不同亞型抗磷脂綜合征的脂組學(xué)與預(yù)后相關(guān)性分析

[Summary]目的探討不同亞型抗磷脂綜合征的脂組學(xué)與預(yù)后相關(guān)性分析。方法選取我院2019年12月-2022年6月收治的APS患者20例為觀察組研究對(duì)象，選取同期在本院產(chǎn)檢的健康孕婦20例為對(duì)照組。對(duì)比APS血管組（僅僅有動(dòng)靜脈血栓無(wú)病態(tài)妊娠組），APS病態(tài)妊娠組（僅僅有病態(tài)妊娠無(wú)動(dòng)靜脈血栓組），血管組+病態(tài)妊娠組（既有血管受累，又有病態(tài)妊娠）和對(duì)照組的aCL和β2-GPI水平，對(duì)比APS患者妊娠早期，妊娠中期以及妊娠晚期的aCL和β2-GPI抗體水平，采用相關(guān)性分析，評(píng)估脂組學(xué)代謝與APS相關(guān)性。結(jié)果

妊娠晚期的aCL和β2-GPI抗體以及LDL-C水平最高，妊娠早期的aCL和β2-GPI以及LDL-C水平最低（P＜0.05）；妊娠晚期的aCL和β2-GPI抗體以及LDL-C水平最高，妊娠早期的aCL和β2-GPI以及LDL-C水平最低（P＜0.05）；LDL-C與aCL和β2-GPI水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論aCL和β2-GPI可以作為早期抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)志物，LDL-C是脂組學(xué)中進(jìn)行血脂檢驗(yàn)的重要指標(biāo)，LDL-C含量能夠評(píng)估不同亞型的抗磷脂綜合征患者的相關(guān)病情以及判斷疾病預(yù)后。[Keys]不同亞型；抗磷脂綜合征；脂組學(xué)；預(yù)后相關(guān)性抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome,APS)是一種自身免疫病，主要特征為血栓事件及產(chǎn)科事件，疾病表現(xiàn)涉及全身器官和組織[1]?？沽字C合征中血栓事件呈現(xiàn)多樣性，產(chǎn)科時(shí)間則主要表現(xiàn)在自然流產(chǎn)或者胎停等，甚至患者還會(huì)出現(xiàn)溶血性評(píng)學(xué)以及舞蹈癥等，對(duì)患者形成傷害[2]。APS的臨床表現(xiàn)是多種危險(xiǎn)因數(shù)的結(jié)果，且病情反復(fù)，其中血栓形成的危險(xiǎn)性最大，14%的患者會(huì)出現(xiàn)肺栓塞甚至缺血性腦血管，若是不及時(shí)進(jìn)行診斷，會(huì)危害患者生命[3]。APS的發(fā)病主要為抗磷脂抗體介導(dǎo)激活內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)及凝血異常，引發(fā)一系列的損傷。目前,尚無(wú)有效的方法評(píng)估APS的血管功能,預(yù)測(cè)其血管表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)已經(jīng)發(fā)生APS血管性病變的患者，部分患者單純抗血小板效果不佳，部分認(rèn)為脂質(zhì)代謝參與了APS的發(fā)病環(huán)節(jié)。脂組學(xué)作為考察機(jī)體代謝變化的新興組學(xué)技術(shù)，具有通量高、速度快、侵入性低等優(yōu)點(diǎn)，脂組學(xué)可從代謝方向了解不同APS癥候群的解析[4]。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)APS不同癥候群關(guān)于脂代謝的差異的差異，因此，本研究從脂組學(xué)水平上比較不同APS癥候群的差異代謝物及代謝通路，以期為臨床診治不同APS癥候群提供客觀依據(jù)。1一般資料1.1研究對(duì)象選取我院2019年12月-2022年6月收治的APS患者20例為觀察組研究對(duì)象，選取同期在本院產(chǎn)檢的健康孕婦20例為對(duì)照組，其中觀察組年齡21-37歲，平均（25.67±3.22）歲，孕周8-38周，平均孕周（25.48±4.07）周，對(duì)照組年齡21-36歲，平均（26.01±3.19）歲，孕周8-39周，平均孕周（26.04±3.97）周，兩組一般資料對(duì)比（P＞0.05），研究具有可比性。我院倫理委員會(huì)知情并同意本研究。1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）觀察組患者符合《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者及其家屬均知情并同意；（3）患者臨床資料完整；（4）無(wú)精神疾病者。1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并其他自身免疫性疾病；（2）無(wú)法正常溝通者；（3）肝腎功能不全者。