染色體芯片技術(shù)在臨床遺傳病診斷的應(yīng)用基因組：細(xì)胞核DNA成分和線粒體DNA分子的總和基因:基因組內(nèi)一個個具體的結(jié)構(gòu)和功能單位染色體：基因的載體細(xì)胞核DNA:46條染色體，30億個堿基，編碼21000個基因。線粒體DNA:雙鏈閉合環(huán)狀分子，16569個堿基，編碼37個基因，編碼2種rRNA、22種tRNA和13種氧化磷酸化相關(guān)蛋白。Progeriasyndrome

ApointmutationoftheLMNAgenelongevityMorethan150genespreventscholesterolbuildup

精確控制胚胎發(fā)育和分化的每一個步驟;決定了個體的所有生命特征;決定了個體患各種疾病的可能性.遺傳?。哼z傳物質(zhì)發(fā)生突變所引起的疾病。種類：確定的遺傳疾病超過7000種。1、單基因病--涉及一對基因，AR、AD、XR、XD、Y連鎖遺傳病。隱性遺傳4000，顯性遺傳3000。

2、多基因病--多對基因和環(huán)境共同作用所導(dǎo)致的疾病。

3、染色體病--數(shù)目異常及結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。4、體細(xì)胞遺傳病--體細(xì)胞突變?nèi)缒[瘤。5、線粒體病--線粒體功能異常為主要起因的一大類疾病。特征：垂直傳遞、終生性、發(fā)病率低、危害嚴(yán)重、家族性發(fā)病、多無有效治療。成為危害人類健康的主要疾病。遺傳病Genetic/GenomicDisordersGenomicdisorders(number)Trisomy21Trisomy18Trisomy13MosaictrisomiesofotherchromosomesGenomicdisorders(structure)Morethan400knowndisordersMonogenicdisordersDominant(4,000)Recessive(3,000)MultigenicdisordersGenes+Environments

核型分析Karyotyping熒光原位雜交

FluorescenceInSituHybridization(FISH)

Locus-specificFISH

Chromosomegenomepainting染色體芯片技術(shù)

測序技術(shù)

First-generation-SangermethodNovelsequencingtechniques遺傳病的診斷在人類染色體研究歷史上,研究者一直致力于利用可視化的顯微鏡分析染色體的完整性除了染色體非整倍體，染色體微缺失和微重復(fù)等基因組失衡是導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩、畸形、死胎、流產(chǎn)和其他先天性疾病的主要原因傳統(tǒng)核型分析技術(shù)是目前較為成熟的遺傳性疾病診斷技術(shù)傳統(tǒng)核型分析技術(shù)絨毛活檢取材孕中期羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞培養(yǎng)染色體核型分析染色體數(shù)量變化、平衡、不平衡易位、轉(zhuǎn)位和顯微鏡下可見的大片段缺失和重復(fù)。

核型分析局限性材料受限，需要新鮮的組織、血樣進(jìn)行活細(xì)胞培養(yǎng)不能分辨長度在10Mb以下染色體片斷的缺失、重復(fù)或易位染色體亞端粒區(qū)域異常診斷率較低不能檢測LOH和UPD單細(xì)胞分析

高分辨率分析熒光原位雜交技術(shù)（fluorescentin-situhybridization，F(xiàn)ISH)可對相應(yīng)位點的缺失、重復(fù)、易位及多倍體等染色體異常作出診斷提高了染色體異常的診斷精度FISH探針能同時與分裂期染色體或間期核染色絲特異雜交----無需細(xì)胞培養(yǎng)，可用于單細(xì)胞分析Chromosome13q13-14熒光標(biāo)記的DNA探針中期分裂相間期細(xì)胞核Chromosome21q21FISH局限性只能檢測已知突變的疾病，對背景未知的基因引發(fā)的疾病無法檢測。不能分辨LOH和UPD一次最多只能檢測5-8個位點，無法進(jìn)行整個基因組的檢測，增加探針又會面臨準(zhǔn)確性下降的問題。對植入前胚胎的檢測，缺乏覆蓋全基因組檢測的能力微陣列比較基因組雜交技術(shù)

