第九章化學治療藥

ChemotherapeuticAgents

第四節(jié)抗真菌藥物(AntifugalDrugs)抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)分類為①作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物②麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物③麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑④不影響膜上麥角甾醇的藥物。一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發(fā)色團。且連有一個氨基糖多烯類抗生素在水和一般有機溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。兩性霉素B

AmphotericinB

AmphotericinB結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，此類抗生素與真菌細胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導致細菌細胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原菌外，細胞上缺少甾醇的細菌不能被多烯類抗生素所作用。游離甾醇和細胞膜上甾醇競爭多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。二、麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑兩類結(jié)構(gòu)，咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奧昔康唑(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑(Sulconazole)。三氮唑的代表藥物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itracinazole)?？嗣惯?/p>

咪康唑

EconazoleTioconazole唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞色素P-450，

P-450能催化羊毛甾醇14位脫α-甲基成為麥角甾醇，唑類藥物抑制甾醇14α-脫甲基酶，導致14-甲基化甾醇的積累，誘導細胞的通透性發(fā)生變化，膜滲透細胞的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細胞的死亡。唑類抗真菌藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中3價鐵離子結(jié)合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑類抗真菌藥物的活性不僅可以通過和血紅素鐵離子結(jié)合的強度來評價，也可以通過1位氧原子上取代基對細胞色素的脫輔蛋白質(zhì)的親和力來確定。鑒于人體內(nèi)普遍存在P-450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他的P-450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系1.分子中的氮唑環(huán)(咪唑或三氮唑)是必須的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競爭抑制酶的活性，當被其他基團取代時，活性喪失。比較咪唑和三氮唑類化合物可以發(fā)現(xiàn)三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物。該類藥物的抗真菌活性較強，但由于體內(nèi)治療時肝毒性較大，而成為目前臨床上首選的外用藥；R1為醇羥基，代表性藥物為Fluconazole，該類藥物體外無活性，但體內(nèi)活性非常強，是治療深部真菌病的首選藥。5.該類化合物的立體化學；氮唑類抗真菌藥對立體化學要求十分嚴格，情況是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇類化合物中，(1R,2R)立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。氟康唑Fluconazole

a-(2,4-二氟苯基)-a-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇(a-(2,4-Difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-1-ethanol)。Fluconazole是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥物。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點。Fluconazole對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用Fluconazole對真菌的細胞色素P-450有高度的選擇性，它可使真菌細胞失去正常的甾醇，而使14-甲基甾醇在真菌細胞內(nèi)蓄積，起到抑制真菌的作用

三、麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑

1981年發(fā)現(xiàn)了萘替芬(Naftifine)為烯丙胺類結(jié)構(gòu)的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性，局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于Clotrimazole和Econazole，治療白色念珠菌病效果同Clotrimazole。由于其良好的抗真菌活性和新穎的結(jié)構(gòu)特征，而受到重視。繼而又發(fā)現(xiàn)抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬(Terbinafine)和布替萘芬(Butenafine)。Terbinafine與Naftifine相比，其抗菌譜更廣，抗真菌作用更強，不僅可以外用，還可以口服。Butenafine則對發(fā)癬菌，小孢子菌和表皮癬菌等皮膚真菌具有較強的作用。且經(jīng)皮膚、角質(zhì)層滲透迅速，潴留時間長，24小時仍可保留高濃度。Tolnaftate

Tolciclate

Liranaftate

托萘酯（Tolnaftate）為適用于治療體癬，股癬、手足癬、花斑癬的淺表皮膚真菌感染的藥物，而托西拉酯（Tolciclate）為對