2023年康樂衛(wèi)士分析報告詳解HPV疫苗1、詳解HPV疫苗人乳頭瘤病毒（HumanPapillomavirus，HPV）是一種感染皮膚或黏膜細(xì)胞的無包膜小DNA病毒，其共有200多種型別，大約40種可以通過直接性接觸傳播。女性和男性在首次性行為開始后均存在感染HPV病毒的風(fēng)險，大部分為一過性感染，通常無需任何干預(yù)即可在數(shù)月之內(nèi)被人的免疫系統(tǒng)自行清除，但部分人會發(fā)生重復(fù)感染和持續(xù)感染。HPV病毒持續(xù)感染與某些表皮與粘膜系統(tǒng)疾病相關(guān)。在少數(shù)女性HPV感染者中，高危型HPV持續(xù)感染會導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN），CIN則有進(jìn)一步發(fā)展為侵襲性宮頸癌的風(fēng)險。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，宮頸癌是15-44歲女性中第二大惡性腫瘤，2020年全球約有超60萬宮頸癌新發(fā)病例，死亡人數(shù)高達(dá)34萬，其中90%的宮頸癌病例和死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)，中國每年新發(fā)宮頸癌病例約11萬，每年因?qū)m頸癌死亡人數(shù)近6萬。此外，88%的肛門癌病例和77%的陰道癌病例被發(fā)現(xiàn)與HPV感染有關(guān)。HPV疫苗為特異預(yù)防宮頸癌而開發(fā)。目前已上市和臨床在研的預(yù)防性HPV疫苗均屬于基于基因工程技術(shù)開發(fā)的重組蛋白疫苗，系由特定HPV型別的病毒樣顆粒（Viruslikeparticles,VLPs）組成。VLP不含病毒遺傳物質(zhì)，因此不具感染性。同時，其含有HPV病毒的主要衣殼蛋白L1且結(jié)構(gòu)上與HPV病毒非常相像，因此和HPV病毒粒子具有類似的免疫原性，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生強免疫應(yīng)答，阻斷HPV病毒感染，從而達(dá)到預(yù)防HPV感染及相關(guān)疾病的目的。1.1、研究階段：針對HPV的臨床研究前研發(fā)已較為成熟臨床研究前研發(fā)工作通常可分為以下階段：項目立項探索階段，初步探索抗原構(gòu)建的免疫原性并篩選出合適的疫苗候選物，進(jìn)行項目可行性判斷；臨床前研究階段，進(jìn)行抗原表達(dá)和純化工藝研究、中試生產(chǎn)工藝開發(fā)、疫苗原液和成品質(zhì)量研究、疫苗免疫原性研究和安全性評價等，部分關(guān)鍵概念將在下文介紹。1.1.1、疫苗價數(shù)：對應(yīng)預(yù)防HPV病毒數(shù)量，康樂衛(wèi)士抓住東亞特征疫苗價數(shù)對應(yīng)了預(yù)防的HPV類型數(shù)量。根據(jù)致癌潛能，HPV可被劃分為與宮頸癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的高危型和與尖銳濕疣等疾病相關(guān)的低危型。國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）目前已定義以下12種具致癌性的HPV為高危型：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59。HPV68被指定為非?？赡苤掳┑母呶Ｐ?。HPV6和11為誘發(fā)尖銳濕疣的主要低危型HPV。康樂衛(wèi)士三價HPV疫苗額外針對了東亞地區(qū)易感染的HPV58型別。根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，東亞地區(qū)報告的與宮頸癌發(fā)病相關(guān)的HPV感染中，HPV58位列第三。已上市二價或四價HPV疫苗可為約70%的宮頸癌提供全面預(yù)防保護，而康樂衛(wèi)士的三價HPV疫苗對東亞地區(qū)女性宮頸癌的保護范圍將進(jìn)一步提高至約78%。