主要組織相容性復合體及其編碼分子

第六講醫(yī)學免疫學第七章主要組織相容性復合體及其編碼分子整理課件第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性第二節(jié)MHC的遺傳學特征和多態(tài)性第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用第四節(jié)MHC的生物學功能第五節(jié)MHC與臨床醫(yī)學主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理課件移植物的排斥反應整理課件小鼠的這種引起移植排斥反應的抗原被稱作組織相容性抗原(histocompatibilityantigens),簡寫為H-2抗原。編碼H-2抗原的基因稱為組織相容性基因(histocompatibilitygenes),簡寫為H-2基因。整理課件20世紀50年代，Dausset等發(fā)現(xiàn)在發(fā)生腎移植排斥反應和輸血反應的病人循環(huán)中均存在針對供者血液或器官白細胞的抗體，這種抗體被稱為同種異型抗體(alloantibodies)，相應抗原稱為同種異型抗原(alloantigens)。這類抗原被認為可能是區(qū)別自身組織和外來組織的基因的編碼產(chǎn)物。在50年代末期確定了人類白細胞抗原(humanleukocyteantigens,HLAs)，即人類MHC分子，其編碼基因稱為HLA復合體，即人類MHC。

整理課件組織相容性抗原(histocompatibilityantigens)：器官移植時誘發(fā)排斥反應的抗原，是決定受者與供者組織相容性的抗原，即受者接受供者移植器官的能力。通常把引起急而快排斥反應的抗原稱為主要組織相容性抗原，它在排斥反應的發(fā)生中起主要作用；反之則稱為次要組織相容性抗原。概念整理課件主要組織相容性復合體（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）：編碼主要組織相容性抗原的基因稱為主要組織相容性復合體。一方面它編碼的抗原在排斥反應中起主要作用，另一方面，它是由多個功能相近的基因座位構(gòu)成的一個復合體。HLA(HumanLeukocyteAntigen)：人類白細胞抗原或人類主要組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼抗原，決定人類器官移植的相容性。整理課件主要內(nèi)容第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性整理課件MHC是一組緊密連鎖的基因群，其結(jié)構(gòu)非常復雜。MHC的結(jié)構(gòu)整理課件HLA

(humanleukocyte

antigen)復合體HLA復合體位于人第六號染色體短臂6p21.31,有100余個基因座位(locus)，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三類(classⅠ.Ⅱ.Ⅲ)整理課件1．HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因:HLA-A、-B、-C參與遞呈內(nèi)源性抗原*非經(jīng)典I類基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運3.HLA-Ⅲ類基因

*包括編碼補體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關分子TNF、HSP70等基因HLA復合體的基因組成及定位整理課件SimplifiedmapoftheHLAregionClassIIIMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAMHCClassIPolygenyCLASSI:3typesHLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimescalledclassIagenes)CLASSII:3typesHLA-DPHLA-DQHLA-DR.4533extraDRgenesinsomeindividualscanallow3extraHLA-DRmolecules整理課件第二節(jié)MHC的遺傳學特征和多態(tài)性整理課件一、MHC的遺傳學特征連鎖不平衡共顯性等位基因遺傳復等位基因遺傳單體型遺傳整理課件（一）單倍型遺傳方式重要概念：單體型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成?；蛐停╣enotype）：二倍體生物體細胞兩條染色體上的基因組合。表型（phenotype）：某一個體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。整理課件HLA單體型遺傳：以單體型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。整理課件InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRX父親DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母親abcd子女a(chǎn)abbccdd整理課件（二）復等位基因遺傳現(xiàn)象等位基因（allele）：位于一對同源染色體上基因座位對應位置上的一對基因。復等位基因（multiplealleles）：在一隨機婚配的群體中，由于群體中的突變，HLA每一基因座位均存在兩種以上為數(shù)不等的眾多的等位基因，這些同一基因座位的基因系列稱為復等位基因。HLA的復等位基因遺傳現(xiàn)象：即某一遺傳個體只表現(xiàn)眾多復等位基因中的一種。由于各個座位基因是隨機組合的，故人群中的HLA基因型高達108，表現(xiàn)為HLA表型的高度多樣性。整理課件Inthehumanpopulation,over12368MHCalleleshavebeenidentified(2015.4)（http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html