(arraycomparativegenomichybridization,aCGH)

aCGH技術(shù)圖示：正常對照樣品和患者樣品基因組DNA用兩種不同的熒光染料進(jìn)行標(biāo)記（正常樣品用Cy3標(biāo)記呈現(xiàn)綠色，患者樣品用Cy5標(biāo)記呈現(xiàn)紅色）。綠色峰（Cy3）表明紅色信號缺失，與對照樣品相比患者DNA樣品發(fā)生缺失。相反如果Cy5信號增強顯示為紅色峰（紅色箭頭），表明患者DNA樣品特定基因組區(qū)域發(fā)生獲得。aCGH芯片能夠定位DNA拷貝數(shù)量變化在基因組的位置。SNP芯片含有大量寡核苷酸探針，起初設(shè)計被用于檢測SNP等位基因。SNP芯片不僅能夠研究拷貝數(shù)變異（CNV），而且還能夠?qū)NP基因型進(jìn)行分析SNParray染色體微陣列(chromosomalmicroarrayanalysis,CMA)技術(shù)優(yōu)勢全基因組范圍內(nèi)同時檢測染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常如染色體微缺失(deletion)和微重復(fù)(duplication)并能較準(zhǔn)確的測定其大小，并精確定位。不需要細(xì)胞培養(yǎng)，可直接檢測血液、羊水(amnioticfluid,AF)和絨毛膜絨毛(chorionicvillussampling,CVS)樣品，出報告速度更快，結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。檢測≥10%水平的嵌合體鑒定雜合子缺失LOH和單親二倍體(uniparentaldisomy，UPD)，親緣關(guān)系的分析。分辨率高：30Kb結(jié)合全基因擴(kuò)增技術(shù)，可以進(jìn)行胚胎全染色體組的檢測------PGS/PGD自身局限性：不能檢測染色體平衡易位(相互易位、羅伯遜易位、倒位、平衡插入）不能檢測點突變及串聯(lián)重復(fù)序列擴(kuò)增導(dǎo)致的遺傳病(如脆性X染色體綜合征）不能檢測到低于本平臺檢測下限的基因組不平衡現(xiàn)象不能檢測三倍體以上的多倍體會檢測出臨床意義不明拷貝數(shù)變異(copynumbervariants,CNVs)。CMA基因芯片染色體核型分析FISH檢測范圍整個基因組微缺失、微重復(fù)及染色體數(shù)目異常非整倍體，大片段缺失、重復(fù)，平衡及不平衡易位，倒位靶向檢測細(xì)胞培養(yǎng)不需要需要兩者均可單親二倍體YesNoNo近親結(jié)婚YesNoNo分辨率30Kb5-10Mb100Kb嵌合體YesYesYes染色體芯片與傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)比較染色體微缺失和微重復(fù)綜合征概念：染色體微陣列技術(shù)（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）和熒光原位雜交技術(shù)（florescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）的應(yīng)用，使許多用傳統(tǒng)染色體核型分析難以識別的染色體綜合征得以發(fā)現(xiàn)。這些綜合征缺失和重復(fù)的大小多在幾百Kb到幾兆堿基對。與單基因病不同，其癥狀受多基因影響，因而又稱連續(xù)性基因缺失或重復(fù)綜合征(contiguousgenedeletionorduplicationsyndrome）。大部分綜合征不能被染色體核型分析所識別，因而成為微缺失和微重復(fù)綜合征(microdeletionandmicroduplicationsyndrome）。

拷貝數(shù)變異(copynumbervariants,CNVs)：

指大于1kb染色體變異(基因組變異)，包括核型分析檢測不到的基因組微缺失和微重復(fù)，被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于人類基因組中。已有大量研究證實CNVs與許多疾病相關(guān)，包括數(shù)百種染色體微缺失、微重復(fù)綜合征，是先天畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙的主要遺傳病因，包括智力低下(mentalretardation,MR)，自閉癥(autism),精神分裂癥(Schizophrenia)等。染色體微陣列技術(shù)的

