輔酶還原酶抑制劑詳解演示文稿當前1頁，總共114頁。優(yōu)選輔酶還原酶抑制劑當前2頁，總共114頁。1976年，Endo和Kuroda從桔青霉菌（Penicillacitrinum）的代謝產(chǎn)物中分離得到了具有HMGR抑制活性的化合物美伐他?。∕evastatin）(1)，從而拉開了他汀類藥物發(fā)展的序幕。當前3頁，總共114頁。第一代他汀類藥物第一部分研究背景幻燈片6

美伐他汀洛伐他汀昔伐他汀普伐他汀鈉第一代他汀類藥物（Ⅰ型）

當前4頁，總共114頁。Merck公司于1987年開發(fā)上市了第一個他汀類藥物洛伐他?。↙ovastatin）(2),洛伐他汀是真菌代謝產(chǎn)物。Merck公司于次年又上市第二個他汀類藥物昔伐他?。⊿imvastatin）(3),昔伐他汀是一個半合成他汀類藥物。二者都是具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的憎水性前藥它們在肝臟內(nèi)經(jīng)酶的水解作用生成β-羥基酸的活性形式發(fā)揮藥效。普伐他汀(Pravastatinsodium)(4)由Sankyo和Bristol-MyersSquibb公司于1989年聯(lián)合開發(fā)上市，它是一個真菌代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)中具有β-羥基酸的活性形式。它們對人類Hep-G2細胞的HMGR的IC50值分別為13nM，3nM和40nM。以上三個藥物的結(jié)構(gòu)中都含有脫氫萘環(huán)，這是藥物與酶結(jié)合所必需的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)。當前5頁，總共114頁。第二代他汀類藥物(Ⅱ型)是在第一代他汀類藥物基礎(chǔ)之上進行結(jié)構(gòu)簡化的全合成藥物，用雜環(huán)或稠雜環(huán)取代了脫氫萘環(huán)。氟伐他?。‵luvastatinsodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一個全合成的他汀類藥物，其對人類Hep-G2細胞的HMGR的IC50值為8nM。病人用藥六周后，血漿中LDL水平下降25%，并顯示良好的藥代動力學性質(zhì)。當前6頁，總共114頁。Cerivastatincalcium(6)由Bayer和SmithklineBeecham公司于1997年聯(lián)合開發(fā)上市，其體內(nèi)活性比洛伐他汀強100-150倍，病人用藥7天后血漿中LDL水平顯著下降。其T1/2為3小時，在體內(nèi)無積累，對年齡和性別無顯著影響。臨床研究顯示其具有良好的耐受性和藥代動力學性質(zhì)。由于上市后出現(xiàn)因橫紋肌溶解癥而導致的死亡病例，Bayer公司于2001年將該藥從市場上撤銷。當前7頁，總共114頁。Atrovastatincalcium(7)由Lipha公司研制，。其對人類Hep-G2細胞的HMGR的IC50值為10nM，未見明顯的光毒性和致突變性，具有良好的耐受性。Rosuvastatincalcium（ZD-4522）(9)由Shionogi和Zeneca公司聯(lián)合研制，其對大鼠肝臟HMGR的抑制活性比氟伐他汀強三倍，可顯著降低LDL-膽固醇和甘油三酯水平，Ⅲ期臨床研究表明其活性至少和Atrovastatincalcium相當，并具有良好的耐受性。Pitavastatincalcium（NK-104）(8)由Nissanchemical和Kowa公司聯(lián)合研制。病人用藥四周后。甘油三酯和LDL水平分別下降了28%和37%，除偶見轉(zhuǎn)氨酶升高外未見其他明顯的副作用，是一個高選擇性的強效降脂藥物。當前8頁，總共114頁。第一部分研究背景上頁氟伐他汀鈉CerivastatincalciumAtrovastatincalcium第二代他汀類藥物(Ⅱ型)構(gòu)效關(guān)系

