痛風及高尿酸血癥治療新進展第1頁/共50頁

主要內(nèi)容概述發(fā)病機制進展診斷進展治療進展第2頁/共50頁痛風概論痛風（gout）是嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所引起的一種臨床綜合征。5-12%的持續(xù)高尿酸血癥，發(fā)展為痛風（結晶沉積）成人患病率：歐洲1~2%美國3.9%

中國大陸<1%性別（M：F）5-10:1＞65歲男性——最常見的炎性關節(jié)炎＞85歲女性——患病率＞RA第3頁/共50頁血尿酸水平與痛風發(fā)病率

血尿酸水平(mg/dl)痛風發(fā)病率

>9.0 7.0-8.9%7.0-8.9 0.5-0.37%<7.0 0.1%2項大量人群的隊列研究，隨訪11年，UA6mg/dl者較UA6mg/dl者發(fā)病率（年齡標準化）：男性增加4倍，RR4.57女性增加17倍，RR16.90第4頁/共50頁血尿酸水平

正常值范圍高尿酸血癥

umol/L(mg/dl)umol/L(mg/dl)男性150～380（2.4～6.4）>420（7.0）女性更年期前

100～300（1.6～5.0）

>357（6.0）

更年期后

同男性

同男性不同人群的尿酸正常值范圍不同（多用均數(shù)+2個標準差)高尿酸水平不同地區(qū)不同：歐美2-18%,中國臺北17.3%（>30歲），中國大陸2.4-5.7%(>20歲）和24%（>65歲）血清中飽和濃度第5頁/共50頁痛風及高尿酸血癥的高危因素遺傳與肥胖：有家族遺傳史(遺傳性酶異?；蚰蛩崤判拐?/p>

礙）及肥胖者疾病：高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病藥物誘發(fā)：維生素B12、胰島素、青霉素、噻嗪類利尿劑、糖皮質(zhì)激素、抗癆藥、環(huán)孢菌素A創(chuàng)傷與手術：外傷、燒傷、外科手術等飲食習慣：飲食無度、酗酒和高嘌呤飲食等第6頁/共50頁高尿酸血癥的危害

第7頁/共50頁血尿酸水平與胰島素抵抗及甘油三脂

Vuorinen-MarkkolaH,Yki-J?rvinenH:Hyperuricemiaandinsulinresistance.

J

Clin

Endocrinol

Metab

1994,78:25-29.

血尿酸水平與胰島素敏感性負相關，與血甘油三酯水平正相關第8頁/共50頁痛風或高尿酸血癥的并發(fā)病痛風并發(fā)高血壓占75％、高血脂占25％；并發(fā)慢性腎功能衰竭、冠心病及糖尿病分別占17％、13％和4％Eular推薦指南強調(diào)：痛風或高尿酸血癥與動脈硬化、高血壓、心衰及代謝綜合征密切相關！是這些疾病的非常重要的獨立危險因子

第9頁/共50頁

主要內(nèi)容概述發(fā)病機制進展診斷進展治療進展第10頁/共50頁痛風的發(fā)病機制痛風關節(jié)炎的急性發(fā)作主要是由于血尿酸值迅速波動所致。是尿酸鈉鹽結晶引起的炎癥反應血尿酸突然↑：尿酸結晶在滑液中沉淀形成針狀尿酸鹽；血尿酸突然↓：痛風石表面溶解，并釋放出不溶性針狀結晶。尿酸鹽微結晶可趨化白細胞，吞噬后釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→導致細胞壞死→釋放出更多的炎性因子→引起關節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷→急性發(fā)作。第11頁/共50頁尿酸的代謝產(chǎn)生排泄過程內(nèi)源性尿酸外源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腎臟排泄2/3腸內(nèi)分解1/3進入尿酸池60%參與代謝每天排泄500-1000mg第12頁/共50頁