臨床應(yīng)用出生缺陷干預(yù)----關(guān)注生殖全程染色體異常產(chǎn)前診斷孕前診斷精子產(chǎn)后先天性疾病診斷卵子+胚胎胎兒新生兒、兒童早期診斷早期干預(yù)改善預(yù)后夫妻雙方檢測正常再次生育再發(fā)風(fēng)險低致病片段攜帶再次生育再發(fā)風(fēng)險高染色體芯片技術(shù)臨床應(yīng)用植入前遺傳病篩查和植入前遺傳病診斷(PGD/PGS)產(chǎn)前診斷產(chǎn)后遺傳病診斷原發(fā)不孕不育及反復(fù)習(xí)慣性自然流產(chǎn)病因分析腫瘤的研究與診斷對植入前胚胎或卵裂球作染色體和/或基因?qū)W檢測，將無疾病胚胎植入子宮妊娠，并出生正常子代的技術(shù)輔助生殖與遺傳學(xué)技術(shù)相結(jié)合的一種產(chǎn)前診斷方法關(guān)鍵點是建立單細(xì)胞遺傳診斷技術(shù)孕前診斷-----植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)

(preimplantationGeneticDiagnosis,PGD)高齡產(chǎn)婦反復(fù)體外受精失敗反復(fù)流產(chǎn)嚴(yán)重的男性不育癥父母為平衡易位、倒位攜帶者非整倍體是輔助生殖低妊娠率和高流產(chǎn)率的主要因素，PGS的目的是識別整倍體的正常胚胎轉(zhuǎn)移，以實現(xiàn)增加懷孕的機(jī)會CMA植入前胚胎遺傳學(xué)篩查/診斷適應(yīng)人群1in10couplesCMA產(chǎn)前診斷適應(yīng)人群父母為平衡易位攜帶者胎兒B超檢查發(fā)現(xiàn)異常羊水染色體核型分析已發(fā)現(xiàn)異常，但無法確定異常染色體的確切位置或來源胎兒發(fā)現(xiàn)新發(fā)的染色體相互易位，需進(jìn)一步排除微缺失和微重復(fù)希望更全面、更準(zhǔn)確的了解胎兒染色體情況，以排除出生缺陷的可能性（生長發(fā)育遲緩，智力低下、自閉癥等原因）產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷用于檢測CNV的染色體芯片（CMA)在下列情況應(yīng)作為一線檢測手段非已知綜合癥的多發(fā)畸形非綜合癥型的發(fā)育遲緩/智力低下孤獨癥譜系疾病進(jìn)一步明確發(fā)育遲緩、語言發(fā)育落后和其他尚不明確遺傳學(xué)病因的癥狀對于一些CMA檢出不平衡的病例，建議用細(xì)胞遺傳/FISH進(jìn)行確認(rèn)，同時對父母進(jìn)行臨床遺傳評估和咨詢產(chǎn)后出生缺陷患兒遺傳病診斷TheAmericanJournalofHumanGenetics86,749–764,May14,2010發(fā)育障礙和智力低下等先天缺陷疾病首選CMA產(chǎn)后出生缺陷患兒遺傳病診斷21698例不明原因發(fā)育遲緩、低智，孤獨癥，多發(fā)畸形芯片（CMA)檢測：診斷率15%-20%核型分析：診斷率僅3%

金域檢驗CMA檢測病例出生缺陷遺傳病診斷3650例

陽性960例檢出率26.3%患者臨床表型智力低下發(fā)育遲緩多發(fā)畸形自閉癥癲癇染色體區(qū)域關(guān)聯(lián)的綜合征例數(shù)可能關(guān)鍵的致病基因

占陽性樣本比例(‰)1p36.33p36.321p36微缺失綜合征11GABRD,EPHAB

21.11q211q21.1微缺失/微重復(fù)綜合征10CHD1L,PRKAB2,GJA5,FMO5,BCL9,ACP6,GJA8,GPR89B19.21q441q44微缺失綜合征3HNRNPU,FAM36A