RosuvastatincalciumBervastatin

NK-104喹啉類HMGR抑制劑的設(shè)計當前9頁，總共114頁。2．對人類HMGR及其與底物和抑制劑的結(jié)合的研究

第一部分研究背景

圖1hHMGR單體的帶狀圖

圖2hHMGR四聚體的帶狀圖

圖3與天然底物結(jié)合的hHMGR的帶狀圖

圖4與Rosuvastatin結(jié)合的hHMGR的帶狀圖

當前10頁，總共114頁。他汀類藥物面世以來，其市場銷售保持強勁增長勢頭。以阿托伐他汀鈣為例，1998年其全球銷售額為18億美元，1999年超過40億美元，2001年為64億美元，2002年達79億美元，2003和2004年分別以103億和120億美元高居全球暢銷藥的第一名。當前11頁，總共114頁。編號通用名商品名開發(fā)商首次上市日劑量(mg/d)7-1洛伐他汀MevacorMerck&Co.Inc1987年上市20-807-3辛伐他汀ZocorMerck&Co.Inc1988年上市20-807-4普伐他汀鈉PravacholSankyo/Bristol-MyersSquibbCo.1989年上市20-407-5氟伐他汀鈉LescolNovartisAG1994年上市20-807-6阿托伐他汀鈣LipitorWarner-Lambert1997年上市10-807-7瑞舒伐他汀鈣CrestorShionogi/AstraZeneca2003年上市10-807-8匹伐他汀鈣LivaloKowa/NissanChemicalindustriesLtd/Novarties/Sankyo2003年上市1-2當前12頁，總共114頁。二、側(cè)鏈的合成當前13頁，總共114頁。HMGCoA還原酶抑制劑類藥物都帶有含兩個手性碳原子的側(cè)鏈：3,5-二羥基戊酸鹽(或內(nèi)酯)，通過另外一個碳碳單鍵或雙鍵與母環(huán)(全合成藥物母環(huán)均為芳雜環(huán))連接。除了是一對對映體外，其它藥物的側(cè)鏈若通過碳碳雙鍵與母環(huán)連接，其手性碳原子立體構(gòu)型是(3R,5S)，若側(cè)鏈通過碳碳單鍵與母環(huán)連接，其手性碳原子立體構(gòu)型是(3R,5R)氟伐他汀鈉當前14頁，總共114頁。側(cè)鏈的合成至少應(yīng)解決兩個問題：1)引入能與芳雜環(huán)縮合的官能團；2)手性碳原子的立體構(gòu)型。構(gòu)型問題可在與母環(huán)連接之前解決，也可在連接之后解決。3-位和5-位碳原子的立體構(gòu)型主要是通過兩種途徑引入：1)用硼烷化合物對羰基進行立體選擇性還原；2)利用底物結(jié)構(gòu)中的不對稱因素，誘導產(chǎn)生新的手性。當前15頁，總共114頁。含醛基的6碳側(cè)鏈的合成當前16頁，總共114頁。Kapa等[2]用間三苯酚(7-9)經(jīng)Raney-Ni催化氫化還原，純化得順式產(chǎn)物7-10(收率35%)，氯化叔丁基二苯基硅(SPB-Cl)硅烷化(收率40％)、氧化得酮7-12(收率93％)，Baeyer-Villiger氧化得到7-13(收率77％)，內(nèi)酯環(huán)在甲醇中經(jīng)催化量的三氟乙酸催化打開并成甲酯(7-14定量收率)，經(jīng)氧化后得7-15(95%)的一對對映體[3]。Honda[4]等對上述方法進行了改進，可得到7-15的單一異構(gòu)體，在-78oC下，7-12在手性胺[(S,S’)-(α,α’,)-二甲基二芐基氨基鋰]、氯化三甲基硅(TMSCl)作用下，對映體選擇性脫氫得到7-16(收率62％)，再用臭氧和三苯膦氧化、NaBH4還原、甲酯化和Swern氧化得到單一異構(gòu)體7-15(四步連續(xù)收率41.3%)，以7-12計，收率為25.6％。當前17頁，總共114頁。當前18頁，總共114頁。Kaiyama等[5]以7-苯基-3,5-二氧-(6E)-庚烯酸甲酯(7-17)為原料，在THF/甲醇中用Et2BOMe/NaBH4還原羰基得到一對對映體(3R*,5S*,6E)-7-18(收率56%)，再以丙酮縮二甲醇保護羥基(收率92％)后氧化烯鍵得到(3R*,5S*,6E)-7-20(收率83％)。當前19頁，總共114頁。當前20頁，總共114頁。