真菌感染不容忽視WHO統(tǒng)計，能引起人類疾病的真菌約有270余種，尤其是深部真菌，可侵襲心、肺、血液、胃腸等人體各個器官和系統(tǒng)。真菌感染已成為臨床感染學(xué)中不可忽略的一部分。血管眼睛肺肝大腦心臟脾腎腳腿第一頁，共43頁。侵襲性曲霉病在造血干細胞移植患者中發(fā)病率達17.5%，而死亡率高達87%。念珠菌在院內(nèi)血流感染的主要致病菌中排第4位，但死亡率高居第1位。侵襲性真菌感染威脅人類健康2001-2010年法國侵襲性真菌感染發(fā)病趨勢[2]1.MartinGS,etal.NEJM2003;348:1546-54.2.Bitar,Lortholary,Strat,etal.EmergInfectDis2014;20:1149-55.1979至2001年美國醫(yī)院膿毒血癥流行病學(xué)[1]第二頁，共43頁。劑型：德陽華康藥業(yè)有限公司麗珠集團麗珠制藥廠北京博康健基因科技成都華神億邦制藥晉城海斯制藥輝瑞第二代三唑類廣譜抗真菌藥物。伏立康唑（voriconazole

,VRC）第三頁，共43頁?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)：第四頁，共43頁。作用機制：麥角固醇是真菌保持細胞膜的結(jié)構(gòu)完整和發(fā)揮膜相關(guān)蛋白功能所必需的重要成分。第五頁，共43頁?？咕V：對侵襲性曲霉屬、耐氟康唑的念珠菌屬、鐮胞菌屬、

莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌和新生隱球菌等均具有較好的抗菌活性；

對毛霉菌等接合菌無效。兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南(2009)IDSA曲霉病治療指南（2008）重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)

血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準(2007)治療侵襲性真菌感染首選。第六頁，共43頁。伏立康唑的藥動學(xué)及生物利用度第七頁，共43頁。組織穿透性強可廣泛滲透入機體組織，穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg.玻璃體：38%房水：53%腦脊液：22%-100%腦組織：200%-300%肺泡/上皮襯液：平均1100%1.ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-265.2.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:1878-1880第八頁，共43頁。靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換一項由42位健康男性志愿者參加的隨機、雙盲、平行、安慰劑對照研究。.PurkinsLetal.AntimicrobiAgentsChemothe.2002;46:2546-2553.口服吸收迅速而完全，給藥后1-2小時達血藥峰濃度；口服后絕對生物利用率達96%靜注7天后貫序口服給藥，平均血漿谷濃度保持穩(wěn)定靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換第九頁，共43頁。開放、隨機、雙向、交叉臨床試驗研究對象：12例健康男性受試者。方法：口服伏立康唑200mgQ12h,6d。服用時分別給予食物和2h內(nèi)禁食，中間間隔7d脫洗期。一、食物對伏立康唑藥動學(xué)影響的研究第十頁，共43頁。高脂早餐（脂肪含量約45克）、低脂早餐（脂肪含量約9克）7:30Plasmaconcentration-versus-time

profilesofvoriconazole標準午餐。13:00高脂晚餐（脂肪含量約50-70克）、低脂晚餐（脂肪含量約9克）18:00、19:10第十一頁，共43頁。結(jié)論：與空腹相比較，食物可降低伏立康唑生物利用度約22%。第十二頁，共43頁。開放、隨機、雙向、交叉臨床試驗研究對象：20例健康受試者。二、CYP2C19基因型與伏立康唑藥動學(xué)靜脈與口服400mg伏立康唑第十三頁，共43頁。不同CYP2C19基因型人群的藥動學(xué)參數(shù)第十四頁，共43頁。第十五頁，共43頁。給藥方法：術(shù)后第一日靜脈給予伏立康唑6mg/kg,2h靜脈滴注q12h;第二日立即口服200mgbid,持續(xù)用藥3個月。采樣時間：第二次靜脈給藥及口服最少5劑的0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h。研究對象：13例肺移植患者。三、肺移植患者生物利用度研究第十六頁，共43頁。Plasmaconcentration-versus-time

profilesofvoriconazole第十七頁，共43頁。Populationpharmacokineticanalysis.·45.9%82.9%第十八頁，共43頁。給藥方法：移植術(shù)后立即口服或鼻飼200mgbid。采樣時間：收集口服至少5劑（5-15劑，平均7劑）給藥0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血樣。研究對象：15例肝移植患者。四、肝移植患者伏立康唑藥動學(xué)研究第十九頁，共43頁。Plasmaconcentration-versus-time