高尿酸血癥的發(fā)病機制進展尿酸生成增加：多基因遺傳是原發(fā)性高尿酸血癥關鍵原因①次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)部分缺乏；②磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)的濃度和活性增高，使PRPP的量增加；③黃嘌呤氧化酶活性增加④新發(fā)現(xiàn)了編碼尿酸鹽轉運蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A12的單核苷酸多態(tài)性與血尿酸水平及痛風發(fā)病密切相關⑤臺灣學者發(fā)現(xiàn)：痛風的易感基因定位于染色體4q25區(qū)，臺灣原住民的染色體1q21和4q25可能是痛風的敏感基因部位。這是首次應用全基因組掃描方法對原發(fā)性高尿酸血癥和痛風的分子遺傳學的研究的重要發(fā)現(xiàn)！第13頁/共50頁高尿酸血癥的發(fā)病機制進展

尿酸排泄減少（1）腎臟對尿酸鹽的排泄的影響：

①人陰離子交換器(hURAT1)活性增強或基因表達增加：主要參與尿酸在腎近端小管的重吸收

②人尿酸鹽轉運子

(hUAT)功能的降低或基因表達減弱：主要參與尿酸在腎近端小管的分泌，與尿酸排泄減少有關（2）脂代謝與尿酸排泄：

①載脂蛋白E2等位基因介導

②極低密度脂蛋白(VLDL)水平呈負相關第14頁/共50頁痛風發(fā)病機制關鍵因子進展炎性細胞因子(IL-1、IL-8、TNF-α)相關的信號通路、補體系統(tǒng)、免疫球蛋白、抗原遞呈細胞的活化、中性粒細胞凋亡等在過去十年中，對痛風的認識的最重要進展就是：MSU晶體可以激活NLRP3炎癥因子，它是一種可以將IL-1β前體和IL-8前體轉化成它們的活化狀態(tài)的多分子復合物第15頁/共50頁痛風發(fā)病機制及關鍵因子:IL-1β第16頁/共50頁痛風發(fā)病機制及關鍵因子:IL-8第17頁/共50頁

主要內(nèi)容概述發(fā)病機制進展診斷進展治療進展第18頁/共50頁痛風診斷標準（ACR/Eular）A．滑液檢出尿酸結晶；B．經(jīng)化學檢測證實的痛風石；C．有以下12條中的6條者，

⑴急性關節(jié)炎發(fā)作>1次；⑵關節(jié)炎癥在1天內(nèi)達到最高峰；⑶單關節(jié)炎；⑷關節(jié)發(fā)紅；⑸拇趾跖趾關節(jié)痛或腫；⑹單側拇趾跖趾關節(jié)；⑺單側跗骨關節(jié)；⑻可疑痛風石；⑼血尿酸高；⑽一個關節(jié)非對稱性腫(x線片)；⑾無破環(huán)的皮質(zhì)下囊腫(x線片)；⑿關節(jié)炎發(fā)作時滑液培養(yǎng)陰性。具備以上A、B、C三項中的任何一項者可做出痛風性關節(jié)炎診斷第19頁/共50頁

診斷標準：尿酸鹽結晶符合其中三項中之一項中可確診1.關節(jié)液中有尿酸鹽結晶2.痛風結節(jié)針吸或活檢有尿酸鹽結晶3.具備下列臨床、實驗室和X線征象等12條中的6條者：（1977年ACR)第20頁/共50頁診斷標準：X線改變第21頁/共50頁22痛風診斷進展：MRI

左T1WI矢狀位，中T2WI矢狀位，

T2WI/SPIR矢狀位

第22頁/共50頁23痛風診斷進展：MRI痛風石形成，T2WI呈低信號，增強后滑膜明顯強化，痛風石輕度強化T1WI/SPIR+C冠狀位T1WI/SPIR+C軸位T2WI/SPIR冠狀位第23頁/共50頁痛風診斷進展：超聲雙軌征正常痛風CPPD第24頁/共50頁痛風診斷進展：雙能CT近年來，雙能CT（Dualenergyacquisitiontechnique）逐漸代替病理，開始應用于臨床診斷和鑒別診斷第25頁/共50頁痛風診斷進展：關節(jié)針鏡第26頁/共50頁