Wareing[6]以三乙酰氧基-D-葡萄烯糖(7-21)為原料，與鈉和乙酸汞作用得到反式加成產(chǎn)物7-22，再經(jīng)還原、仲醇用三苯甲基保護、脫水得到7-26，LiAlH4開環(huán)后用SPB-Cl保護羥基、脫羥基保護、氧化制得7-30。7-30與芳雜環(huán)縮合后再經(jīng)脫甲基、氧化、脫保護基后可制得單一異構(gòu)體的內(nèi)酯化合物當前21頁，總共114頁。當前22頁，總共114頁。Chen等[7]以L-(-)-蘋果酸(7-31)為原料，經(jīng)甲酯化后用三氫化硼-甲硫醚溶液和催化量的硼氫化鈉還原一個酯基得7-33(兩步收率82.7％)，三苯甲基保護羥基得7-34(收率85％)，水解、與Grignard試劑7-36反應(yīng)得7-37(收率40％)，或7-34經(jīng)Claisen酯縮合得7-37，再經(jīng)還原(Et3B/NaBH4/H2O2或Et2BOMe/NaBH4)(收率80％，順式異構(gòu)體含量98％)、SPB-Cl保護羥基(收率87.8％)、三氟乙酸脫三苯甲基(收率83.6％)、吡啶三氧化鉻氧化得單一異構(gòu)體7-15(收率90％，含量98%)。當前23頁，總共114頁。當前24頁，總共114頁。當前25頁，總共114頁。Hiyama等[10]以D-(-)酒石酸二異丙酯(7-44)為原料，經(jīng)氯化叔丁基二甲基硅(SMDBT-Cl)保護羥基(收率88％)、在鈉氫和正丁基鋰作用下，低溫與乙酰乙酸叔丁基酯縮合得7-46(收率74％)，經(jīng)二異丁基氫化鋁(DIBALH)和二乙基甲氧基硼/硼氫化鈉二步還原得7-48(兩步收率45％)，再保護羥基、氟化四丁基銨(TBAF)脫硅烷基和高碘酸鈉氧化得到7-51(三步收率83％)，以7-44計，總收率15.8％。當前26頁，總共114頁。當前27頁，總共114頁。試驗發(fā)現(xiàn)直接用NaBH4/Et2BOMe的MeOH-THF體系還原7-46的兩個羰基，立體選擇性差，但若先用DIBALH還原一個羰基，再用Et2BOMe/NaBH4還原另一個羰基，立體選擇性較好。其中DIBALH對7-46中兩個羰基的區(qū)域和立體選擇性與反應(yīng)過程中形成的過渡態(tài)(圖7-2)[10]有關(guān)。當前28頁，總共114頁。DIBALH與7-46螯合，形成六元環(huán)過渡態(tài)，因兩個叔丁基二甲硅基空間位阻較大，處于a鍵可減少空間排斥力；在1位羰基和6位羰基之間存在偶極排斥力，形成過渡態(tài)7-53有利于消除空間排斥力和偶極排斥力。DIBALH提供的氫負離子主要從1位羰基的反面進攻6位羰基，得到單一異構(gòu)體7-47。當前29頁，總共114頁。Hiyama等[11]以(-)-樟腦(7-54)為起始原料，與1-萘鎂化溴(7-55)縮合得7-56，氯化消除HCl得到7-57，再經(jīng)硼氫化-氧化、吡啶鹽酸鹽三氧化鉻氧化和LiAlH4還原得到7-58(以7-55計收率8.2％)。7-58經(jīng)酯交換得7-59(收率98％)，在鈉氫和正丁基鋰作用下，與N-甲氧基-N-甲基苯乙烯甲酰胺(7-60)縮合得7-61(收率26％)，再經(jīng)選擇性還原得7-62(收率57％)、堿水解后與重氮甲烷成酯得7-63(收率87％)[10]、保護羥基得7-64(收率92%)[10]、氧化雙鍵得到7-20(收率90％)[10]的單一異構(gòu)體。此外7-59也可與7-65[11]縮合，經(jīng)還原、水解及成鹽得到匹伐他汀鈣。當前30頁，總共114頁。當前31頁，總共114頁。含炔基的7碳側(cè)鏈的合成Takahashi等[12]以(R)-2-(叔丁基二甲基硅乙炔基)環(huán)氧乙烷(7-66)為原料，在KCN/乙醇/磷酸緩沖溶液(pH7)中選擇性開環(huán)得7-67(收率58%)，經(jīng)Blaze反應(yīng)得7-68(收率60%)，再經(jīng)選擇性還原得7-69(收率82%)、脫硅烷基(收率81％)和羥基保護(收率95%)得7-71，總收率為22％當前32頁，總共114頁。當前33頁，總共114頁。含磺?；?碳側(cè)鏈Qian[13]等以手性Kaneka醇7-72為原料，在二異丙基乙基胺、-30oC下用三氟乙酸酐酯化后與1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(RSH，7-74)縮合，再用(NH4)6MO7O24.4H2O/H2O2氧化得到7-76

