腔內(nèi)有巨噬細(xì)胞或上皮細(xì)胞、腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎癥和腎間質(zhì)纖維化，在進(jìn)行病理診斷時(shí)應(yīng)注明腎小管萎縮、腎間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化的程度和比例[11]。腎小管間質(zhì)損害型：以腎小管損傷為主要表現(xiàn)，此型為孤立的腎小管間質(zhì)改變、而與SLE相關(guān)的腎小球病變輕微，出現(xiàn)與腎小球病變程度不相應(yīng)的較嚴(yán)重球外病變。(3)血管損傷表現(xiàn)：血管損傷表現(xiàn)包括狼瘡性血管病變、血栓性微血管病、血管炎和微動(dòng)脈纖維化。①狼瘡性血管病變：表現(xiàn)為免疫復(fù)合物(玻璃樣血栓、透明血栓)沉積在微動(dòng)脈腔內(nèi)或葉間動(dòng)脈，也稱(chēng)為非炎癥壞死性血管病。②血栓性微血管?。号c狼瘡性血管病變?cè)诓±砑芭R床表現(xiàn)上相似，其鑒別要點(diǎn)為存在纖維素樣血栓。③壞死性血管炎：動(dòng)脈壁有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，常伴有纖維樣壞死。④微動(dòng)脈纖維化：微動(dòng)脈內(nèi)膜纖維樣增厚不伴壞死、增殖或血栓形成。(4)增生性LN的活動(dòng)指數(shù)(AI)和慢性指數(shù)(CI)：對(duì)增生性LN在區(qū)分病理類(lèi)型的同時(shí)，還應(yīng)評(píng)價(jià)腎組織的LN

AI和CI，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。AI值越高是積極給予免疫抑制劑治療的指征。CI值的高低則決定病變的可逆程度與遠(yuǎn)期腎功能。目前多推薦參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的半定量評(píng)分方法[12](表2)[B/Ⅰ]。表2

AI和CI量化表病變積分123活動(dòng)性病變

腎小球

毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生(細(xì)胞數(shù)/腎小球)120-150151-230＞230