2方法2.1臨床標(biāo)準(zhǔn)：（1）血管性血栓：任何器官或組織發(fā)生1次及1次以上的動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓事件，且血栓事件必須有影像學(xué)或組織學(xué)證實(shí)。組織病理學(xué)如有血栓形成，且血栓部位的血管壁無(wú)血管炎表現(xiàn)。（2）病理妊娠：①在孕10周及以后發(fā)生1次或1次以上不能解釋的胎死宮內(nèi)，超聲或外觀檢查未發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)異常；②在孕34周之前因子癇或重度子癇前期或嚴(yán)重的胎盤(pán)功能不全（包括胎心監(jiān)護(hù)提示胎兒低氧血癥、臍動(dòng)脈多普勒檢測(cè)發(fā)現(xiàn)舒張末期血流缺失、羊水過(guò)少、出生體重在同胎齡平均體重的第10百分位數(shù)以下）所致1次或1次以上的胎兒形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常的早產(chǎn)；③在孕10周以前發(fā)生連續(xù)3次或3次以上不能解釋的自發(fā)性流產(chǎn)。必須排除遺傳（無(wú)夫妻及胚胎染色體異常證據(jù)）、解剖結(jié)構(gòu)和內(nèi)分泌等因素異常。2.2實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：（1）血漿中狼瘡抗凝物（LA）2次檢測(cè)均陽(yáng)性，檢測(cè)時(shí)間間隔至少12周。（2）采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗體（aCL）。IgG型aCL＞40GPL（1GPL即1μg/ml純化的IgG型aCL結(jié)合抗原的活性），IgM型aCL＞40MPL（1MPL即1μg/ml純化的IgM型aCL結(jié)合抗原的活性），或滴度＞第99百分位數(shù)；至少間隔12周發(fā)現(xiàn)2次。（3）采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗體β2-糖蛋白抗體（β2-GPI）。滴度＞第99百分位數(shù)；至少間隔12周發(fā)現(xiàn)2次。2.3血清脂質(zhì)檢測(cè)運(yùn)用LC-MS脂質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)提取血清中不同種類(lèi)脂質(zhì)，利用正相色譜在種類(lèi)的水平上脂質(zhì)分為不同的組分，最后采用反相色譜進(jìn)一步分離，再利用質(zhì)譜進(jìn)行定性分析，最終獲得大量的脂質(zhì)信息，最后采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)低密度脂蛋白(LDL-C)。2.4觀察指標(biāo)（1）根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)將觀察組分為APS血管組（僅僅有動(dòng)靜脈血栓無(wú)病態(tài)妊娠組），APS病態(tài)妊娠組（僅僅有病態(tài)妊娠無(wú)動(dòng)靜脈血栓組），血管組+病態(tài)妊娠組（既有血管受累，又有病態(tài)妊娠），對(duì)比三組患者和對(duì)照組的aCL、β2-GPI水平以及LDL-C水平；（2）對(duì)比APS患者妊娠早期，妊娠中期以及妊娠晚期的aCL和β2-GPI抗體水平以及LDL-C水平；（3）采用相關(guān)性分析，評(píng)估脂組學(xué)代謝與APS相關(guān)性。2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以±s表示，用t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)，計(jì)算相關(guān)性。3結(jié)果3.1對(duì)比三組患者和對(duì)照組的aCL和β2-GPI水平觀察組三組的aCL、β2-GPI水平以及LDL-C水平均高于對(duì)照組，且三組類(lèi)型的APS患者中血管組+病態(tài)妊娠組的aCL、β2-GPI以及LDL-C水平最高，APS血管組aCL、β2-GPI以及LDL-C水平最低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。表1對(duì)比三組患者和對(duì)照組的aCL和β2-GPI水平（±s）組別例數(shù)aCL(U/ml)β2-GPI(RU/ml)LDL-C（mmol/L）對(duì)照組203.62±0.745.18±1.052.94±1.09APS血管組1014.32±3.1715.27±3.545.24±1.33APS病態(tài)妊娠組616.37±3.2217.58±3.647.15±2.07血管組+病態(tài)妊娠組420.18±4.0124.19±4.778.19±2.17F-64.1854.2934.11P-0.0000.0000.0003.2對(duì)比APS患者妊娠早期，妊娠中期以及妊娠晚期的aCL和β2-GPI抗體水平妊娠晚期的aCL和β2-GPI抗體以及LDL-C水平最高，妊娠早期的aCL和β2-GPI以及LDL-C水平最低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。