1.1.2、表達(dá)系統(tǒng)：大腸桿菌路線在三種系統(tǒng)中占有成本優(yōu)勢，需額外考慮內(nèi)毒素表達(dá)系統(tǒng)是一種分子生物學(xué)技術(shù)，在基因工程技術(shù)中占有核心地位。市售和主要在研HPV疫苗競品均為重組病毒樣顆粒疫苗。當(dāng)前共有三種表達(dá)體系用于HPV疫苗抗原的表達(dá)，包括大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)、酵母表達(dá)系統(tǒng)和桿狀病毒/昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)。大腸桿菌技術(shù)路線具有工藝簡單、產(chǎn)能易放大和生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢。桿狀病毒/昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)主要不足表現(xiàn)在生產(chǎn)周期長、抗原表達(dá)量低和生產(chǎn)成本高。此外，昆蟲細(xì)胞表達(dá)的HPV抗原需進(jìn)行病毒樣顆粒解聚重組裝，因此純化收率不高。酵母表達(dá)系統(tǒng)相比大腸桿菌培養(yǎng)周期更長，成本更高，其表達(dá)的HPV抗原也需進(jìn)行病毒樣顆粒解聚重組裝。利用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)實現(xiàn)HPV疫苗產(chǎn)業(yè)化的主要瓶頸在于大腸桿菌表達(dá)的HPV抗原蛋白大多數(shù)以包涵體形式存在，且宿主細(xì)胞中含有內(nèi)毒素?？禈沸l(wèi)士可將內(nèi)毒素控制在小于5EU/ml，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)?？禈吠ㄟ^序列改造和截短修飾，實現(xiàn)了HPVL1蛋白在大腸桿菌中高水平可溶表達(dá)，且所表達(dá)的L1蛋白呈五聚體形式，可直接純化并體外組裝成病毒樣顆粒，提高了L1五聚體的可溶性表達(dá)，同時避免了L1末端氨基酸殘基降解而導(dǎo)致的L1病毒樣顆粒穩(wěn)定性缺陷；另外，公司HPV疫苗純化工藝可有效去除細(xì)菌內(nèi)毒素，制劑成品細(xì)菌內(nèi)毒素質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)不低于歐洲藥典對HPV疫苗細(xì)菌內(nèi)毒素殘留的要求。1.2、臨床階段：上市前的最關(guān)鍵一環(huán)1.2.1、橋接試驗：主要應(yīng)用于將成年女性HPV疫苗推廣至未成年女性免疫橋接臨床試驗：為新樣本驗證其效果已達(dá)到已證實水平的臨床研究。其學(xué)術(shù)上定義是指在已證實疫苗保護效力和未證實疫苗保護效力的受試者中進(jìn)行的旨在證明兩個受試者群體中疫苗免疫原性相當(dāng)?shù)呐R床研究；或因生產(chǎn)地點轉(zhuǎn)移，為證實新生產(chǎn)場地所生產(chǎn)的疫苗樣品與原生產(chǎn)場地所生產(chǎn)且已在臨床試驗中展示良好安全性和有效性的疫苗樣品免疫原性相當(dāng)而實施的臨床研究?？紤]到HPV感染和相關(guān)疾病進(jìn)程的特點，以及為了遵循藥物臨床試驗研究的科學(xué)性和倫理的合理性，以宮頸上皮內(nèi)瘤病變2級（CIN2+）及以上為終點的預(yù)防性HPV疫苗有效性臨床試驗需在性行為活躍的女性中開展。因此，默沙東和GSK分別在16-26歲和15-25歲女性中測試其HPV疫苗針對病理學(xué)終點的有效性，然后通過免疫橋接試驗外推其HPV疫苗在9-15歲和9-14歲青少年女性中的有效性，上海博唯和瑞科生物等企業(yè)的在研HPV疫苗產(chǎn)品亦采用相似的開發(fā)策略。