哈醫(yī)大藥分胺類藥物的分析第1頁/共92頁本章主要內容芳胺類藥物的分析苯乙胺類藥物的分析苯丙胺類藥物的分析第2頁/共92頁第一章芳胺類藥物的分析第3頁/共92頁一、基本結構與化學性質

Structureandproperties

常見的芳胺類藥物

對氨基苯甲酸酯類藥物重氮化偶合與芳醛縮合-Schiff堿易氧化變色易發(fā)生水解側鏈烴胺-堿性第4頁/共92頁苯佐卡因（benzocaine）鹽酸普魯卡因（procainehydrochloride）局部麻醉藥。浸潤麻醉、阻滯麻醉、蛛網膜下腔麻醉、硬膜外麻醉和封閉療法局部麻醉藥。第5頁/共92頁鹽酸丁卡因(tetracainehydrochloride)鹽酸普魯卡因胺(procainamidehydrochloride)其局麻作用比普魯卡因強，毒性亦較大，能透過粘膜主要用于粘膜麻醉眼科手術前表面麻醉

用于各種心律失常但因其促心律失常作用和其他不良反應，現僅推薦用于危及生命的室性心律失常。

第6頁/共92頁酰胺類藥物的基本結構酰胺結構水解后具有芳伯胺基酚羥基與FeCl3顯色側鏈烴胺弱堿性，與生物堿沉淀劑與重金屬離子反應有色配位化合物第7頁/共92頁對乙酰氨基酚（撲熱息痛）(paracetamol）用于感冒發(fā)燒、關節(jié)痛、神經痛偏頭痛、癌性痛及術后止痛。第8頁/共92頁醋氨苯砜(acedapsone)抗麻風藥物。第9頁/共92頁鹽酸利多卡因（lidocainehydrochloride）本品為局麻藥。主要用于表面麻醉（胸腔鏡檢查和腹腔手術時作粘膜麻醉用）第10頁/共92頁鹽酸布比卡因（bupivacainehydrochloride）用于局部浸潤麻醉外周神經阻滯椎管內阻滯。

第11頁/共92頁

（一）具有芳伯氨基（二）酯鍵或酰胺鍵第12頁/共92頁

（三）具脂烴胺側鏈（四）游離堿易溶于有機溶劑，其鹽可溶于水。第13頁/共92頁（六）UV（七）IR（五）某些特征取代基（如酚羥基）的反應第14頁/共92頁二、鑒別試驗

（identificationtest)（一）重氮化—偶合反應

芳香第一胺類鑒別反應

※第15頁/共92頁直接：鹽酸普魯卡因苯佐卡因鹽酸普魯卡因胺第16頁/共92頁鹽酸普魯卡因ChP（2005）[鑒別]（1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應（附錄Ⅲ）

供試品50mg稀鹽酸1ml溶解放冷NaNO20.1mol/L數滴堿性β-萘酚數滴橙黃-猩紅色第17頁/共92頁間接：對乙酰氨基酚醋氨苯砜第18頁/共92頁對乙酰氨基酚ChP（2005）[鑒別]（2）NaNO2試液堿性β-萘酚2ml紅色水3ml稀釋供試品約0.1g稀鹽酸5ml加熱40min放冷5滴取0.5ml第19頁/共92頁

+HNO3N-亞硝基化合物第20頁/共92頁（二）三氯化鐵反應對乙酰氨基酚第21頁/共92頁（三）與重金屬離子反應

1.與銅和鈷離子反應

第22頁/共92頁黃色2．羥肟酸鐵鹽反應

3．與汞離子的反應

對氨基苯甲酸酯類藥物顯紅色或橙黃色區(qū)別第23頁/共92頁（四）水解產物的反應

1.鹽酸普魯卡因ChP（2005）[鑒別]供試品約0.1g水2ml溶解10%NaOH1ml白色沉淀△油狀對氨基苯甲酸鈉△蒸汽鹽酸白色沉淀過量鹽酸普魯卡因不溶于水二乙胺基乙醇OHCH2CH2N(C2H5)2溶于水普魯卡因不溶于水第24頁/共92頁2.苯佐卡因ChP（2005）[鑒別]（2）取本品約0.1g，加氫氧化鈉試液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘試液，加熱，即生成黃色沉淀，并發(fā)生碘仿的臭氣。第25頁/共92頁

（五）制備衍生物測熔點1．三硝基苯酚衍生物

鹽酸利多卡因ChP（2005）[鑒別]取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚試液10ml，即生成沉淀；濾過，沉淀熔點為228～232℃，熔融時同時分解。2.硫氰酸鹽衍生物