表2對(duì)比不同妊娠時(shí)期的aCL和β2-GPI水平（±s）組別例數(shù)aCL(U/ml)β2-GPI(RU/ml)LDL-C（mmol/L）早期915.34±3.4214.27±3.082.14±0.87中期518.67±4.0718.49±4.594.27±1.24晚期624.17±5.1128.37±6.277.19±2.37F-82.1762.5725.87P-0.0000.0000.0003.3評(píng)估脂組學(xué)代謝與APS相關(guān)性LDL-C與aCL和β2-GPI水平呈正相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表3。表3評(píng)估脂組學(xué)代謝與APS相關(guān)性因素PraCL0.0000.413β2-GPI0.0000.2164討論APS的發(fā)病主要為抗磷脂抗體介導(dǎo)激活內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、血小板，在補(bǔ)體系統(tǒng)激活的幫助下，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)、動(dòng)脈粥樣硬化、非動(dòng)脈硬化性血管狹窄及凝血異常、血栓形成的過(guò)程，導(dǎo)致一系列血栓及非血栓性損傷[6]。APS的主要病理表現(xiàn)為血管狹窄和血栓形成,臨床上可導(dǎo)致多種器官功能障礙，若是不進(jìn)行早期診斷，還會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)以及早產(chǎn)等并發(fā)癥，對(duì)產(chǎn)婦的健康造成嚴(yán)重影響，并且造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失[7]。APS患者出現(xiàn)自然流產(chǎn)的主要原因是由于作用于滋養(yǎng)層表面的磷脂嚴(yán)重依賴(lài)抗原，使滋養(yǎng)層的細(xì)胞因子減少，影響胚胎的接受性，并且還會(huì)導(dǎo)致血小板聚集，胎盤(pán)血管收縮，是胎兒營(yíng)養(yǎng)不足，引起胎盤(pán)梗死，導(dǎo)致患者出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象[8-10]。近年來(lái)，脂組學(xué)在疾病診斷以及醫(yī)藥研發(fā)中發(fā)揮的重要作用，其中就在風(fēng)濕病中體現(xiàn)出診治價(jià)值，并且發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者和高尿酸血癥患者表現(xiàn)出明顯的代謝譜差異，在類(lèi)風(fēng)濕因子陰性與陽(yáng)性的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中代謝譜也有差異[11-13]。隨著分析技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于人血清的脂組學(xué)代謝已經(jīng)可以進(jìn)行快速而精細(xì)的分析，可以有效尋找相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)行診斷，APS是一類(lèi)抗磷脂抗體介導(dǎo)的系統(tǒng)性疾病，有些患者僅僅表現(xiàn)為動(dòng)靜脈血栓，有些患者僅僅表現(xiàn)為病態(tài)妊娠，無(wú)動(dòng)靜脈血栓，也有部分患者上述兩者均有[14-16]。目前在臨床診療中，并無(wú)相關(guān)因素可預(yù)測(cè)APS患者的分型及預(yù)后。本研究從脂組學(xué)水平上比較不同APS癥候群的差異代謝物及代謝通路，以期為臨床診治不同APS癥候群提供客觀依據(jù)[17-20]。本研究結(jié)果顯示，妊娠晚期的aCL和β2-GPI抗體以及LDL-C水平最高，妊娠早期的aCL和β2-GPI以及LDL-C水平最低（P＜0.05）；妊娠晚期的aCL和β2-GPI抗體以及LDL-C水平最高，妊娠早期的aCL和β2-GPI以及LDL-C水平最低（P＜0.05）；LDL-C與aCL和β2-GPI水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。說(shuō)明aCL和β2-GPI高水平與APS患者疾病類(lèi)型有關(guān)，其中血管組+病態(tài)妊娠組的水平最高，并且妊娠晚期的aCL和β2-GPI水平最高，說(shuō)明在妊娠早期時(shí)可以及時(shí)進(jìn)行治療，并且LDL-C可以作為衡量抗磷脂綜合征病情的指標(biāo)。