白細(xì)胞浸潤(rùn)(個(gè)/腎小球)22-5＞5

核碎裂(%)a＜2525-50＞50

纖維素樣壞死(%)a＜2525-50＞50

內(nèi)皮下透明沉積物(自金耳，%)＜2525-50＞50

微血栓(%)＜2525-50＞50

細(xì)胞性新月體(%)a＜2525-50＞50

間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(%)＜2525-50＞50

動(dòng)脈壁壞死或細(xì)胞浸潤(rùn)如有記2分慢性化病變

腎小球球性硬化(%)＜2525-50＞50

纖維性新月體(%)＜2525-50＞50

腎小管萎縮(%)＜2525-50＞50

間質(zhì)纖維化(%)＜2525-50＞50

小動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化(%)如有記2分注：凡標(biāo)記a號(hào)者積分×2計(jì)算五、治療(一)治療原則1.伴有腎損害癥狀者，應(yīng)盡早行腎活檢，以利于依據(jù)不同腎臟病理特點(diǎn)制定治療方案[13-15][B/Ⅱa]。2.積極控制SLE/LN的活動(dòng)性。3.堅(jiān)持長(zhǎng)期、正規(guī)、合理的藥物治療，并加強(qiáng)隨訪。4.盡可能減少藥物毒副作用，切記不要以生命的代價(jià)去追求疾病的完全緩解。(二)狼瘡性腎炎的治療1.根據(jù)病理分型治療：LN腎臟病理基本病變包括炎癥性病變、增生性病變、基膜病變、腎小管間質(zhì)病變和血管炎病變。急性炎癥性病變，使用糖皮質(zhì)激素、尤其甲潑尼龍沖擊治療往往能明顯改善癥狀。對(duì)于增生性病變則需要用抗代謝的藥物[環(huán)磷酰胺(CTX)、嗎替麥考酚酯(MMF)、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特]和神經(jīng)鈣蛋白(calcineurin)抑制劑(環(huán)孢霉素、他克莫司)。對(duì)于基膜病變神經(jīng)鈣蛋白抑制劑和抗B細(xì)胞抗體(rituximab)可能有效。對(duì)于血管炎性病變選用MMF、他克莫司。(1)Ⅰ型、Ⅱ型：目前尚無(wú)大宗的RCT結(jié)果。一般認(rèn)為，伴有腎外癥狀者，予SLE常規(guī)治療；兒童患者只要存在蛋白尿，應(yīng)加用潑尼松治療，并按臨床活動(dòng)程度調(diào)整劑量和療程[4][C/Ⅱa]。(2)Ⅲ型：輕微局灶增生性腎小球腎炎的治療，亦無(wú)大宗的RCT結(jié)果，可予潑尼松治療，并按臨床活動(dòng)程度調(diào)整劑量和療程[4][C/Ⅱa]；腎損癥狀重、明顯增生性病變者，參照Ⅳ型治療[3,16][A/Ⅰ]。(3)Ⅳ型：該型為L(zhǎng)N病理改變中最常見(jiàn)、預(yù)后最差的類(lèi)型。本指南推薦糖皮質(zhì)激素加用免疫抑制劑聯(lián)合治療[3,16-17][A/Ⅰ]。治療分誘導(dǎo)緩解和維持治療兩個(gè)階段。誘導(dǎo)緩解階段：共6個(gè)月，首選糖皮質(zhì)激素+CTX沖擊治療[3,16][A/Ⅰ]。潑尼松1.5-2.0g/(kg·d)，6-8周，根據(jù)治療反應(yīng)緩慢減量。CTX靜脈沖擊有2種方法可選擇：①500-750mg/(m2·次)，每月1次，共6次[3]。②8-12mg/(kg·d)，每2周連用2d，總劑量150mg/kg[4]。腎臟增生病變顯著時(shí)需給予環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合甲潑尼龍沖擊[3,16][A/Ⅰ]。甲潑尼龍沖擊15-30mg/(kg·d)，最大劑量不超過(guò)1g/d，3d為1個(gè)療程，根據(jù)病情可間隔3-5d重復(fù)1-2個(gè)療程。MMF可作為誘導(dǎo)緩解治療時(shí)CTX的替代藥物[3,18-20][A/Ⅱa]，在不能耐受CTX治療、病情反復(fù)或CTX治療無(wú)效情況下，可換用MMF，0.5-3.0g/d(成人劑量)，小劑量開(kāi)始，逐漸加量，持續(xù)1-3年。兒童尚無(wú)大宗RCT的證據(jù)。本指南推薦兒童MMF劑量20-30mg/(kg·d)[CⅡa]。CTX誘導(dǎo)治療12周無(wú)反應(yīng)者，可考慮換用MMF替代CTX。維持治療階段：至少2-3年。在完成6個(gè)月的誘導(dǎo)治療后呈完全反應(yīng)者，停用CTX，潑尼松逐漸減量至每日5-10mg口服，維持至少2年；在最后一次使用CTX后兩周加用硫唑嘌呤(AZA)1.5-2mg/(kg·d)(1次或分次服用)[18,20-21][A/Ⅰ]；或MMF[18-19,22][A/Ⅰ]。初治6個(gè)月非完全反應(yīng)者，繼續(xù)用CTX每3個(gè)月沖擊1次，至LN緩解達(dá)1年[23][A/Ⅰ]；近年來(lái)，MMF在維持期的治療受到愈來(lái)愈多的關(guān)注[24]。但在目前，維持期仍推薦首選AZA(成人)，MMF可用于不能耐受AZA的患者，或治療中腎損害反復(fù)者[18][A/Ⅰ]。另外，近來(lái)有提出來(lái)氟米特有可能成為狼瘡性腎炎維持治療的選擇[25][C/Ⅱa]，但對(duì)兒童尚沒(méi)有來(lái)自多中心RCT的結(jié)果。(4)Ⅴ型：臨床表現(xiàn)為蛋白尿者，加用環(huán)孢霉素或CTX較單獨(dú)糖皮質(zhì)激素治療者效果好[23,26][B/Ⅱa]，也有激素加用雷公藤[27]或苯丁酸氮芥[28]治療有效的報(bào)道[C/Ⅱa]。合并增生性病變者，按病理Ⅳ型治療[24,29][A/Ⅱa]。近年有報(bào)道針對(duì)Ⅴ+Ⅳ型患者采取潑尼松+MMF+FK506的多靶點(diǎn)聯(lián)合治療有效[30][B/Ⅱa]，但尚需進(jìn)一步的多中心RCT的驗(yàn)證。(5)Ⅵ型：具有明顯腎功能不全者，予以腎替代治療(透析或腎移植)[B/Ⅱa]，其生存率與非狼瘡性腎炎的終末期腎病患者無(wú)差異[18]。如果同時(shí)伴有活動(dòng)性病變，仍應(yīng)當(dāng)給予潑尼松和免疫抑制劑治療[4]。值得指出的是，腎臟病變的分類(lèi)只是一個(gè)相對(duì)的概念，患兒可以幾種病變合并存在，治療中要分清主次，同時(shí)兼顧。除上述治療方法外，還有雷公藤[25]、來(lái)氟米特[31]等其他免疫抑制劑用于維持治療[C/Ⅱa]，以及免疫重建、造血干細(xì)胞輸注[32]等用于重癥有活動(dòng)性病變而其他治療