因此，參考行業(yè)通用的HPV疫苗產(chǎn)品開發(fā)策略及WHO關(guān)于重組HPV疫苗開發(fā)的推薦文件《RecommendationstoAssuretheQuality,SafetyandEfficacyofRecombinantHumanPapillomavirusVirus-likeParticleVaccines》，康樂衛(wèi)士亦采用了先在性活躍成年女性中測試公司HPV疫苗預(yù)防HPV感染和相關(guān)疾病的有效性，然后通過免疫橋接試驗外推公司HPV疫苗在青少年女性中的有效性的開發(fā)策略。1.2.2、有效性指標(biāo)（評價體系）：考察保護效力、免疫原性與安全性，對標(biāo)默沙東疫苗有效性指標(biāo)主要包括對所預(yù)防疾病的保護效力和疫苗免疫原性。在Ⅲ期臨床完成前無法取得預(yù)防HPV所致疾病的保護效力數(shù)據(jù)，因此無法與已上市競品進(jìn)行保護率對比。加入額外HPV型別的抗原將導(dǎo)致免疫干擾并會削弱針對疫苗原有HPV型別抗原的免疫反應(yīng)，即加入抗HPVA型抗原可能會削弱抗HPVB型的效果。通常將默沙東的四價和九價HPV疫苗選取為對照組。從免疫原性和安全性指標(biāo)來看，鑒于不同的臨床試驗方案在受試者人群選擇和規(guī)模、接種程序、樣品采集時間點、免疫原性檢測方法和安全性評價等方面均存在較大差異，源于不同臨床試驗的抗體水平、不良事件及嚴(yán)重程度等數(shù)據(jù)和信息沒有直接可比性。疫苗企業(yè)一般可通過頭對頭研究（Head-to-headTrial）來對比其在研產(chǎn)品與已上市競品的保護效力、免疫原性和安全性。公司的九價HPV疫苗與默沙東的四價HPV疫苗相比，在誘導(dǎo)抗HPV16中和抗體方面劣效，主要系因公司九價HPV疫苗相比默沙東四價HPV疫苗多增加了5個HPV型別的抗原。加入額外HPV型別的抗原將導(dǎo)致免疫干擾并會削弱針對疫苗原有HPV型別抗原的免疫反應(yīng)。不過，公司九價HPV疫苗與默沙東九價HPV疫苗在Ⅰ期隨機雙盲對照臨床試驗中展示了相當(dāng)?shù)拿庖咴院拖嗨频陌踩浴?.3、商業(yè)階段：高低價次HPV疫苗并存競爭，康樂衛(wèi)士采取性價比戰(zhàn)略高低價次HPV疫苗并存競爭。目前中國在售的五款HPV疫苗包括萬泰生物的二價HPV疫苗（馨可寧?）、GSK的二價HPV疫苗（CERVARIX?）、上海澤潤的二價HPV疫苗（沃澤惠?）、默沙東的四價HPV疫苗（GARDASIL?）和九價HPV疫苗（GARDASIL?9）。1.3.1、接種劑次：9-14歲女性接種2劑次，其余人群接種3劑次未來趨勢：9-14歲女性接種2劑次，其余人群接種3劑次。從目前已上市HPV疫苗接種劑次可以看出，默沙東的四價和九價HPV疫苗在目標(biāo)人群所有年齡組的接種劑次均為3劑次。GSK的二價HPV疫苗說明書推薦目標(biāo)人群完成3劑次接種，且其適用于9-14歲女性的2劑次接種程序已于2022年5月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。萬泰生物及上海澤潤的二價HPV疫苗說明書推薦目標(biāo)人群完成3劑次接種；同時，根據(jù)該等產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)并參考2017年WHO《HPV疫苗立場文件》（HumanPapillomavirusVaccines:WHOPositionPaper,May2017）推薦，9-14歲女性也可選擇接種2劑次，以提高HPV疫苗覆蓋率，降低接種成本。企業(yè)若想將HPV疫苗接種劑次變更為單劑，調(diào)整成本高昂。WHO于2022年4月召開了免疫戰(zhàn)略專家組（SAGE）會議，對1劑次HPV疫苗接種的證據(jù)進(jìn)行了審議，但仍需要進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)支撐，且不具約束力。