當前34頁，總共114頁。當前35頁，總共114頁。含膦酸酯基的6碳側(cè)鏈Konoike[14]等以酸酐7-77為原料，與(S)-(-)扁桃酸芐酯鋰(7-78)在低溫下反應(yīng)得到7-79(收率99％，78a:78b=9:1)，用Pd(OH)2/C催化氫解脫芐基，重結(jié)晶得到(3S,2’S)-7-80(收率61％，de>99.9%)，水解成酯得(S)-7-81，再經(jīng)縮合、內(nèi)酯化和水解成酯得到7-84，以7-81計，收率55％當前36頁，總共114頁。當前37頁，總共114頁。含胺基的7碳側(cè)鏈當前38頁，總共114頁。Butler[15]等以1,6-庚二烯-4-醇(7-85)為原料，與正丁基鋰、二氧化碳和碘作用，得一對對映體7-86，無需純化直接在堿性條件下得到7-87(收率70%)，經(jīng)KCN開環(huán)和羥基保護得7-89(收率33％)，氧化烯鍵得醛7-90(收率82.6％)，再將醛基氧化成羧基，繼而酯化、腈基還原得一對對映體7-93。Radl[16]等發(fā)現(xiàn)上述合成路線中，7-86制備7-87收率只有50-60％，達不到Butler的70％，且7-87純度只有80％，7-88制備7-89收率只有30％，于是對這條路線做了改進，在p-TsOH/無水丙酮條件下，由7-86制得縮酮7-94(收率90％)，與KCN反應(yīng)125h得到7-89(收率75-80％)，再經(jīng)間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)和高碘酸氧化得一對對映體7-90。當前39頁，總共114頁。當前40頁，總共114頁。母環(huán)的合成 全合成他汀藥物的母環(huán)有吲哚環(huán)(如氟伐他汀)、吡咯環(huán)(如阿托伐他汀)、嘧啶環(huán)(如瑞舒伐他汀)和喹啉環(huán)(如匹伐他汀)，一般母環(huán)和側(cè)鏈通過Wittig或類似反應(yīng)連接，因此母環(huán)應(yīng)制成醛或膦化物。當前41頁，總共114頁。氟伐他汀母環(huán)的合成Bischler合成法 以4-氟苯基乙酰氯(7-99)和N-異丙基苯胺縮合得到1-(4-氟苯基)-2-異丙基苯胺基乙酮(7-100)，在氯化鋅作用下環(huán)合得到3-(4-氟苯基)-1-異丙基吲哚(7-101)，以7-99計，兩步收率68.2％當前42頁，總共114頁。當前43頁，總共114頁。7-101與N,N-二甲基甲酰胺(DMF)通過Vilsmeier反應(yīng)得到3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲醛(7-102)，7-102可直接與側(cè)鏈連接，也可用NaBH4還原成醇，經(jīng)草酰氯氯化后與三甲氧基磷反應(yīng)得到7-104，再與側(cè)鏈連接當前44頁，總共114頁。