鹽酸丁卡因ChP（2005）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結晶；濾過，結晶用水洗滌，在80℃干燥，熔點約為131℃。第26頁/共92頁

鹽酸布比卡因ChP（2005）[鑒別]（2）取本品，精密稱定，按干燥品計算，加0.01mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA）測定，在263nm與271nm的波長處有最大吸收；其吸收度分別為0.53～0.58與0.43～0.48。（六）UV

第27頁/共92頁（七）IR

鹽酸布比卡因ChP（2005）[鑒別]（3）本品的紅外光吸收圖譜與對照的圖譜（光譜集324圖）一致。第28頁/共92頁三、雜質檢查(impuritiestest)（一）對乙酰氨基酚的雜質檢查

一般雜質：酸度、氯化物、硫酸鹽、重金屬、水分、熾灼殘渣特殊雜質：乙醇溶液的澄清度和顏色有關物質（對氯乙酰苯胺）對氨基酚水解還原Fe粉乙?；?9頁/共92頁生產中的還原劑帶入則產生渾濁。1、乙醇溶液的澄清度和顏色對乙酰氨基酚性狀：白色結晶或結晶性粉末易溶于熱水、乙醇略溶于水Fe粉

對氨基酚氧化后形成有色氧化物，在乙醇中顯橙紅色或棕色第30頁/共92頁2.有關物質

雜質來源中間體、副產物及分解產物

對氯乙酰苯胺雜質對照品法

第31頁/共92頁水解還原Fe粉乙?；狈磻€原乙?；?2頁/共92頁樣品液和對照液：檢查方法

TLC

對乙酰氨基酚1g乙醚5ml離心上清液對氯乙酰苯胺50μg/ml200μl40μl限量？第33頁/共92頁2.對氨基酚

雜質來源中間體、水解產物反應原理

配位化合物第34頁/共92頁檢查方法對照法

取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加堿性亞硝基鐵氰化鈉試液1m1，搖勻，放置30min；如顯色，與對乙酰氨基酚對照品1.0g加對氨基酚50g用同一方法制成的對照液比較，不得更深（0.005％）。

第35頁/共92頁(二)鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查

檢查方法

TLC雜質對照品法雜質來源水解產生第36頁/共92頁（一）亞硝酸鈉滴定法1.原理具芳伯氨基的藥物四、含量測定

※第37頁/共92頁

具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經還原，也可用本法測定。

第38頁/共92頁第39頁/共92頁2.主要測定條件（1）加入適量KBr加速反應

KBr為催化劑NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O

在鹽酸存在下，重氮化反應的機理為：NOCl（氯化亞酰胺）第40頁/共92頁第41頁/共92頁（1）K1（2）K2

∵K1≈300K2

加入KBr，可增大被測溶液中NO+的濃度，所以能加快重氮化反應速度HCl+KBr→HBr+KCl第42頁/共92頁（2）酸的種類及其濃度在不同酸中重氮化反應的速度為：HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3第43頁/共92頁鹽酸1:2.5～6；加入鹽酸：①重氮化反應速度加快；②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；③防止生成偶氮氨基化合物，而影響測定結果酸度過大，游離Ar-NH2量減小，反應減慢第44頁/共92頁（3）室溫條件下滴定10～30℃（4）滴定速度：先快后慢滴定管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點時方改為慢速滴定第45頁/共92頁3.指示終點的方法（1）永停滴定法

ChP（2005）、BP（1998）第46頁/共92頁永停滴定法（附錄ⅦA）調節(jié)R1使加于電極上的電壓約為50mV。取供試品適量，精密稱定置燒杯中，除另有規(guī)定外，可加水40ml與鹽酸溶液（1→2）15ml。置電磁攪拌器上，攪拌使溶解，再加溴化鉀2g，插入鉑—鉑電極后，將滴定管的尖端插入液面下約2/3處用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，攪拌。至近終點時，將滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，繼續(xù)緩緩滴定，至電流計指針突然偏轉，并不再回復，即為滴定終點。第47頁/共92頁（2）電位法USP（24）（3）外指示劑法

（4）內指示劑法

第48頁/共92頁4.測定方法

鹽酸普魯卡因ChP（2005）取本品約0.6g，精密稱定，照永停滴定法（附錄ⅦA），在15～25℃，用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當于27.28mg的C13H20N2O2·HCl第49頁/共92頁（三）紫外分光光度法