需要注意的是，接種劑次調(diào)整需要根據(jù)WHO相關(guān)推薦和監(jiān)管機構(gòu)要求，更改免疫程序且需重新開展臨床并提交BLA申請，當(dāng)前國家藥監(jiān)局仍只認(rèn)可病理學(xué)終點（宮頸上皮內(nèi)瘤病變2級及以上）為HPV疫苗有效性評價的主要臨床終點，因此短期內(nèi)接種劑次下調(diào)可能性較低。假設(shè)公司或其它企業(yè)于2023年申請HPV疫苗單劑次免疫程序臨床試驗，預(yù)計單劑次接種方案將于2030年左右獲批?？禈沸l(wèi)士HPV疫苗設(shè)計符合趨勢。根據(jù)公司三價和九價HPV疫苗臨床試驗設(shè)計，公司三價HPV疫苗、九價HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）及九價HPV疫苗（男性適應(yīng)癥）9-45歲目標(biāo)人群未來均可使用3劑次免疫接種程序。此外，參考2017年WHO《HPV疫苗立場文件》推薦，公司在設(shè)計HPV疫苗小年齡組免疫橋接試驗方案時亦考慮了9-14歲女性可采用2劑次接種程序的可能性，即試驗方案中同時包括了接種3劑次和2劑次的9-14周歲青少年女性。因此，9-14歲女性可接種2劑次或3劑次公司的HPV疫苗產(chǎn)品。1.3.2、免疫規(guī)劃：短期內(nèi)納入中國免疫規(guī)劃可能性較低國家免疫規(guī)劃疫苗一般指國家免費提供的、公民有義務(wù)接種的疫苗。而非國家免疫規(guī)劃疫苗一般指由公民自愿、自費接種的疫苗。目前我國現(xiàn)行的國家免疫規(guī)劃疫苗包括兒童常規(guī)接種疫苗和重點人群接種疫苗。兒童常規(guī)接種的疫苗共有11種，分別為乙肝疫苗、卡介苗、白破疫苗等。整體來看，我國國家免疫規(guī)劃疫苗范圍調(diào)整周期相對較長。自1978年中國正式提出實施國家免疫規(guī)劃以來，僅有2007年國家擴大了免疫規(guī)劃。HPV疫苗短期內(nèi)納入中國免疫規(guī)劃可能性較低。（1）政策面層面：我國免疫規(guī)劃的疫苗種類與WHO推薦不完全重合。WHO于2017年5月發(fā)布了《HPV疫苗立場文件》，指出WHO推薦各國政府將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃。截至2020年底，全球已有111個國家將HPV疫苗納入其常規(guī)國家免疫規(guī)劃?？紤]區(qū)域流行病學(xué)特征、疫苗可及性、經(jīng)濟發(fā)展水平及財政支付能力等因素，WHO推薦品種與我國正式將該疫苗品種納入國家免疫規(guī)劃可能存在較長的時間差距。例如，早在1974年WHO就提出了擴大免疫規(guī)劃，建議將甲肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃，然而直到2007年我國擴大免疫規(guī)劃時，甲肝疫苗才被納入國家免疫規(guī)劃。我國存在不采納或較長時間后才采納WHO建議的可能性。（2）科學(xué)與商業(yè)層面：免疫規(guī)劃疫苗需滿足如下特點。1）供應(yīng)較為充足：以乙肝疫苗為例，2000年以前，我國乙型肝炎的發(fā)病率、攜帶率較高。乙肝疫苗需求量較大，但是因為不能保證充足供應(yīng)，因此其不具備納入免疫規(guī)劃疫苗的前提條件。隨著生產(chǎn)技術(shù)的成熟，可以保證新生兒的基礎(chǔ)用量，2002年我國將乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃疫苗。2）防治的疾病傳染性較強或危害性較高。3）一般采用預(yù)防接種：在發(fā)生疾病前預(yù)防接種，使接種者體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)和免疫記憶，從而起到預(yù)防疾病的作用。4）疾病經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較重。HPV疫苗在供給充足方面尚不具成為備國家免疫規(guī)劃疫苗的條件。