7-101與N,N-二甲基氨基丙烯醛(7-106)在三氯氧磷作用下發(fā)生Vilsmeier-Haack反應(yīng)得到(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-丙烯醛(7-105)，收率58.4％[18]。放大試驗中發(fā)現(xiàn)N,N-二甲基氨基丙烯醛在Vilsmeier-Haack反應(yīng)條件下不太穩(wěn)定，為了得到純品，需要經(jīng)過柱層析，因此等用N-甲基-N-苯基氨基丙烯醛(7-107)替換了7-106，重結(jié)晶收率75％當前45頁，總共114頁。阿托伐他汀母環(huán)的合成當前46頁，總共114頁。以2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(7-108)為原料，在三乙胺作用下與2-(1,3-二氧戊烷-2-基)乙胺縮合得到7-109，再與異丁酰氯縮合，水解得到游離羧酸化合物7-111，與炔烴化合物7-112環(huán)合得到吡咯衍生物7-113，鹽酸水解縮醛得到7-114。當前47頁，總共114頁。當前48頁，總共114頁。 目前生產(chǎn)上應(yīng)用較多的方法是制備2-[2-(4-氟苯基)-甲?；?1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酰苯胺(7-117)與含氨基的側(cè)鏈閉環(huán)得到7-159。7-117合成是以4-甲基-3-氧代戊酰胺(7-115)為原料，與苯甲醛反應(yīng)得到7-116，再與對氟苯甲醛縮合得到7-117

當前49頁，總共114頁。當前50頁，總共114頁。 苯乙酰氯(7-118)為原料，通過Friedel-Crafts反應(yīng)得到4-氟苯基苯乙酮(收率90%)，溴代(定量收率)后與4-甲基-3-氧代戊酰胺在堿性條件下縮合得到7-117，收率80%當前51頁，總共114頁。當前52頁，總共114頁。瑞舒伐他汀母環(huán)的合成當前53頁，總共114頁。以4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(7-121)為原料，與對氟苯甲醛經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)縮合得到不飽和酮酸酯7-122(收率86.7％)，與S-甲基異硫脲的硫酸鹽在六甲基磷酰胺(HMPA)中環(huán)合，再用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)脫氫得到嘧啶硫醚化合物7-123(收率49.8％)。用m-CPBA氧化得到關(guān)鍵中間體磺酰嘧啶7-124(收率95.7％)，甲胺進行親核取代、甲磺酰化得到N-甲磺酰胺基嘧啶衍生物7-125(收率57.6％)，DIBALH還原酯后用四丙基銨過釕酸(TPAP)得到醛7-126（收率71.2％）[26]。當前54頁，總共114頁。當前55頁，總共114頁。Chika以對氟苯甲醛(7-127)、脲(7-128)和4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(7-121)為原料，在CuCl和硫酸作用下，加熱回流得到7-129(收率85％，若用FeCl3代替CuCl，收率為61％)。用硝酸氧化得到7-130(收率92％)，經(jīng)K2CO3和對甲苯磺酸作用后，再與N-甲基甲磺酰胺和K2CO3反應(yīng)得到7-126，收率86％當前56頁，總共114頁。當前57頁，總共114頁。匹伐他汀母環(huán)的合成當前58頁，總共114頁。匹伐他汀鈣是喹啉衍生物，其母環(huán)的合成[28,29]是以鄰氨基苯甲酸(7-131)為原料，用對甲苯磺酰氯(TsCl)進行磺?；?，在1,2-二氯乙烷中與PCl5反應(yīng)制得酰氯后與氟苯/AlCl3發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，濃硫酸脫磺?；?-133，再與3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸乙酯(7-134)在對甲苯磺酸作用下脫水環(huán)合得到取代喹啉7-135。以7-131計，收率44.1%當前59頁，總共114頁。當前60頁，總共114頁。7-135用LiAlH4，0oC下還原得到醇7-136，PBr3溴化后與乙氧基二苯基膦在甲苯中回流得到7-138