主要內(nèi)容概述發(fā)病機制進展診斷進展治療進展第27頁/共50頁痛風治療的目標迅速有效地緩解和消除急性發(fā)作癥狀；預防急性關節(jié)炎復發(fā)；糾正高尿酸血癥，促使組織中沉積的尿酸鹽晶體溶解，并防止新的晶體形成，從而逆轉和治愈痛風；治療其他伴發(fā)的相關疾病

2012“ACR指南”特別強調(diào)相關疾病的重要性，同時提出積極控制可以導致高尿酸血癥的合并疾病是預防、治療痛風的重要環(huán)節(jié)，值得引起重視！第28頁/共50頁一、急性痛風發(fā)作期處理1.秋水仙堿（1.2mg片劑）開始負荷劑量1.2mg1hr后0.6mg12小時后0.6mgqd-bid“ACR指南”強調(diào)前兩次服藥后，12小時開始規(guī)則用藥

2.糖皮質(zhì)激素－潑尼松開始0.5mg/kg，用藥5－10天，停藥

或用藥2-5天，7-10天逐漸減量，停藥3.NSAID的應用第29頁/共50頁

2012ACR痛風發(fā)作期治療建議

1.急性痛風發(fā)病24小時內(nèi)，應該給與藥物治療：NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿是急性關節(jié)炎發(fā)作的一線治療藥物，對于嚴重以及頑固的病例，可以聯(lián)合使用，秋水仙堿應該在痛風發(fā)作36小時內(nèi)開始使用

2.急性發(fā)作期，已經(jīng)使用的降尿酸藥物可以繼續(xù)使用

3.當開始使用降尿酸藥物治療時，應該預防性使用抗炎藥物，如果有疾病活動征像或者尿酸水平未達標，應該繼續(xù)用藥。

第30頁/共50頁二、痛風的降尿酸治療（指南）2006年歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR）—《關于痛風治療的循證醫(yī)學推薦》2007年英國風濕病學會（BSR）及英國風濕病學醫(yī)師協(xié)會—《痛風治療指南》2011年中華醫(yī)學會風濕病學分會—《原發(fā)性痛風診斷與治療指南》2012年美國風濕病學會（ACR）—《痛風治療指南》各指南的推薦有共識，也有不同；但均強調(diào)降尿酸治療。第31頁/共50頁降尿酸藥物種類降尿酸藥物促進尿酸

排泄類藥物抑制尿酸生成類藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑促進尿酸分解類藥物-尿酸氧化酶Pegloticase（國內(nèi)未上市）促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇非嘌呤類：非布司他第32頁/共50頁抑制尿酸生成：別嘌醇療效確切價格便宜起始劑量≤100mg/d，極量900mg/d

—eGFR≤30ml/min則50mg/d嚴重不良反應——別嘌醇高敏反應綜合征（AHS）—發(fā)生率0.1%~0.4%，死亡率20%—高危因素：利尿劑、腎功能不全、新近使用高危人群使用前篩查HLA-B*5801

—陽性不使用別嘌醇

HungSIetal.ProcNatlAcadSci,2005,102:4134-4139第33頁/共50頁黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑2009年2月美國FDA已批準上市日本武田北美制藥公司（Takeda）,商品名uloric國內(nèi)2013年已上市抑制尿酸生成：非布司他(Febuxostat)

次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶尿酸黃嘌呤氧化酶第34頁/共50頁非布司他的特點屬非嘌呤類，無別嘌醇類似結構對XO有高選擇性不作用于嘌呤和嘧啶代謝途徑中的其他酶主要經(jīng)肝臟代謝為葡糖苷酸，幾乎不經(jīng)腎臟代謝T1/2

