非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療新視野喬學(xué)英

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院2016.03.27邯鄲精選課件精選課件肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。10%的患者就診時(shí)出現(xiàn)；25-40%的患者治療過程中出現(xiàn)；NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高到低：腺癌大細(xì)胞未分化癌鱗癌

男

肺和支氣管癌

28%

前列腺癌

11%

結(jié)直腸癌 8%

胰腺癌

6%

白血病

4%

女

肺和支氣管癌

26%

乳腺癌

15%

結(jié)直腸癌 9%

胰腺癌 7%

卵巢癌 6%1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.2.LangerCJ,etal.JClinOncol2005;23:6207-6219

3.ZabelA,etal.LungCancer2004;45(Suppl.2):S247-S252.精選課件EGFR突變NSCLC患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移手術(shù)切除的肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

HR=4.49,95%CI:1.20–16.80p=0.02602040monthsCumulativeincidence00.511.52BrainmetastasesaccordingtoEGFRmutationWildEGFRmutantEGFREGFR突變患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加349%首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移

[1]所有NSCLC患者中40-55%的患者在整個(gè)病程的某個(gè)階段會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2-3]EGFR突變的肺腺癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(OR=3.83,95%CI:1.72–8.55,p=0.001)[4]2.ChenAM,etal.Cancer.2007;109:1668-1675.3.CeresoliGL,etal.Cancer.2002;95:605-612.4.JThoracOncol.2014Feb;9(2):195-9..1.SorensenJB,etal.JClinOncol.1988;6:1474-1480.MujoomdarA,etal.Radiology.2007;242(3):882-8.腫瘤大小、N分期、細(xì)胞類型與NSCLC腦轉(zhuǎn)移P=0.001P=0.001P=0.017非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺酇LK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容精選課件目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療指南轉(zhuǎn)移灶數(shù)目局限1、手術(shù)+WBRT（I類）或SRS2、SRS+WBRT

（一個(gè)轉(zhuǎn)移灶，I類證據(jù)）3、單獨(dú)SRS彌漫腦轉(zhuǎn)移姑息性外放療精選課件WBRT之于NSCLC腦轉(zhuǎn)移：老問題，新視野？問題一：WBRT的作用？問題二：WBRT的治療價(jià)值？腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)據(jù)局限不適合于手術(shù)或SRS者SRS+WBRTVsSRS？OSC+WBRTVsOSC？NCCTGN0574研究QUARTZTrial*WBRT:Wholebrainradiationtherapy全腦放療;SRS:StereotacticRadiosurgery立體定向放射治療OSC:OptimalSupportiveCare最佳支持治療精選課件NCCTGN0574:研究設(shè)計(jì)1-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移(不侵犯腦干和視神經(jīng)交叉)病灶<3cmECOGPS0-2放療期間無化療無LMD(N=213)隨機(jī)分組SRSSRS+WBRT分層年齡(18-59vs≥60)顱外疾病控制(≤3vs>3個(gè)月)腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)(1vs2vs3)

機(jī)構(gòu)主要終點(diǎn):判斷SRS治療3個(gè)月后的認(rèn)知進(jìn)展是否少于SRS與WBRT的聯(lián)合

85%的效力以檢測到3個(gè)月認(rèn)知進(jìn)展絕對值較SRS減少25%(認(rèn)知進(jìn)展定義為一次認(rèn)知檢測時(shí)SD減少1分)中位隨訪7.2(0-62.6)個(gè)月A組(僅SRS):<2.0cm病灶:24Gy:2-2.9cm病灶:20GyB組(SRS+WBRT):<2.0cm病灶:22Gy:2-2.9cm病灶:18GyAsherAL,etal.2015ASCOAbstractLBA4精選課件WBRT改善腦部病灶控制，但對OS無影響,且QOL更差至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間AsherAL,etal.2015ASCOAbstractLBA4急性放射副反應(yīng)：6周時(shí)WBRT+SRS組脫發(fā)（P=0.01）和皮炎（P=0.06）更多遲發(fā)性放射副反應(yīng)：WBRT+SRS組合SRS組CNS壞死率分別為4.3%和6.8（P=0.72）