目前我國僅有五款HPV疫苗上市銷售，供應(yīng)不足，且現(xiàn)行市場銷售價格較高，在未來數(shù)年內(nèi)仍將持續(xù)面臨供應(yīng)不足、無法完全滿足民眾接種需求、接種成本較高的市場狀態(tài)。2、行業(yè)情況2.1、市場規(guī)模：瞄準(zhǔn)2026年HPV疫苗市場規(guī)模主要由（1）接種人數(shù)、（2）接種率和（3）價格等參數(shù)相乘計算得出。2.1.1、中國市場規(guī)模：預(yù)測分歧在于當(dāng)今至2025年是否仍保持增長2017-2020年，中國HPV疫苗市場規(guī)模從9.4億元增長至135.6億元，年均復(fù)合增長率達(dá)143.43%，主要緣于此前被抑制的HPV疫苗需求得以快速釋放和產(chǎn)品供應(yīng)迅速增長。隨著中國在研HPV疫苗成功完成Ⅲ期臨床且產(chǎn)能釋放，適應(yīng)癥拓展至男性群體，及目標(biāo)人群接種意識不斷提升，中國HPV疫苗市場規(guī)模將不斷擴大，預(yù)計于2031年達(dá)625.4億元。已有hpv疫苗上市的萬泰生物和與康樂衛(wèi)士hpv疫苗研發(fā)進(jìn)度流程較一致的瑞科生物在其公開披露的文件中對市場規(guī)模亦有預(yù)測且?guī)缀跻恢?，僅在幾個年度有1億元的差異。（1）接種人數(shù).適齡接種人群數(shù)量將由近年約6.5億人逐漸衰退至2030年約6億人。據(jù)康樂衛(wèi)士問詢函回復(fù)披露，根據(jù)統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)了解現(xiàn)有人口基數(shù)，并考慮新生人口情況、各年齡段人口分布、不同性別的人口分布、自然死亡率等多種因素后對適宜接種HPV疫苗的9-45歲女性及男性人群進(jìn)行了預(yù)測。2025年前約6.5億人適齡，隨后因人口結(jié)構(gòu)人數(shù)將逐漸下滑。（2）接種率。2017-2020年女性接種率分別為0.15%、0.87%、1.89%、3.61%；男性尚無疫苗獲批。由于我國HPV疫苗開始接種時間較晚，自2017年起才開始大規(guī)模接種，同時受限于HPV疫苗供應(yīng)量，我國HPV疫苗長期處于供不應(yīng)求的局面，導(dǎo)致我國HPV疫苗女性接種率遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家。而且目前我國還未有可用于男性適應(yīng)癥的HPV疫苗獲批，因此男性HPV疫苗接種需求仍亟待滿足。對未來，9-14歲女性的疫苗接種率最為樂觀?；谖覈鳫PV疫苗的迫切需求，國產(chǎn)HPV疫苗供應(yīng)量持續(xù)增加，WHO發(fā)布的《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》及國內(nèi)政策支持等因素，預(yù)計我國HPV疫苗接種率將在2021-2031年逐步提高。9-14歲以下女性測算核心依據(jù)：WHO目標(biāo)2030年前90%女孩在15歲前完成HPV疫苗接種。預(yù)計接種率增長速度較快主要系考慮行業(yè)政策影響，WHO發(fā)布的《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》中提出2030年前要實現(xiàn)三大目標(biāo)，其中之一為90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種。為促成WHO消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略目標(biāo)，中國政府鼓勵符合條件的省份將HPV疫苗納入公共接種范圍。目前我國已有廈門、鄂爾多斯和濟南等多個城市啟動免費接種HPV疫苗試點項目。2021年10月到12月，濟南、廣東、成都、江蘇等省市相繼發(fā)布15歲以下女性接種HPV疫苗的支持方案，體現(xiàn)出政府充分推動和落實WHO全球HPV接種計劃和全球?qū)m頸癌消除戰(zhàn)略的決心。成年女性接種率測算依據(jù)：美國等發(fā)達(dá)國家多年的接種經(jīng)驗顯示成年女性的接種率一般可達(dá)到青少年女性接種率的70%至80%。