綜上所述，aCL和β2-GPI可以作為早期抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)志物，LDL-C是脂組學(xué)中進(jìn)行血脂檢驗(yàn)的重要指標(biāo)，LDL-C含量能夠評(píng)估不同亞型的抗磷脂綜合征患者的相關(guān)病情以及判斷疾病預(yù)后。Reference[1]姜洪葉,劉世巍,李昕潼,等.補(bǔ)腎活血法為基礎(chǔ)治療災(zāi)難性抗磷脂綜合征驗(yàn)案[J].山東中醫(yī)雜志,2022,41(10):1119-1122.[2]林敏,羅天會(huì),向玉萍,等.原發(fā)性災(zāi)難性抗磷脂綜合征致肺栓塞行肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)一例[J].臨床外科雜志,2022,30(09):879-880.[3]唐文怡,張婷,郭敬麗,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)抗磷脂綜合征合并雙眼視網(wǎng)膜中央靜脈及中央動(dòng)脈阻塞1例[J].中國(guó)眼耳鼻喉科雜志,2022,22(04):407-408+412.[4]陳玥,王敬民,李相君,等.小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療時(shí)長(zhǎng)對(duì)產(chǎn)科抗磷脂綜合征妊娠結(jié)局的影響[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2022,38(07):739-742.[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì).產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志,2020,23(08):517-522.[6]劉敏,周軍英.低分子肝素治療抗磷脂綜合征相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的Meta分析[J].山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)學(xué)報(bào),2022,43(06):408-415.[7]趙倩倩,經(jīng)燕.基于瘀熱理論探討產(chǎn)科抗磷脂綜合征辨證治療[J].新中醫(yī),2022,54(12):242-245.[8]朱旗,易娟,吳曉飛,等.以顱內(nèi)靜脈竇血栓起病的抗磷脂綜合征合并動(dòng)脈性腦梗死1例報(bào)告[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2022,39(05):447-449.[9]嚴(yán)寶妹,蔡款,劉韜,劉倩,等.妊娠早期子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)抗磷脂綜合征患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志,2022,38(05):554-557.[10]施婷.阿司匹林聯(lián)合低分子肝素提高抗磷脂綜合征患者活產(chǎn)率及其與D-二聚體水平相關(guān)性的Meta分析[D].重慶醫(yī)科大學(xué),2022.[11]田園,徐金鳳,陳代娟,等.非經(jīng)典抗磷脂抗體在產(chǎn)科抗磷脂綜合征的診斷價(jià)值研究進(jìn)展[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2022,38(04):270-273.[12]崔雪,周穎,張璐,等.妊娠合并抗磷脂綜合征不良妊娠結(jié)局危險(xiǎn)因素分析[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2022,44(01):18-23+30.[13]李心悅,王琳,褚蘊(yùn),趙宏利.抗磷脂綜合征所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2022,60(02):192-196.[14]李燕茹,彭靜,陳卓.產(chǎn)科抗磷脂綜合征的臨床診治現(xiàn)狀研究[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師,2022,38(01):3-5.[15]范洋溢,陳辰,劉洪江,等.抗磷脂綜合征患者磷脂抗體外血栓的影響因素[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2021,101(43):3588-3593.[16]霍榮秀,郭乾育,米良煜,等.補(bǔ)體激活與補(bǔ)體抗體在抗磷脂綜合征血栓形成及病理妊娠中的價(jià)值[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2021,25(11):789-792.[17]夏暉,張俠.子宮