：5～8H，半衰期長

IC50：其抑制牛及小鼠和大鼠肝臟中黃嘌呤氧化酶的能力分別是別嘌醇的3-15倍與別嘌醇無交叉過敏，可用于別嘌醇過敏的患者暫未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應輕中度腎功能不全時降尿酸作用不受影響第35頁/共50頁非布司他主要療效指標最后3個月（第20周末、24周末、28周末）血清尿酸濃度均低于6mg/dL的比例非布司他（80mg）降尿酸的效率高于別嘌呤醇非布司他（40mg）降尿酸的有效率非劣效于別嘌呤醇第36頁/共50頁三組病人不良反應癥狀發(fā)生率第37頁/共50頁uloric日本上市后不良反應的收集狀況（1年）38※上市后的不良反應與臨床試驗相比，痛風發(fā)作的比率呈低、但，作為不良反應發(fā)生傾向，痛風發(fā)作、

胃腸功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)、全身障礙、肝損、皮膚損害占多半，與臨床試驗時沒有太大之差。2311031242311721511373351339212123121113211211113125341213221544121159654102342137614211010203040501個月間2個月間3個月間4個月間5個月間6個月間7個月間8個月間9個月間10個月間11個月間12個月間痛風發(fā)作皮膚障礙胃腸功能障礙神経系肝損全身障礙臨床檢查其他不良反應：208例277件（其中嚴重：30例46件）推定患者數(shù)/年：83,629例上市后調(diào)查期間不良反應：228例臨床試驗例數(shù)：1027例上市后的使用，安全性沒有問題。第38頁/共50頁何時開始降尿酸治療？目標？治療起點：SUA>420μmol/L（男性）SUA>360μmol/L（女性）控制目標：SUA<360μmol/L對于有痛風發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L第39頁/共50頁高尿酸血癥是否要治療？無癥狀性高尿酸血癥

1.缺乏RCT證據(jù)，2012ACR指南中不涉及無癥狀性高尿酸血癥的處理2.目前一般認為無癥狀性高尿酸血癥出現(xiàn)下列表現(xiàn)之一必須進行治療：

①血尿酸>12mg/dl(714mmo1/L)；

②24h尿尿酸>1100mg(6.545mmo1)。

③急性血尿酸產(chǎn)生過多(如白血病患者接受化療時)；

④有明顯的痛風、尿路結石家族史。第40頁/共50頁2006年EULAR急性痛風復發(fā)2007年BSR患者第2次發(fā)作1年內(nèi)再次發(fā)作2011年中華醫(yī)學會風濕分會急性痛風復發(fā)2012ACR急性發(fā)作≥2次/年痛風指南有關降尿酸治療的差異第41頁/共50頁降尿酸治療的療程（指南）2006年EULAR無明確推薦2007年BSR無明確推薦2011年中華醫(yī)學會風濕病學分會

長期甚至終身服用2012年ACR終身繼續(xù)接受原有的使sUA<6mg/dl的治療措施2013年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會sUA達標后應持續(xù)使用，定期監(jiān)測第42頁/共50頁國內(nèi)外痛風治療認識和推薦總結第43頁/共50頁三、痛風其它治療推薦對于嚴重痛風患者，可以使用尿酸酶（Pegloticase）治療，藥周期多長，目前缺乏共識，主要針對傳統(tǒng)降尿酸治療耐藥或者不能耐受者。

推薦聯(lián)合使用小劑量阿司匹林，在痛風患者中預防心血管疾病危害。

注意降血脂/血糖的聯(lián)合治療第44頁/共50頁痛風其它治療推薦非藥物治療

1.肥胖者減肥，盡量回復正常的體重指數(shù)（BMI）

2.提倡健康的飲食，適當運動

3.戒煙，保證充足的水分攝入2012ACR與既往指南不同的是：所有