細胞信號轉導異常與疾病第一節(jié)細胞信號轉導系統(tǒng)概述細胞通訊（cellcommunication）：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質傳遞到另一個細胞產生相應反應的過程。細胞通訊主要有三種方式：

№1

細胞間隙連接№2膜表面分子接觸通訊№3化學通訊細胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學通訊信號轉導（signaltransduction）：

指外界信號（如光、電、化學分子）與細胞細胞表面受體作用，通過影響細胞內信使的水平變化，進而引起細胞應答反應的一系列過程。不同信號轉導通路之間存在交差對話（crosstalk)一、細胞信號轉導的基本過程和機制㈠信號的接受和轉導細胞信號分子：

生物細胞所接受的信號既可以使物理信號（光、熱、電流），也可以是化學信號，但是在有機體間和細胞間的通訊中最廣泛的信號是化學信號。從產生和作用方式來看可分為內分泌激素、神經遞質、局部化學介導因子和氣體分子等四類。受體：核受體膜受體控制信號轉導蛋白活性的方式：1.通過配體調節(jié)2.通過G蛋白調節(jié)G蛋白分子開關3.通過可逆磷酸化調節(jié)MAPK家族酶的激活機制都通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應

β腎上腺素能受體胰高血糖素受體激活Gs增加AC活性cAMPPKA促進心肌鈣轉運心肌收縮性增強增加肝臟糖原分解進入核內PKA激活靶基因轉錄

使許多Pr特定Ser/Thr殘基磷酸化從而調節(jié)物質代謝和基因表達1.通過Gs，激活AC，并引發(fā)cAMP-PKA途徑2.通過Gi，抑制AC活性，導致cAMP水平降低，導致與Gs相反的效應4.G蛋白-其他磷脂酶途徑5.激活MAPK家族成員的信號通路6.PI-3K-PKB通路7.離子通道途徑二、細胞信號轉導系統(tǒng)的調節(jié)主要介紹受體調節(jié)1.受體數(shù)量的調節(jié)

向下調節(jié)：受體數(shù)量減少向上調節(jié)：受體數(shù)量增多機制：受體合成速度和/或分解速度變化

膜受體介導的內吞與受體的再循環(huán)

受體的位移或活性部位的暴露

配體與受體之間還存在異源性調節(jié)2.受體親和力調節(jié)

受體磷酸化與脫磷酸化GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P低pH受體去磷酸化PKAGRK內吞再循環(huán)溶酶體降解第二節(jié)信號轉導異常的原因和機制一、信號轉導異常的原因㈠生物學因素通過Toll樣受體介導在病原體感染和炎癥反應中起重要作用干擾細胞內信號轉導通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病TLR(Toll-likeReceptor)果蠅中與胚胎發(fā)育有關的編碼蛋白TLR4（1998），哺乳動物與宿主免疫有關的同源蛋白跨膜受體

胞外部分：富含亮氨酸重復序列胞內部分：與IL-1受體相似CpG-DNA真菌、酵母、細菌、螺旋體、支原體脂蛋白LPS病毒dsRNATLR-7,9TLR-1,6,10?TLR-2TLR-4TLR-3MyD88MyD88TIRAP(TRIF?)MyD88TIRAPTRIFIRAKTRAF6MAPKKMAPK(ERK,P38,JNK)IKKIRF-3IB/NFBMyD88依賴性炎癥基因轉錄MyD88非依賴性誘導干擾素基因轉錄IFNIFNTNFIL-1IL-6Cell1

霍亂弧菌產生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gsα亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導致小腸上皮細胞膜蛋白構型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉運入腸腔，引起嚴重腹瀉和脫水。㈡理化因素體內某些信號轉導成分是致癌物的作用靶點機械刺激電離輻射㈢遺傳因素染色體異常信號轉導蛋白基因突變信號轉導蛋白數(shù)量改變信號轉導蛋白功能改變

失活性突變如TSHR的失活性突變TSH抵抗征

功能獲得性突變如TSHR的失活性突變甲亢顯性負性作用（dominantnegativeeffect）：某些信號轉導蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號轉導蛋白的作用。這種作用被稱為顯性負性作用。具有顯性負性作用的突變體被稱為顯性負性突變體（dominantnegativemutant)。組成型激活突變（constitutivelyactivatedmutation）

某些信號轉導蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力。刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉導通路，使靶細胞功能亢進。如Graves病。阻斷型抗體：該抗體與受體結合后，可阻斷受體與配體的結合，從而阻斷受體介導的信號轉導通路的效應，導致靶細胞功能低下。如橋本病、重癥肌無力。㈤內環(huán)境因素二、信號轉導異常的發(fā)生環(huán)節(jié)

無論是配體、受體或受體后信號轉導通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應，使細胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導致疾病。

以尿崩癥為例

ADHV2受體位于遠端腎小管或集合管上皮細胞膜上，當ADH與受體結合時激活GsAC活性PKA使微絲微管磷酸化促進位于胞漿內的水通道蛋白插入集合管上皮細胞管腔側膜管腔內水進入細胞腎小管腔內的尿液濃縮按逆流倍增機制尿量減少

㈠雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征原因和機制：AR減少和失活性突變AIS可分為：男性假兩性畸形特發(fā)性無精癥和少精癥延髓脊髓性肌萎縮㈡胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病1.遺傳性胰島素受體異常，包括受體合成減少受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸受體TPK活性降低，如甘氨酸1008突變?yōu)槔i氨酸，胞內區(qū)TPK結構異常2.自身免疫性胰島素受體異常血液中存在抗胰島素受體的抗體Insulinpathway二、受體、信號轉導過度激活與疾病某些信號轉導蛋白過度表達某些信號轉導蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有30—40%是由于編碼Gsα的基因突變所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。信號轉導通路過度激活如肢端肥大癥和巨人癥三、多個環(huán)節(jié)的信號轉導異常與疾?、迥[瘤1.促細胞增殖的信號轉導過強⑴生長因子產生增多

多種腫瘤組織能分泌生長因子⑵受體的改變①某些生長因子受體表達異常增多如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B的擴增及EGFR的過度表達②突變使受體組成型激活如多種腫瘤組織中證實有RTK的組成型激活⑶細胞內信號轉導蛋白的改變

如小G蛋白Ras的基因突變使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活導致細胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。2.抑制細胞增殖的信號轉導過弱生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉導通路異常細胞的生長負調控機制減弱或喪失Smad2SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7細胞膜胞漿核膜ⅡⅠⅡⅠGSBetalycnEndoglin（TGF-β）2TGF-β途徑（—）㈡高血壓心肌肥厚說明信號轉導在疾病發(fā)展中的作用1.促心肌肥厚的信號：

牽拉刺激直接導致信號轉導、基因表達改變促進分泌生長因子、細胞因子