對乙酰氨基酚在0.4％氫氧化鈉溶液中，于257nm波長處有最大吸收，其紫外吸收光譜特征，可用于其原料及其制劑的含量測定。

（二）非水溶液滴定法

脂烴胺側鏈，具弱堿性第50頁/共92頁對乙酰氨基酚ChP（2005）取本品約40mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數為715計算，即得。第51頁/共92頁原料藥

吸收系數法

USP（24）對照法

第52頁/共92頁（四）HPLC法

鹽酸普魯卡因注射液ChP（2005）

可同時測定鹽酸普魯卡因及其降解產物對氨基苯甲酸離子抑制色譜法內標法定量第53頁/共92頁鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應有（）A.重氮化—偶合反應B.羥肟酸鐵鹽反應C.氧化反應D.磺化反應E.碘化反應

第54頁/共92頁采用亞硝酸鈉法測定含量的藥物有（）A.苯巴比妥B.鹽酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.鹽酸去氧腎上腺素

第55頁/共92頁下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測定含量者（）A.乙酰水楊酸B.對氨基水楊酸鈉C.對乙酰氨基酚D.普魯卡因E.苯佐卡因

第56頁/共92頁亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加BrB.生成NO+·Br

C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反應進行

第57頁/共92頁中國藥典（1990年版）所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點的方法為（）A.電位法B.永停法C.外指示劑法D.內指示劑法E.自身指示劑法

第58頁/共92頁亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點的方法有（）A.自身指示劑法B.內指示劑法C.永停法D.外指示劑法E.電位法

第59頁/共92頁ChP（2005）亞硝酸鈉滴定法測定對氨基水楊酸鈉的含量時，指示滴定終點的方法為（）A.自身指示終點法B.電位法指示終點C.永停滴定法D.氧化還原指示劑法E.酸堿指示劑法

第60頁/共92頁鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測定含量時的反應條件是（）A.強酸B.加入適量溴化鉀C.室溫（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示終點

第61頁/共92頁第二節(jié)

苯乙胺類藥物的分析

第62頁/共92頁苯乙胺類藥物的基本結構*側鏈烴胺第63頁/共92頁常見的苯乙胺類藥物Adrenaline用于心臟驟停的搶救和過敏性休克的搶救，也可用于其他過敏性疾病(如支氣管哮喘、蕁麻疹)的治療。與局麻藥合用有利局部止血和延長藥效。

第64頁/共92頁Noradrenalinebitartrate

第65頁/共92頁第66頁/共92頁鹽酸麻黃堿第67頁/共92頁第68頁/共92頁鹽酸克侖特羅第69頁/共92頁硫酸沙丁胺醇第70頁/共92頁一、結構與性質

1.脂烴胺基側鏈，顯弱堿性

2.酚羥基，易氧化變色，可發(fā)生三氯化鐵反應

3.具手性碳原子，具旋光性第71頁/共92頁

4.溶解性游離堿難溶于水，易溶于有機溶劑，其鹽可溶于水

5.UV6.IR7.取代基：具芳伯氨基的鹽酸克侖特羅可用重氮化—偶合反應鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。第72頁/共92頁二、鑒別試驗1.三氯化鐵反應2.氧化反應3.與甲醛—硫酸反應4.UV與IR第73頁/共92頁5.與亞硝基鐵氰化鈉反應（Rimini反應）脂肪族伯胺的專屬反應第74頁/共92頁6、雙縮脲反應原理：芳環(huán)側鏈具有氨基醇結構鹽酸麻黃堿10mg鹽酸去氧腎上腺素10mg水1ml水1ml硫酸銅試液NaOH溶液硫酸銅試液NaOH溶液藍紫色紫色乙醚乙醚乙醚層水層乙醚層紫紅色第75頁/共92頁三、雜質檢查

雜質來源原料殘存

檢查方法比較法（含量測定法）

（一）酮體的檢查第76頁/共92頁

檢查原理利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身在此波長處幾乎沒有吸收，規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長處的吸收度限制酮體的量。第77頁/共92頁（二）有關物質檢查鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇等藥物

檢查方法：TLC中高低濃度對比法配制兩種濃度對照溶液第78頁/共92頁（三）鹽酸苯乙雙胍中有關雙胍的檢查檢查方法：紙色譜法（PC）分離后，洗脫，照分光光度法于232nm波長處測定吸收度，控制吸收度以控制有關雙胍的量

第79頁/共92頁四、含量測定

（一）非水溶液滴定法原料藥

脂烴胺基側鏈，顯弱堿性

第80頁/共92頁（二）溴量法鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺反應摩爾比為1∶6第81頁/共92頁（三）UV