5.72q22.3Mowat-Wilsonsyndrome3ZEB2

5.72q23.12q23.1微缺失綜合征3MBD5

5.72q31.12q31.1微缺失綜合征3ABCB11,LRP2,BBS5,GAD1,DCAF17,AGC1,ITGA6

5.72q372q37微缺失綜合征3HDAC4,FARP2,HDLBP,PASK,PER2

5.73p26.33p缺失綜合征4CNTN4,CRBN,CHL1

7.73q293q29微缺失綜合征4RNF168,FBXO45,PAK2,DLG1

7.74p16.3Wolf-Hirschhorn綜合征5WHSC1,LETM1,MSX1

9.64q214q21微缺失綜合征3PRKG2,RASGEF1B,HNRNPD,HNRPDL,ENOPH1,SCD5

5.75p15.33p15.32貓叫綜合征10CTNND2

19.25q14.35q14.3微缺失綜合征6MEF2C

11.57q11.23Williams-Beuren綜合征/14BAZ1B,ELN,LIMK1,CLIP2,GTF2IRD1,GTF2I

26.87q11.23微重復(fù)綜合征3BAZ1B,ELN,LIMK1,CLIP2,GTF2IRD1,GTF2I

5.79q34.3Kleefstra綜合征4EHMT1

7.711p15.5Beckwith-Wiedeman/Silver-Russellsyndrome5H19,IGF2,INS,TH

9.611q23.3q25Jacobsensyndrome3KIRREL3,ETS1,FLI1,KCNJ5,BARX2

5.715q11.2q13.1Prader-willi/Angelmansyndrome37UBE3A,SNRPN

70.916p13.3Rubinstein-Taybisyndrome4CREBBP

7.716p11.216p11.2微缺失/微重復(fù)綜合征11SH2B1,CDR2

21.116p13.1116p13.11微缺失/微重復(fù)綜合征4NDE1,NTAN1

7.717p12遺傳性壓力易感性神經(jīng)病(HNPP)/

腓骨肌萎縮病1型A亞型(CMT1A)43PMP22

7.7PMP22

5.717p13.3Miller-Diekersyndrome4PAFAH1B1

7.717p11.2Smithmagenissyndrome3RAI1

5.718q21.2Pitt-Hopkinssyndrome4TCF4

7.718q22.1q2318q缺失綜合征6NETO1,FBXO15,TSHZ1,NFATC1,SALL3,ATP9B

11.522q11.21DiGeorge綜合征(DGS)9TBX1,COMT

17.222q13.33Phelan-McDermid綜合征9SHANK3

17.2Xp11.22Xp11.2微重復(fù)綜合征4HSD17B10,HUWE1

7.7Xq22.2Pelizaeus-Merzbacherdisease8PLP1

15.3Xq28MECP2重復(fù)綜合征Rett綜合征

74MECP2

13.4MECP2

7.7臨床表型例數(shù)陽性例數(shù)陽性率(%)智力低下(MR)1692716.0%發(fā)育遲緩(DD)2967425.0%多發(fā)畸形(MAS)1163126.7%自閉癥(Autism)12397.3%癲癇(Epilepsy)兩個系統(tǒng)異常

三個或三個以上系統(tǒng)異常127523646101522197.9%29.1%33.9%臨床表型分類及各類別檢測陽性率CNV類型父母驗證例數(shù)

遺傳方式

父母染色體

檢測方法

突變類型染色體內(nèi)微缺失/微重復(fù)染色體末端缺失或重復(fù)染色體末端同時發(fā)生缺失和重復(fù)

109431715例(13.8%)遺傳

發(fā)生同樣微缺失/微重復(fù)

CMA或FISH11例(25.6%)遺傳

相應(yīng)片段發(fā)生平衡易位

FISH

17例(100%)遺傳

相應(yīng)片段發(fā)生平衡易位

FISH按照遺傳方式分類CNV類型例數(shù)所占比例（%）染色體內(nèi)微缺失/微重復(fù)染色體末端缺失或重復(fù)染色體末端同時發(fā)生缺失和重復(fù)330109

3763.2%20.9%7.1%非整倍體 244.6%嵌合體UPD11112.1%2.1%522例陽性病例CNV類型染色體異常是導(dǎo)致流產(chǎn)的重要病因