）ababab717403848952734DRDPDQClassII376029952553ABCNoofpolymorphismsClassI9308alleles3060alleles復等位基因整理課件（三）共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一對等位基因同為顯性。共顯性等位基因遺傳：HLA復合體中每一對等位基因均為共顯性，分別來自父母的等位基因編碼的蛋白質(zhì)都能得到表達，即共顯性等位基因遺傳。意義：共顯性等位基因遺傳大大增加了人群中HLA表型的多樣性。整理課件ExpressionofMHCallelesisco-dominant共顯性遺傳整理課件共顯性舉例-ABO血型系統(tǒng)是人類中第一個被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。根據(jù)紅細胞表面有兩種抗原-A抗原和B抗原進行分類：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分別由單一座位上的三個復等位基因所控制：IA，IB，i，構(gòu)成六種基因型和四種表型。其中IA，IB都是顯性基因，i為隱性基因。整理課件連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之間有一定的交換和重組機率，不同基因座位的各個等位基因在人群中以一定頻率出現(xiàn)。群體中各HLA等位基因非隨機地組成單倍型的現(xiàn)象。（四）連鎖不平衡整理課件在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預期頻率為0.12x0.17=0.02，但實際觀察的頻率為0.09。為理論值的4.5倍。我國北方漢族人中DRB1*0901的基因頻率為0.156，DRB1*0703的基因頻率為0.219，按隨機分配的規(guī)律，這兩基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預期頻率為0.156x0.219=0.034，即3.4%，然而兩者同時出現(xiàn)的頻率為11.3%，為理論值的3.3倍。**連鎖不平衡整理課件以上這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）。也就是說，實際觀察到的兩個或更多基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的頻率大于按照獨立分配規(guī)律所預期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的易感性有關。

連鎖不平衡整理課件二、MHC的多態(tài)性整理課件MHCPolymorphism

Polygeny（多基因）multiplealleles（復等位基因）codominantexpression（共顯性）

多態(tài)性（Polymorphism）：指在一隨機婚配的群體中，同一基因座位存在兩個或2個以上等位基因的現(xiàn)象。多態(tài)性是群體概念，指群體中不同個體同一基因座位上帶有不同的等位基因。MHC是多態(tài)性最高的基因，其形成機制主要是三種：整理課件多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。復等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個及2個以上不同的基因;共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因;MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機制整理課件多態(tài)性機制1：多基因PolygenyMHCissaidtobepolygenicbecauseitincludesgeneswithsimilar,butnotidenticalstructureandfunction(forexample,HLA-A,-B,and-C)整理課件Inthehumanpopulation,over12368MHCalleleshavebeenidentified(2015.4)（http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html

）ababab717403848952734DRDPDQClassII376029952553ABCNoofpolymorphismsClassI9308alleles3060alleles多態(tài)性機制2：復等位基因整理課件多態(tài)性機制3：共顯性遺傳(ExpressionofMHCallelesisco-dominant)整理課件MHC多態(tài)性的意義利于群體適應復雜多變的環(huán)境及應付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實現(xiàn)對機體免疫應答的遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。整理課件Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXX整理課件Example:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCY整理課件第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用

整理課件HLA抗原系統(tǒng)MHC與抗原肽相互作用的分子基礎與作用特點主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理課件一、MHC抗原系統(tǒng)整理課件（一）MHC-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體整理課件整理課件HLA-I類抗原

1．分子結(jié)構(gòu)：(1)肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）（多態(tài)區(qū)）：結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)（a3）（非多態(tài)區(qū)）：與CD8結(jié)合