當前61頁，總共114頁。7-135也可用碘/乙酰過氧化物進行脫羧碘代反應(yīng)，得到7-139，收率74%當前62頁，總共114頁。母環(huán)與側(cè)鏈的連接芳雜環(huán)與側(cè)鏈的縮合反應(yīng)其他合成方法當前63頁，總共114頁。鹵代甲基芳香化合物與含醛基6碳側(cè)鏈縮合

Wittig反應(yīng)或Wittig-Hornor反應(yīng)是合成HMG-CoA還原酶抑制劑藥物采用較多的方法當前64頁，總共114頁。由各種相應(yīng)的鹵代甲基芳香環(huán)類化合物7-140制成的膦依立德試劑7-140和含醛基的側(cè)鏈7-140，在堿性條件下縮合得7-140，再經(jīng)脫羥基保護基、水解和成鹽得到相應(yīng)的HMG-CoA還原酶抑制劑藥物，如7-5

當前65頁，總共114頁。當前66頁，總共114頁。在二-(三甲基硅基)氨基鈉(NaHDMS)作用下，膦依立德7-144與醛7-51低溫縮合得到反式-7-145(67.5%)，再經(jīng)脫保護、水解和成鹽得7-7[31]當前67頁，總共114頁。Kaiyama[5,10]報道，7-138與7-51在堿性、低溫條件下縮合得到E-7-146和Z-7-146。堿對E式與Z式比例有影響，若使用正丁基鋰，E：Z＝59：41，若使用正丁基鋰加2,2,6,6-四甲基哌啶，E：Z＝95：5。E-7-146在三氟乙酸中脫保護并形成內(nèi)酯，再經(jīng)水解和成鹽可得7-8。當前68頁，總共114頁。鹵代芳雜環(huán)與含炔基的7碳側(cè)鏈縮合Takahashi等[32]報道，在催化劑t-Bu3P.Pt(CH2=CHSiMe2)2O作用下，7-71與ClMe2SiH進行氫化硅烷化得7-147和7-148(7-147：7-148=96：4)，在(n-Bu)4NF，二-(烯丙基氯化鈀),于THF中與碘代芳雜環(huán)7-139進行交叉-偶聯(lián)反應(yīng)得7-149和7-150，7-149收率80％，再經(jīng)脫保護、水解和成鹽得7-8

當前69頁，總共114頁。當前70頁，總共114頁。 Miyachi[33]等報道，硼化物也可作為交叉-偶聯(lián)試劑，7-151在二-(二異戊基)-硼化氫(Sia2BH)和NaOEt/EtOH條件下進行氫化硼烷化得7-152，在催化劑PdCl2作用下，與7-139進行交叉-偶聯(lián)反應(yīng)得7-153，兩步收率99％。也可用9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)代替Sia2BH，兩步收率為93％，7-153再經(jīng)脫保護、水解和成鹽得7-8。當前71頁，總共114頁。當前72頁，總共114頁。芳醛與含磺?；?碳側(cè)鏈縮合此縮合按Julia-KocienskiOlefination反應(yīng)進行，芳醛7-154與含磺?；膫?cè)鏈7-76，在二-(三甲基硅基)氨基鋰(LiHMDS)作用，低溫條件下縮合得7-155，經(jīng)進一步反應(yīng)可制備7-5～7-7

當前73頁，總共114頁。當前74頁，總共114頁。芳醛與膦酸酯6碳側(cè)鏈縮合芳醛7-156與7-84在回流條件下縮合，柱層析純化后得7-157(41%)，再經(jīng)選擇性還原、水解和成鹽制得7-7

當前75頁，總共114頁。當前76頁，總共114頁。含氨基7碳側(cè)鏈的成環(huán)縮合這類反應(yīng)用于制備7-6。此縮合按Paal-Knorr反應(yīng)進行，含芳基的1,4-二羰基物7-117與含氨基的側(cè)鏈7-93加熱環(huán)合，再脫保護、水解和成鹽制備7-6