預(yù)計中國HPV疫苗接種率增速較快，主要原因包括1）中國本土HPV疫苗陸續(xù)上市，疫苗支付性增強；2）本土HPV疫苗廠商的產(chǎn)能逐步釋放，疫苗可及性提高；3）中國政府積極推動WHO全球疫苗接種計劃的落實；4）全國各地對HPV疫苗接種的積極宣傳；5）部分女性接種HPV疫苗獲得地方財政支持等。男性HPV疫苗尚需市場培育，僅做保守估計。參考美國等發(fā)達(dá)國家的接種經(jīng)驗，青少年男性HPV疫苗接種率已接近青少年女性，成年男性的接種率一般可達(dá)到青少年男性接種率的30%至40%。但考慮到中國目前尚無適用于男性人群接種的HPV疫苗獲批，目前處于臨床研究階段的用于男性適應(yīng)癥的HPV疫苗為默沙東及康樂衛(wèi)士的九價HPV疫苗，而且男性HPV疫苗市場尚需普及等因素，公司保守預(yù)計2031年中國男性HPV疫苗累計接種率約為8.53%。隨著男性適應(yīng)癥HPV疫苗上市銷售和HPV疫苗整體供給量提升等，男性HPV疫苗接種需求和接種率將有所提高。（3）價格。價格遵從價數(shù)又高到底排列，此外進(jìn)口貴于國產(chǎn)?，F(xiàn)有市場規(guī)模的計算參考當(dāng)前已上市HPV疫苗價格。此外，依據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測，國產(chǎn)九價HPV疫苗價格區(qū)間為900-1000元/劑，國產(chǎn)四價HPV疫苗價格區(qū)間為500-600元/劑?？禈樊a(chǎn)品采用替代性價格的定價策略，瞄準(zhǔn)價格敏感性人群?？禈啡齼rHPV疫苗定價考慮為低于四價HPV疫苗的798元/劑，高于國產(chǎn)二價HPV疫苗的329元/劑，擬定價為429元/劑。公司九價HPV疫苗定價考慮為低于默沙東九價1,298元/劑的定價，擬定價948元/劑，對進(jìn)口九價HPV疫苗進(jìn)行替代?？紤]到未來國內(nèi)免疫規(guī)劃疫苗價格調(diào)整、市場競爭加劇等多種因素，公司HPV疫苗產(chǎn)品預(yù)留了一定的價格下降空間。預(yù)計三價HPV疫苗上市后5年內(nèi)銷售價格可能降至359元/劑，九價HPV疫苗銷售價格可能降至848元/劑。2.1.2、全球市場規(guī)模：2020-2025年年均復(fù)合增長率20.04%2020-2025年與2025-2031年CAGR分別為20.04%和8.14%。根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)，2020年全球HPV疫苗接種適齡女性人數(shù)（9-45歲）達(dá)20.56億人，包括3.12億9-14歲的女孩和17.44億14-45歲的女性。同時，2016-2020年全球HPV疫苗市場規(guī)模從22.6億美元增長至42.2億美元，CAGR16.90%。未來隨著在研HPV疫苗接連獲批上市，全球HPV疫苗產(chǎn)能和供應(yīng)將不斷提升；同時，在中低收入國家HPV疫苗滲透率上升及疫苗接種拓展至適齡男性群體等因素的推動下，全球HPV疫苗市場規(guī)模預(yù)計將于2025年和2031年分別達(dá)到105.2億美元和168.2億美元。2.2、同行對比：研發(fā)進(jìn)度處于未上市中第一梯隊2.2.1、上市競爭：全球龍頭默沙東，國內(nèi)市場受到批簽發(fā)數(shù)量管控指導(dǎo)全球和中國已上市產(chǎn)品中，默沙東占主導(dǎo)地位。其擁有市場上唯一的九價HPV疫苗。萬泰生物的二價HPV疫苗盡管上市時間較短，但仍在中國取得一定的市場份額，目前，萬泰生物借助國內(nèi)部分地區(qū)實施的HPV疫苗免費接種試點項目進(jìn)一步提高其二價HPV疫苗的滲透率?，F(xiàn)階段，低價HPV疫苗的目標(biāo)人群規(guī)模較大，短期內(nèi)低價HPV疫苗市場份額仍有可觀的增長空間。