3個(gè)月時(shí)患者自述功能健康、FACT-G評分WBRT+SRS組均顯著差于SRS組生活質(zhì)量（QOL）總生存（OS）精選課件WBRT聯(lián)合SRS后認(rèn)知功能惡化發(fā)生率更高SRSSRS+WBRTP值3個(gè)月的認(rèn)知進(jìn)展（95%CI）63.5%（50.5，75.3）91.7%（80.0，97.7）0.0007認(rèn)知測驗(yàn)SRS（%）SRS+WBRT（%）P值HVLT總回憶8.230.40.0043HVLT延遲回憶19.751.10.0009COWA1.918.60.0098SRS+WBRT的認(rèn)知功能惡化更多，并持續(xù)到6個(gè)月77.8%Vs.97.9%P=0.032神經(jīng)心理測驗(yàn)量表：HVLT霍普金斯語詞學(xué)習(xí)測驗(yàn)COWA詞匯聯(lián)想測驗(yàn)（語言流暢能力）AsherAL,etal.2015ASCOAbstractLBA43個(gè)月認(rèn)知進(jìn)展（主要終點(diǎn)）精選課件PresentedByPaulaMulvennaat2015ASCOAnnualMeetingQUARTZ研究隨機(jī)、對照、非劣效性設(shè)計(jì)2007年3月-2014年8月經(jīng)病理證實(shí)存在腦轉(zhuǎn)移（不可切除且不適合立體定向放射手術(shù)）的NSCLC患者對照組（OSC+WBRT）地塞米松最佳支持治療

+

5天內(nèi)接受20Gy全腦放療實(shí)驗(yàn)組（僅OSC治療）地塞米松最佳支持治療主要結(jié)局指標(biāo)經(jīng)生活質(zhì)量校正的生命年（QALYS）次要結(jié)局指標(biāo)OS癥狀評分卡氏行為狀態(tài)評分（KPS）69家英國研究中心及3家澳大利亞研究中心OSC+WBRT（n=269）OSC（n=269）年齡中位值（范圍）66（38-84）67（45-85）性別男58%58%卡氏行為狀態(tài)評分≥7062%62%＜7038%38%病理組織學(xué)腺癌55%51%鱗癌20%25%大細(xì)胞癌3%2%NSCLC組織學(xué)亞型不明確23%22%孤立性腦轉(zhuǎn)移是30%30%兩組患者均衡一致RQUARTZ：研究設(shè)計(jì)&患者特征精選課件PresentedByPaulaMulvennaat2015ASCOAnnualMeeting平均QALY（天）OSC+WBRT43.3天僅OSC治療41.4天差異-1.9天90%CI

（自助法）（-9.1,6.6）非劣效性界值-7天86420隨機(jī)分組后時(shí)間（周）平均QALY08162432404856OSC+WBRT僅OSC治療主要結(jié)局指標(biāo)：經(jīng)生活質(zhì)量校正的生命年（QALY）-9.1-7-206.6時(shí)間（天）OSC更佳OSC+WBRT更佳OSC與WBRT+OSC生活質(zhì)量相近精選課件PresentedByPaulaMulvennaat2015ASCOAnnualMeetingOSC與WBRT+OSC總生存相近中位生存期（周）522例死亡（260例OSC+WBRTvs.262例OSC）OSC+WBRT9.3（7.4,10.7）僅OSC治療8.1（7.6,9.0）HR1.05（0.89,1.26）P值0.5208244056OSC+WBRT（n=269）僅OSC治療（n=269）01.00.750.500.25163248總生存率治療時(shí)間(月)WBRT：全腦放療；OSC：最佳支持治療精選課件小結(jié)N0574研究提示，非小細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移患者在SRS基礎(chǔ)上加用WBRT：改善腦部病灶控制，但對OS無影響認(rèn)知功能惡化發(fā)生率更高生活質(zhì)量更差

QUARTZ研究提示，OSC與WBRT+OSC對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量與總生存相近非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺酇LK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容精選課件NCCN指南明確EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者

應(yīng)用TKI治療TKI在腦脊液中的濃度1.日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院2.美國田納西州兒童醫(yī)院3.日本仙臺東北大學(xué)4.美國波士頓醫(yī)院5.哈佛醫(yī)學(xué)院6.北京協(xié)和醫(yī)院1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract7608精選課件厄洛替尼血腦屏障透過率和腦脊液濃度均