當前77頁，總共114頁。當前78頁，總共114頁。其他合成方法當前79頁，總共114頁。HMG-CoA還原酶抑制劑的合成，除上述方法外，還有在芳雜環(huán)上延長側(cè)鏈，再通過立體選擇性還原得到當前80頁，總共114頁。Roth報道[36]，醛7-160和S(+)-2-乙酰氧基-1,1,2-三苯基乙醇(7-161)在正丁基鋰作用下縮合，重結(jié)晶純化可得幾乎單一異構(gòu)體的7-162(R,S：S,S＝97.4：2.17)、經(jīng)酯交換，與乙酸叔丁基酯縮合得7-164，再經(jīng)選擇性還原得7-165、水解、成鹽得7-6

當前81頁，總共114頁。Orin等以取代丙烯醛7-166為原料，經(jīng)相似方法合成了7-5[當前82頁，總共114頁。Mikio[36,37]等報道芳醛7-156和(Z)-2-乙氧基乙烯鋰(7-171)縮合得7-172，再經(jīng)對甲磺酸脫水得7-173；或7-156與7-172經(jīng)Emmons-Hornor偶合、DIBALH還原得7-173。Fujikawa[36]等報道，7-156與7-178經(jīng)Wittig反應(yīng)縮合得α,β-不飽和酯7-179，再經(jīng)還原、氧化得7-173。7-173與乙酰乙酸甲酯縮合得到7-174，再經(jīng)不對稱還原得7-175的一對對映體[37]。Kathawala[37]報道了另一條合成路線，芳雜環(huán)7-181與7-182通過Vilsmeier-Hacck反應(yīng)得到7-173，再經(jīng)縮合、立體選擇性還原得到7-175。文獻報道采用此法制備化合物7-5[7,39]，7-8[36,37,40]。β-羥基酮7-174還原得3R,5S-二羥基化合物7-175，文獻[38,39]報道了較多不對稱還原方法，以(C2H5)2BOMe/NaBH4/THF/CH3OH(4:1)最為理想當前83頁，總共114頁。當前84頁，總共114頁。Sletzinger[41]等報道，以抗壞血酸7-183為原料通過三步反應(yīng)得到7-184，再經(jīng)氯化叔丁基二甲基硅(TBDMS-Cl)保護羥基、用NaI碘取代得7-187。芳香丙烯醛化合物7-185與NaCN反應(yīng)后用四氫吡喃基(THP)保護羥基得7-186，7-186在-78oC，n-BuLi條件下與7-187縮合得7-188，再經(jīng)乙酸脫保護基得7-189，還原得7-190

當前85頁，總共114頁。當前86頁，總共114頁。第二部分設(shè)計思想

1．他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系

2．目標化合物的設(shè)計

2．1喹啉類HMGR抑制劑的設(shè)計2．2吲哚類HMGR抑制劑的設(shè)計

當前87頁，總共114頁。1．他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系

A部分：一個與酶的底物HMG-CoA中HMG結(jié)構(gòu)類似的β，δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)B部分：一個與酶變構(gòu)后產(chǎn)生的憎水性淺溝相結(jié)合的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)C部分：上述二者之間的連接部分。第二部分設(shè)計思想結(jié)構(gòu)

當前88頁，總共114頁。2．目標化合物的設(shè)計

2．1喹啉類HMGR抑制劑的設(shè)計幻燈片5第二部分設(shè)計思想

當前89頁，總共114頁。2．2吲哚類HMGR抑制劑的設(shè)計

（1）第二部分設(shè)計思想圖3與天然底物結(jié)合的hHMGR的帶狀圖

圖5與氟伐他汀結(jié)合的hHMGR的帶狀圖

當前90頁，總共114頁。2．2吲哚類HMGR抑制劑的設(shè)計（2）第二部分設(shè)計思想當前91頁，總共114頁。第三部分化學合成及討論

1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論

2吲哚類HMGR抑制劑的合成和討論當前92頁，總共114頁。1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（1）還原副產(chǎn)物

第三部分化學合成及討論順式產(chǎn)物當前93頁，總共114頁。1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（2）上頁第三部分化學合成及討論選擇性還原當前94頁，總共114頁。1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（3）第三部分化學合成及討論路線1當前95頁，總共114頁。1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（4）第三部分