2025-2026年有5-6款低價次HPV疫苗上市銷售，2027-2028年將有5款九價HPV疫苗上市銷售，康樂衛(wèi)士的HPV三價疫苗預(yù)計2026年左右銷售，HPV九價疫苗預(yù)計2028年左右銷售。康樂衛(wèi)士低價次HPV疫苗進(jìn)度領(lǐng)先于其他企業(yè)的低價次HPV疫苗在研產(chǎn)品。GSK、萬泰生物和上海澤潤的二價HPV（16/18）疫苗已獲批上市，公司的三價HPV疫苗目前處于Ⅲ期有效性臨床，與成都生物制品研究所的四價HPV疫苗研發(fā)進(jìn)度相當(dāng)。高價次HPV疫苗研發(fā)進(jìn)度與最早玩家僅相差8個月。目前僅有默沙東的九價HPV疫苗獲批上市，上海博唯、萬泰生物、康樂衛(wèi)士和瑞科生物的九價HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段，首例受試者入組時間分別為2020年4月、2020年9月、2020年12月和2021年6月。根據(jù)首例受試者入組時間，康樂九價HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）研發(fā)進(jìn)度與最早啟動Ⅲ期臨床的九價HPV疫苗相差8個月。假設(shè)公司九價HPV疫苗和相關(guān)競品臨床試驗進(jìn)展順利且均取得成功，則可預(yù)計上市時間與上海博唯和萬泰生物的同類產(chǎn)品上市時間相差不到1年，未明顯滯后于競品。不過，考慮到臨床試驗完成時間受到多種因素影響，包括受試者入組、疾病發(fā)病率和病例收集等，所有企業(yè)的臨床在研HPV疫苗研發(fā)進(jìn)度和上市時間可能發(fā)生變化。2.2.2、技術(shù)路線：萬泰生物的商業(yè)化降低了康樂的技術(shù)風(fēng)險已有大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的HPV疫苗獲批上市（萬泰生物）且成功商業(yè)化，降低了康樂衛(wèi)士一定的技術(shù)路線風(fēng)險。目前國內(nèi)已成功獲批上市的HPV疫苗中，1款為大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，3款為酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，1款為桿狀病毒/昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)；另外，存在16款臨床在研或已獲IND批準(zhǔn)的HPV疫苗源于上述三種表達(dá)系統(tǒng)。萬泰生物的二價HPV（16/18）疫苗即是大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)成功案例，上市以來累計批簽發(fā)量已超過1,000萬支，進(jìn)一步說明該路線已較為成熟，可用于大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。2.2.3、有效性：各競品無明顯效力差異康樂衛(wèi)士的九價HPV疫苗在免疫原性和安全性等關(guān)鍵性能指標(biāo)上與默沙東的九價HPV疫苗相當(dāng)。目前公司已完成的HPV疫苗臨床試驗中，九價HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）Ⅰ期和Ⅱ期臨床選用了默沙東的HPV疫苗作為對照疫苗進(jìn)行頭對頭研究。（1）康樂衛(wèi)士九價HPV疫苗與默沙東九價HPV疫苗比較研究。在康樂九價HPV疫苗的Ⅰ期臨床試驗中，劑量制劑（用于Ⅲ期有效性研究的目標(biāo)劑量，且與默沙東九價HPV疫苗具有相同的HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58抗原含量）與默沙東的九價HPV疫苗展示了相當(dāng)?shù)拿庖咴院拖嗨频陌踩?。?）康樂衛(wèi)士九價HPV疫苗與默沙東四價HPV疫苗比較研究。康樂衛(wèi)士在誘導(dǎo)抗HPV16中和抗體方面劣效，主要多增加了5個HPV型別的抗原。