約有10%~15%妊娠會發(fā)生自然流產(chǎn)，絕大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在孕早期，且50%左右是由于染色體異常所導(dǎo)致。包括染色體數(shù)目異常(包括非整倍體和多倍體)，結(jié)構(gòu)異常(染色體微缺失和微重復(fù))，嵌合體和單親二倍體(UPD)。目前尚沒有發(fā)現(xiàn)單基因點突變導(dǎo)致流產(chǎn)的報道。流產(chǎn)物檢測的臨床意義尋找流產(chǎn)原因指導(dǎo)下一次妊娠減輕患者不必要的心理負(fù)擔(dān)。染色體芯片對流產(chǎn)物檢測目前流產(chǎn)物檢測常用手段為核型分析與熒光原位雜交(fluorescentinsituhybridization,FISH)。核型分析：5Mb以上遺傳物質(zhì)改變，無法對許多具有致病性的染色體亞顯微結(jié)構(gòu)的變異--染色體微缺失/微重復(fù)做出檢測。此外需對絨毛組織進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，耗時較長，且容易污染。一些活性差的細(xì)胞生長受到抑制，或者母體細(xì)胞過度生長，這都會導(dǎo)致得不到準(zhǔn)確核型。而臨床上部分流產(chǎn)物已不具有細(xì)胞活性，導(dǎo)致培養(yǎng)失敗。FISH檢測：可避免細(xì)胞培養(yǎng)，然而僅能對特異染色體數(shù)目異常進(jìn)行篩查，常用探針為13、16、18、21、22、X、Y探針，無法對與特異探針結(jié)合的其它染色體數(shù)目異常進(jìn)行檢測，因此存在假陰性的可能。CMA：可在全基因組范圍內(nèi)同時檢測染色體數(shù)目異常和染色體微缺失、微重復(fù)等結(jié)構(gòu)異常、嵌合體和ROHs等，無需細(xì)胞培養(yǎng)，實驗周期短，結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠接收流產(chǎn)物樣本2140例

成功檢測1997例(檢測成功率93.3%)

陽性1118例，陽性率56%金域檢驗CMA檢測病例流產(chǎn)物染色體異常類型

染色體數(shù)目異常染色體非整倍體染色體三體染色體單體三倍體染色體結(jié)構(gòu)異常染色體末端缺失/重復(fù)染色體內(nèi)部微缺失/微重復(fù)嵌合體嵌合三體嵌合單體多條染色體發(fā)生嵌合重排ROHs整套染色體UPD多條染色體大片段ROHs檢測標(biāo)本活檢的單個卵裂球絨毛引產(chǎn)胎兒組織羊水臍血外周血流產(chǎn)及產(chǎn)前病例分享病例1女25歲流產(chǎn)15三體病例2反復(fù)流產(chǎn)7次；以往胎兒出現(xiàn)唇腭裂，并夭折chr8p12-pter缺失

CNV大?。?1.8Mb病例3女26歲流產(chǎn)整套染色體UPD病例4第一胎為36周妊娠，胎心持續(xù)性逐漸減慢，終止妊娠。第二胎，26周妊娠，B超提示胎兒心臟發(fā)育異常、法四可能性大。chr22q11.21缺失CNV：2.9MbDiGeorge綜合征：先天性心臟病、唇腭裂、特殊面容，智力低下，發(fā)育遲緩病例524周宮內(nèi)發(fā)育遲緩多發(fā)畸形先心病chr9q34.31.5Mb缺失Kleefstra綜合征：智力低下，發(fā)育遲緩，肌張力低下，特殊面容，多發(fā)畸形，先天性心臟病，泌尿生殖系統(tǒng)畸形，呼吸道感染，癲癇16q23.2q24.3重復(fù)

CNV大小：9Mb16q部分三體綜合征：發(fā)育遲緩，先天性心臟病，面容異常，呼吸系統(tǒng)異常，骨骼肌肉系統(tǒng)發(fā)育異常，尿道下裂等。mother9q34.3FISH檢測結(jié)果fatherfathermother16q23.2q24.3FISH檢測結(jié)果產(chǎn)后遺傳病病例分享病例1

患兒，男，6歲

智力低下

發(fā)育遲緩

特殊面容

睡眠障礙，行為異常，對疼痛和溫度不敏感

聽力差，聲音嘶啞基因芯片結(jié)果chr17p11.23.6Mb缺失診斷：Smith-MagenisSyndrome臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩，輕度到中度智力低下，語言發(fā)育遲緩，特殊面容，行為異常病例2患兒，男，4歲智力低下(中度)不會說話，不與人交流發(fā)育遲緩：8個月會坐，1歲7月走多動，肌張力低下夜間磨牙，不明原因發(fā)熱，行為異常，喜咬手指臨床診斷：自閉癥芯片診斷：染色體22q13.3-qter缺失903KbPhelan-McDermidSyndrome臨床表現(xiàn)：自閉癥、發(fā)育遲緩、中到重度智力低下、肌張力低下、語言障礙，可伴有癲癇和行為異常，特殊面容fathermotherFISH檢測結(jié)果proband病例3患兒，男，1歲9月頭圍47cm,身長85cm，體重10Kg運動發(fā)育遲緩(不能獨坐)語言發(fā)育遲緩(不會叫爸媽)自閉癥對疼痛不敏感，胃腸功能紊亂肌張力低下癲癇Mar不知來源芯片診斷：