profilesofvoriconazole15例肝移植患者的血藥濃度時間曲線肝移植患者的平均血藥濃度第二十頁，共43頁。肝移植患者的藥動學(xué)變化總清除率、表觀分布容積以及吸收滯后時間隨著術(shù)后時間而下降，手術(shù)7ｄ后逐漸達穩(wěn)定水平。第二十一頁，共43頁。采樣時間：靜脈滴注與口服給藥0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血樣。研究對象：免疫力低下的兒童。中性粒細胞減少癥或白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血、骨髓及造血干細胞移植者免疫低下兒童的生物利用度第二十二頁，共43頁。免疫低下兒童的伏立康唑藥動學(xué)參數(shù)第二十三頁，共43頁。免疫低下兒童的伏立康唑藥動學(xué)參數(shù)第二十四頁，共43頁。血液惡性腫瘤,中性粒細胞減少<0.5G/L（35）；實體器官移植（3）、腹部手術(shù)（3）、慢性肝病（3）、慢性肺病（2）、糖尿病（2）、人免疫缺陷病毒感染（2）、和開放的膝蓋骨折（1）無基礎(chǔ)疾?。?研究對象：55例侵襲性真菌感染患者。成人侵襲性真菌感染患者伏立康唑藥動學(xué)研究第二十五頁，共43頁。第二十六頁，共43頁。1、肺移植患者伏立康唑的生物利用度顯著的降低為45.9%，但術(shù)后隨著胃腸功能的恢復(fù)，生物利用度迅速上升，約7d達到最高水平82.9%肝移植患者的伏立康唑生物利用度較肺移植低。2、免疫低下兒童患者伏立康唑的生物利用度為66%，成人侵襲性真菌感染患者的生物利用度為63%。3、食物可降低伏立康唑生物利用度約22%。4、小結(jié)→75.2%→84.1%→94.4%無統(tǒng)計學(xué)差異第二十七頁，共43頁。伏立康唑的PK/PD研究第二十八頁，共43頁。根據(jù)藥物PK/PD制定治療方案真菌人體耐藥藥效動力學(xué)(PD)免疫感染不良反應(yīng)藥代動力學(xué)(PK)抗真菌藥物PK/PD理論是臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。第二十九頁，共43頁?？拐婢幬餄舛纫蕾囆詴r間依賴性介于濃度和時間依賴間對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,有較好的PAE抗菌作用與同細菌接觸時間密切,無PAE或很短呈時間依賴,PAE或T1/2較長兩性霉素B棘白菌素類氟胞嘧啶三唑類主要參數(shù)(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)T>MICPAE,T1/2，AUIC403020100濃度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624兩性霉素B棘白菌素類AUC/MIC唑類PAEMIC小時依據(jù)PK/PD的抗真菌藥物分類AndesD.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.第三十頁，共43頁。伏立康唑的PK/PD參數(shù)-AUICAndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2003Oct;47(5):3165-9.R2=82%R2=63%R2=75%游離藥物AUC24h/MIC游離藥物Peak/MIC游離藥物%T>MICLog10

菌落計數(shù)/腎的變化播散性白色念珠菌感染中性粒細胞缺乏小鼠模型，給予伏立康唑24h后評估體內(nèi)PK/PD參數(shù)%T>MIC、AUC24h/MIC及Peak/MIC的關(guān)系。非線性回歸分析表明，AUC/MIC是最佳的療效評估指標。一項伏立康唑體內(nèi)抗菌活性與藥動學(xué)參數(shù)關(guān)系的基礎(chǔ)研究——第三十一頁，共43頁。伏立康唑PK/PD參數(shù)與治療目標PK/PD參數(shù)AUIC值＜25：治療有效率較低。＞25：有較好的療效。＞32：療效較佳。伏立康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)AUIC值應(yīng)在25以上。治療有效率(%)CarolinaSerena,Fe′lixGilgado,Marc?etal.AAC.2006;50(6):2240-43.

第三十二頁，共43頁。伏立康唑?qū)η咕w外PK/PD新模型該模型由外室EC（含700毫升肉湯培養(yǎng)基的玻璃燒杯）和內(nèi)室IC（含有10ml肉湯培養(yǎng)基的半透纖維素膜）;加熱磁力攪拌器（37℃、2rpm）、無藥培養(yǎng)基。Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,etal.ACC.2012;10:5321-7.第三十三頁，共43頁。不同劑量伏立康唑PK/PD參數(shù)PTA進行模擬該體外動態(tài)模型可以預(yù)測體內(nèi)伏立康唑治療曲霉菌的結(jié)果。Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(10):5321-7.達標概率（PTA）表示不同給藥方案達到PK/PD參數(shù)目標值的概率。