在Ⅱ期臨床試驗中，劑量制劑（用于Ⅲ期有效性研究的目標(biāo)劑量）與默沙東的四價HPV疫苗相比，除誘導(dǎo)抗HPV16中和抗體方面外，在誘導(dǎo)抗HPV6、11和18中和抗體方面非劣效；在誘導(dǎo)抗HPV31、33、45、52和58中和抗體方面優(yōu)效；安全性相似，發(fā)生的征集性/非征集性不良事件均主要為1-2級，無受試者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或因不良事件退出試驗。3、公司情況3.1、核心人物：以科學(xué)家陳小江為技術(shù)核心，郝春利等擔(dān)任重要職務(wù)陳小江、馬潤林、劉永江三人設(shè)立康樂有限（康樂衛(wèi)士前身），實際投資比例分別為40%、40%、20%，因三人大學(xué)期間建立的深厚友誼和信任基礎(chǔ)，懷著填補國內(nèi)人乳頭瘤病毒疫苗產(chǎn)品市場空白的共同目的。其中陳小江主要負(fù)責(zé)提供技術(shù)支持，馬潤林及劉永江主要負(fù)責(zé)公司經(jīng)營管理，包括引進(jìn)投資人、資金籌措及技術(shù)成果轉(zhuǎn)化等。陳小江：成立初期為公司提供技術(shù)支持，歷任首席科學(xué)家，現(xiàn)任公司科學(xué)顧問委員會主席。自1994年9月至1999年10月期間在哈佛大學(xué)做博士后研究，其研究方向為HPV病毒結(jié)構(gòu)相關(guān)領(lǐng)域；自1999年10月至2003年7月期間在科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)中心從事科研、教學(xué)工作，擔(dān)任助理教授，研究方向為利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究細(xì)胞免疫和病毒與細(xì)胞的DNA復(fù)制的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。馬潤林（已退出）：創(chuàng)業(yè)初期為公司籌措以深創(chuàng)投代表的資金。劉永江：現(xiàn)任康樂衛(wèi)士總經(jīng)理。歷經(jīng)多次股改后當(dāng)前由天狼星集團董事郝春利擔(dān)任公司董事長與首席執(zhí)行官。3.2、公司歷程：多輪融資，依托股東背景與俄藥集團合作密切3.2.1、發(fā)展歷程：成立于2008年，與外界合作開發(fā)同時搭建核心技術(shù)平臺康樂衛(wèi)士成立于2008年，是一家以基于結(jié)構(gòu)的抗原設(shè)計為核心技術(shù)的生物醫(yī)藥企業(yè)，主要從事重組蛋白疫苗的研究、開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。2015年正式掛牌新三板(康樂衛(wèi)士：833575)。2019年1月與遼寧成大生物簽署《重組十五價人乳頭瘤病毒疫苗產(chǎn)業(yè)化技術(shù)開發(fā)合同》，2021年5月與R-Pharm就九價HPV疫苗在俄開發(fā)和商業(yè)化正式簽署合作協(xié)議。與俄藥合作按照協(xié)議約定，雙方將利用康樂衛(wèi)士的HPV疫苗生產(chǎn)技術(shù)在俄羅斯聯(lián)邦合作開發(fā)HPV九價疫苗并商業(yè)化，以幫助預(yù)防俄羅斯聯(lián)邦境內(nèi)的HPV感染及相關(guān)疾病，尤其是俄羅斯女性中的宮頸癌。俄羅斯制藥集團將在康樂衛(wèi)士取得HPV九價疫苗II期臨床數(shù)據(jù)后，在俄羅斯開展HPV九價疫苗的III期臨床免疫橋接試驗，完成疫苗注冊后，在俄羅斯制藥集團位于雅羅斯拉夫爾的生產(chǎn)車間進(jìn)行商業(yè)化成品疫苗的本地化生產(chǎn)。憑借多年的技術(shù)積累，搭建了具備創(chuàng)新性和先進(jìn)性的核心技術(shù)平臺，包括基于結(jié)構(gòu)的抗原設(shè)計技術(shù)平臺、基因工程和蛋白表達(dá)技術(shù)平臺、