15q11.2q13.1

四個拷貝重復(fù)Interstitialdup(15)綜合征臨床表現(xiàn)包括：生長發(fā)育遲緩，語言發(fā)育遲緩，智力低下，癲癇，自閉癥，肌張力低下等probandfathermother病例4男2歲生長、運動、語言發(fā)育明顯落后：不能獨走，不會叫爸爸媽媽喂養(yǎng)困難，低體重（7.5kg）,身高（66cm）大頭畸形(52cm)骨骼系統(tǒng)發(fā)育不良，脊柱彎曲手腳短SequencingFGFR3：軟骨發(fā)育不全測序結(jié)果：1138G>AGly380Argachondroplasia基因芯片檢測結(jié)果：

7p12.1dup574kbGRB10診斷：RusselsilversyndromeIGF1<25.0ng/mlIGFBP3=1.78ng/ml病例5

患兒，男，9月

運動發(fā)育遲緩：3.5月抬頭，8月坐語言發(fā)育遲緩：至今沒有意識叫爸媽

生長發(fā)育遲緩：

小頭畸形，耳位低，雙手、腳，拇指/趾內(nèi)收，手腳近端指腹飽滿，足外翻不追視喂養(yǎng)困難芯片結(jié)果：

17q25.3dup5.7Mbprobandfathermother病例6患兒，女，4月發(fā)育落后特殊面容皮膚松弛頸濮關(guān)節(jié)松弛先心病芯片診斷：8q23.3q24.13缺失9MbTRSP1，EXT1Langer-Giedionsyndrome(LGS)特殊面容（頭發(fā)稀疏，蒜頭鼻，招風(fēng)耳，長人中，上唇薄），骨骼異常（身材矮小，多發(fā)性外生骨疣，脊柱側(cè)凸，皮膚和關(guān)節(jié)松弛，指/趾骨出現(xiàn)錐形骨骺，髖關(guān)節(jié)畸形），智力低下，發(fā)育遲緩，先心病，癲癇病例7男16歲性發(fā)育不良核型分析：46，XX（女性核型）基因芯片結(jié)果：Yp11.31-p11.23.5Mb；Yp11.22.6Mb46,XX性逆轉(zhuǎn)綜合征病例8男21個月1）精神運動發(fā)育遲緩2）鐘形胸3）肌張力低下4）先天性尿道下裂（重型）

5）腹脹，臍疝，腹股溝疝

6）羊水過多3000ml，羊水I度糞染，

38+6周剖宮產(chǎn)7）3.15Kg，Apgar評分1分鐘，5分鐘，10分鐘均9分芯片結(jié)果：14號染色體單親二倍體(UPD)父源性UPD14：Kagamisyndrome。包括產(chǎn)前羊水過多，產(chǎn)后患兒面容異常，智力低下，全面性發(fā)育遲緩，胸廓異常，先天性腹疝。母源性UPD14：產(chǎn)前、產(chǎn)后生長發(fā)育落后，肌張力低,中度面容畸形，小手，青春期性早熟，肥胖，學(xué)習(xí)障礙。患者臨床表現(xiàn)譜廣泛，輕度表型可接近正常，重度表型與Prader-Willisyndrome相似。病例9男9個月發(fā)育遲緩消瘦營養(yǎng)不良喂養(yǎng)困難多條染色體發(fā)生AOH

其父母是二級親緣關(guān)系（18.4%）AssociationofCNVwithobesityAssociationofCNVwithobesityAssociationofCNVwithepilepsyCMA產(chǎn)后出生缺陷檢測適應(yīng)癥智力低下生長、運動、語言發(fā)育遲緩多發(fā)畸形自閉癥譜系疾病拓展適應(yīng)癥癲癇神經(jīng),精神系統(tǒng)疾?。篈DHD,精神分裂癥肥胖矮小先天性心臟病過度生長綜合征出生缺陷患兒檢測流程98GenotypefirstvsPhenotypefirstWholegenomescreeningvsCandidateapproachGrafWD,LePichonJB,BittelDC,AbdelmoityAT,andYuS.Practiceparameter:evaluationofthechildwithmicrocephaly(anevidence-basedreview):reportofthequalitystandardssubcommitteeoftheAmer