(3)跨膜區(qū):固定HLA-I類抗原于膜上(4)胞漿區(qū):信號轉(zhuǎn)導(5)b2微球蛋白：維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性

2．組織分布：分布于所有有核細胞表面整理課件MHCⅠ分子與CD8分子的結(jié)合CD8+T靶細胞整理課件（二）MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDa整理課件整理課件1.分子結(jié)構(gòu)：(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)（多態(tài)區(qū)）：結(jié)合抗原肽(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)（非多態(tài)區(qū)）：與CD4結(jié)合(3)跨膜區(qū)：固定HLAII類抗原于膜上(4)胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導2.組織分布:專職APC、活化T細胞和胸腺上皮細胞HLAII類抗原整理課件MHCⅡ分子與CD4分子的結(jié)合CD4+TAPC整理課件二、MHC分子與抗原肽相互作用的分子基礎與作用特點

整理課件抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復合物中，抗原肽的兩個或兩個以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基或錨定殘基，即位于錨著位的氨基酸殘基。

*錨著位（anchorsite）抗原肽中與MHC分子抗原肽結(jié)合槽相互作用的特定位點稱為錨著位或錨定位。*小袋（pocket）MHC分子抗原肽結(jié)合槽上形成的能與抗原肽結(jié)合的特殊部位。整理課件ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型別的MHC分子與抗原肽結(jié)合時具有不同的錨著殘基。共同基序:(consensusmotif)：某一種特定型別的MHC分子能結(jié)合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L個體A個體B整理課件HLA分子-抗原肽復合物MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為抗原肽-MHC分子復合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，造成不同MHC分子結(jié)構(gòu)上的差異，這些差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性。整理課件

MHC分子-抗原肽復合物的特征MHC分子提呈抗原肽的相對選擇性

與不同型別MHC分子結(jié)合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基MHC分子對抗原肽識別和提呈的包容性

MHC分子對抗原肽的識別并非嚴格的專一性，而是一種MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。整理課件同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L整理課件YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide整理課件MHC分子-抗原肽復合物的生物學意義若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些MHC分子結(jié)合的序列基序，該個體將不對這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應答。因此MHC分子控制了對抗原的免疫應答（遺傳控制）為設計多肽疫苗提供線索整理課件第四節(jié)MHC的功能

一、抗原提呈

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復合物→以MHC限制性的方式供T細胞識別→啟動特異性免疫應答。

整理課件CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigens整理課件AntigenPresentation整理課件MHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide整理課件二、參與T細胞限制性識別*TCR識別抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遺傳背景一致的細胞相互作用。MHC限制性：T細胞只能識別同一基因型別MHC分子提呈的抗原。該概念與移植免疫中的直接識別機制相矛盾。（詳見移植免疫）MHC限制性（MHCrestriction）：T細胞只能識別由MHC分子結(jié)合、提呈的抗原肽。整理課件參與T細胞限制性識別MHC限制相互作用的細胞類型,即MHCI類分子將內(nèi)源性抗原肽提呈給CD8+T細胞，MHCII類分子將外源性抗原肽提呈給CD4+T細胞。即CD4+T細胞與外源性抗原肽的相互作用受MHCII類分子限制；CD8+T細胞與內(nèi)源性抗原肽的相互作用受MHCI類分子限制。整理課件三、MHC分子的其它生物學作用

*參與T細胞在胸腺的發(fā)育（詳見免疫細胞）*誘導同種移植排斥反應(詳見移植免疫)*參與對免疫應答的遺傳控制整理課件參與T細胞在胸腺的發(fā)育整理課件誘導同種移植排斥反應整理課件參與對免疫應答的遺傳控制

Ir基因：Iummuneregulationgene，免疫調(diào)控基因，位于MHC復合體基因區(qū)中。整理課件第五節(jié)