第三十四頁，共43頁。伏立康唑治療曲霉菌PK/PD目標值Siopi,Mavridou,Mouton,etal.JAntimicrobChemother2014;69:1611-19.采取三種不同的標準方法對伏立康唑治療曲霉菌藥敏折點進行測試，并用蒙特卡洛模擬人類PK/PD目標值及與毒性反應(yīng)之間的關(guān)系。CLSI:美國臨床實驗室標準化協(xié)會EUCAST:歐洲藥敏試驗委員會MTS：MIC測試條法第三十五頁，共43頁。不同MIC的PK/PD目標值與毒性反應(yīng)關(guān)系該體外模型fAUC12/MIC=24.7以往體內(nèi)模型fAUC24/MIC=25相差約2倍，但無統(tǒng)計學(xué)差異。

1、可能是由于體內(nèi)的實驗性曲霉菌模型存在中性粒細胞。

2、表明中性粒細胞可能增加唑類抗真菌藥的活性。第三十六頁，共43頁。IdentificationoffactorsinfluencingthepharmacokineticsofvoriconazoleandtheoptimizationofdosageregimensbasedonMonteCarlosimulationinpatientswithinvasivefungalinfections侵襲性真菌感染患者伏立康給藥方案優(yōu)化研究目的：評價伏立康唑在侵襲性真菌感染患者中群體藥動學(xué)特征，尋找影響伏立康唑PK/PD參數(shù)變化的因素，并對給藥方案進行優(yōu)化。研究方法：采用蒙特卡洛模擬法（MonteCadosimulation,MCS）。在患者人群中對6種給藥方案進行了10000次模擬。第三十七頁，共43頁。MCS對給藥方案的優(yōu)化Figure3.

Probabilitythatapharmacodynamicvaluef

AUC24/MIC≥25is

achievedataspecificMIC△200mg/q12h.i.v.□300mg/q12h.i.v.●100mg/q12h.p.o.▲200mg/q12h.p.o.■300mg/q12h.p.o.○100mg/q12h.i.v.PTA（Probability

of

target

attainment）表示給藥方案對特定MIC達到

AUIC≥25的概率，大于90%的給藥方案是治療的合理選擇。第三十八頁，共43頁。MCS對給藥方案的優(yōu)化Table4.CFRvaluesforspecificdosageregimensfortreatingspecificmicroorganismswithatargetfAUC24/MIC≥25.DosageregimenCFR(%)Aspergillusspp.Candinaspp.100mgtwicedaily,intravenously82.275.4200mgtwicedaily,intravenously95.891.0300mgtwicedaily,intravenously98.395.6100mgtwicedaily,orally76.872.1200mgtwicedaily,orally94.286.7300mgtwicedaily,orally97.694.4CFR(cumulativefractionofresponse)

表示MIC群體達到某一目標的累積反應(yīng)分數(shù)。大于90%的給藥方案是治療的合理選擇。第三十九頁，共43頁。總結(jié)與展望伏立康唑呈時間依賴性，其PK/PD參數(shù)為AUIC，預(yù)期目標值≥25（CLSI）。治療曲霉菌感染200mg/q12h，iv或po的給藥方案是有效。念珠菌感染則應(yīng)選擇

200mg/q12h，iv或300mg/q12h，po的給藥方案。近幾年有關(guān)伏立康唑PK/PD的研究較少，而新模型的開發(fā)將促進其研究的發(fā)展。當前的PK/PD研究均以敏感菌為目標，側(cè)重于療效。而開展以突變菌為目標的MPC

PK/PD研究將對于防止耐藥具有重要意義。第四十頁，共43頁。參考文獻1.H.J.Johnson,K.Han,B.Capitano,etal.VoriconazolePharmacokineticsinLiverTransplantRecipients.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,852-9.2.K.Han,Capitano,R.Bies,etal.BioavailabilityandPopulationPharmacokineticsofVoriconazoleinLungTransplantRecipients.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,4424-313.ThomasJ.Walsh,TimothyDriscoll,PeterA.Milligan,etal.Pharmacokinetics,Safety,andTolerabilityofVoriconazoleinImmunocompromisedChildren.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,4116-23.4.LynnPurkins,NolanWood,DianeKleinermans,etal.Effectoffoodonthepharmacokineticsofmultiple-doseoralvoriconazole.BlackwellPublishingLtdBrJClinPharmacol,2003,17-23.5.InaScholz,HeikeOberwittler,Klaus-DieterRiedel,etal.Pharmacokinetics,metabolismandbioavailabilityofthetriazoleantifungalagentvoriconazoleinrelationtoCYP2C19genotype.BJCP,2009,906-15.6.AndresPascual,ChantalCsa