高于吉非替尼TogashiYetal.CancerChemotherPharmacol.2012,70(3):399-405同一研究結(jié)果的直接比較精選課件JThoracOncol.2011;6:1287–1289造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個(gè)有增強(qiáng)信號的轉(zhuǎn)移病灶把[C11]-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：小腦的這兩個(gè)轉(zhuǎn)移病灶有明顯的[C11]-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有[C11]-厄洛替尼濃聚厄洛替尼選擇性的富集于腦轉(zhuǎn)移灶，

而非正常腦組織用同位素C11標(biāo)記的厄洛替尼作為PET的示蹤劑獲知厄洛替尼能在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中的濃聚。精選課件精選課件厄洛替尼治療腦膜轉(zhuǎn)移患者

較吉非替尼更高的腦轉(zhuǎn)移治療有效率EunyoungLee,et.al.JThoracOncol.2013;8:1069-1074主要終點(diǎn)：CSF腫瘤細(xì)胞陰性轉(zhuǎn)化率（cytologicnegativeconversion)次要終點(diǎn)：OSCSF腫瘤細(xì)胞陰性轉(zhuǎn)化率p=0.012精選課件CTONG0803：

厄洛替尼二線治療無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移的II期研究主要終點(diǎn)：PFS顱內(nèi)病灶PD或出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀厄洛替尼150mg/天伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC一線含鉑雙藥治療2~6個(gè)周期后顱外病灶無進(jìn)展腺癌或EGFR活性突變ECOG0~2分18－75歲

(n=48)WuY.L.AnnOncol.2013;4(24):993-999.野生型(n=15)外顯子19缺失(n=4)L858R缺失(n=4)未知(n=25)總計(jì)(n=48)CR00112(4.2%)PR5411626(54.2%)ORR5421728(58.3%)SD20158(16.7%)DCR743636(75.0%)PD801211(22.9%)未評估00011(2.1%)精選課件PFSi=顱內(nèi)PFSPFS=確認(rèn)的形態(tài)學(xué)證實(shí)的顱內(nèi)或顱外PFSWuY.L.AnnOncol.2013;4(24):993-999.時(shí)間(月)010203040020406080100PFS/OS率

(%)組N事件中位(月)mPFSimPFSmOS48484839413610.139.6718.90厄洛替尼二線治療無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移PFS近10m,OS達(dá)18.9m精選課件mPFS=15.2月（EGFR突變，n=8）mPFS=

4.4月（EGFR野生，n=15）mPFS=14.9月（EGFR狀態(tài)未知n=25）Y-L,Wu,et.al.AnnalsofOncology.2013;24(4):993-9厄洛替尼在EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者療效更佳突變型vs.野生型：P=0.02突變型vs.未知：P=0.44野生型vs.未知：P=0.02精選課件進(jìn)行中的臨床研究R未經(jīng)化療，初治/IIIB/IV期NSCLC/多發(fā)腦轉(zhuǎn)移EGFR突變/KPS評分

≥70GPAscore0.5-3.5(n=224)WBRT（40Gy/20#）厄洛替尼150mg/d*6然后同步WBRT（40Gy/20#）ENTER研究設(shè)計(jì)(NCT01887795)主要終點(diǎn)：至CNS進(jìn)展時(shí)間2013.8~2016.8初治或二線伴腦轉(zhuǎn)移NSCLCEGFR敏感突變腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移灶≧318-75歲預(yù)期生存≧12周PS評分0-1分埃克替尼組125mgtid全腦放療組30GY/3GY/10次±化療隨機(jī)1：1BRAIN研究設(shè)計(jì)?？颂婺?標(biāo)準(zhǔn)化療埃克替尼125mgtid全腦放療+?？颂婺?化療生存隨訪單純顱內(nèi)單純顱外顱內(nèi)外同時(shí)PDPDPD精選課件非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼

ALK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib、

Ceritinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容精選課件克唑替尼治療ALK+NSCLC研究PROFILE1005，1007中腦轉(zhuǎn)移患者療效數(shù)據(jù)匯總回顧性分析從PROFILE1005，1007中共納入275名基線為無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。Costa,etal.2013WCLC,MO07.02.研究結(jié)果未放療患者,

n=109經(jīng)放療患者,n=16612周時(shí)DCR63%65%12周時(shí)ORR53%46%12周時(shí)顱內(nèi)DCR56%62%12周時(shí)顱內(nèi)ORR7%7%結(jié)論：不論治療前是否接受放療，克唑替尼治療均可以達(dá)到12周時(shí)60%左右的腦轉(zhuǎn)移控制率；前瞻性的研究可以幫助確認(rèn)克唑替尼對于延遲顱內(nèi)進(jìn)展的效能。精選課件二代ALK抑制劑Alectinib研究:NP28673NP28673(中位隨訪時(shí)間：47周)Ceritinib:ASCEND-2Ouet.al,JCO.2015.63.9443既往接受過克唑替尼治療失敗的ALK+局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者N=138Alectinib600mgBId直至PD或不能耐受毒性或自動(dòng)退出*主要終點(diǎn)：ORR（IRC）次要終點(diǎn)：CNS有效性（IRC）；PFS；OS；PKprofile；tolerabilityprofile；safety*：如果研究者認(rèn)為患者可以獲益的話，可在PD后繼續(xù)接受Alectinib治療IRC：獨(dú)立評審委員會ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受Alectinib治療效果顯著NP28673(中位隨訪時(shí)間：47周)Ceritinib:ASCEND-2Ouet.al,JCO.2015.63.9443ORR=57%，DCR=87%ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受ALK抑制劑效果顯著Toyokawa.etal,CancerMetastasisRev(2015)34:797–805精選課件非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺酇LK-TKIs藥物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗內(nèi)容精選課件腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后腦出血發(fā)生率極低(基于>13000例各種腫瘤類型患者的安全性數(shù)據(jù))腦轉(zhuǎn)移患者可接受貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.總共>13,000例各種腫瘤的患者543例患者腦轉(zhuǎn)移543例患者中,只有7例(1.3%)發(fā)生腦出血;無5級事件EMA=歐洲藥監(jiān)局2009年3月25日:歐盟取消了說明書限制,允許未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗精選課件PASSPORT:貝伐珠單抗應(yīng)用NSCLC腦轉(zhuǎn)移安全性前瞻臨床研究大部分病人接受了全腦照射治療大部分病人同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝治療大部分病人為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶主要終點(diǎn)指標(biāo)：一線或二線病人中有癥狀的2級以上腦出血發(fā)生率次要終點(diǎn)指標(biāo)：所有病人中AE發(fā)生率，一線治療的OS非鱗NSCLC

經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移n=115,PS0-1允許同時(shí)非甾體抗炎、抗凝、抗血小板、抗癲癇治療由研究者決定的一線或二線治療＋Bev15mg/kgq3w貝伐珠單抗15mg/kgd1,q3wPD放療4周手術(shù)3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333.精選課件貝伐珠單抗應(yīng)用NSCLC經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移安全性良好80.0%的患者接受了WBRT多數(shù)患者同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝對癥治療78.3%的患者為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶結(jié)果：未出現(xiàn)1~5級腦出血事件。Socinskietal.JCO2009，27:5255-5261。精選課件BRAIN：一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者的非對照性II期研究*如果發(fā)生>3例(B+CP)或>2例(B+E)的腦出血事件(ICH)，則該研究停止B:貝伐珠單抗聯(lián)15mg/kgq3w,一線≤6周期;C:卡鉑AUC6q3w;P:紫杉醇200mg/m2q3w;E:厄洛替尼

150mg/d基線特征B+CP(n=67)B+E(n=24)男性,n(%)46(68.7)11(45.8)中位年齡,歲(范圍)61.0(40–79)54.0(34–70)ECOGPS0,n(%)37(55.2)13(54.2)WHO組織學(xué),腺癌n(%)59(88.1)23(95.8)非吸煙者,n(%)14(20.9)

3(12.5)BesseB,etal.2013ASCOAbstract8059.Besse,etal.ClinCancerRes.2015；21:1896-903IV期非鱗癌NSCLC患者未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移(n=91)一線貝伐珠單抗15mg/kgq3w+紫杉醇+卡鉑6周期二線貝伐珠單抗15mg/kgq3w+厄洛替尼n=