天然產(chǎn)物化學(xué)生物堿第1頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六

第2頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六一、概述十九世紀德國學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿(morphine)現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種《全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的藥物及其制劑達六十余種植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如：第3頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六一、概述

鴉片中的嗎啡——鎮(zhèn)痛作用

麻黃中的麻黃堿——止喘作用

長春花中的長春堿——抗癌活性

黃連中的小檗堿——抗菌消炎作用

山莨菪堿——抗中毒性休克作用生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索，如：第4頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六一、概述

植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）雖有很強的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮普魯卡因procaine

(合成品)局麻藥古柯堿

cocaine

（可卡因）第5頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六指天然產(chǎn)的一類含氮的有機化合物；多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；多數(shù)有較強的生理活性。一、概述㈡分布

存在于一百多個科中如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。

㈠生物堿的定義

第6頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六一、概述1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。2.成鹽：有機酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等；無機酸：硫酸、鹽酸等。3.苷類：以苷的形式存在于植物中；4.酯類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。㈢存在形式

第7頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六一、概述㈣命名規(guī)則

1.類型的命名

⑴基核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類等；⑵以來源植物命名，如石蒜科生物堿等。2.單體成分的命名

⑴以植物來源的屬、種的名稱命名；如

一葉萩堿⑵也有以生理活性或藥效命名，如：嗎啡(使睡眠)⑶以人名命名的；如：pelletierine第8頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六一、概述㈤分類方法

1.按植物來源分類；

如：石蒜生物堿，長春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類；

如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類；

如：來源于鳥氨酸的吡咯生物堿。第9頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六本

章

內(nèi)

容

第10頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六結(jié)構(gòu)特點

二、分類㈠有機胺類

氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。

ephedrine

pseudoephedrine

第11頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六麻黃堿麻黃堿通過激動β受體,加快心率,增加收縮力。麻黃堿及偽麻黃堿均有升高血壓、增加心輸出量的作用。麻黃堿興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng),增加大鼠自發(fā)活動次數(shù)。偽麻黃堿與解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎藥配伍,作為抗感冒藥在臨床應(yīng)用。第12頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類㈡吡咯衍生物

由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。

重要的分：簡單的吡咯衍生物

吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶）

吲哚里西啶衍生物。第13頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類㈡吡咯衍生物簡單的吡咯衍生物紅古豆堿

cuscohygrine

紅古豆苦杏仁酸酯

（無活性）（有活性）似阿托品藥物的散瞳等作用第14頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類㈡吡咯衍生物野百合堿

monocrotaline

（有抗癌活性）吡咯里西啶

吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物第15頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類㈡吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物吲哚里西啶

indolizidine一葉萩堿

securinine第16頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類㈢吡啶衍生物

由吡啶或六氫吡啶衍生的生物堿。分：簡單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）第17頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類㈢吡啶衍生物actinidinericininecytisine第18頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類㈢吡啶衍生物matrineoxymatrine第19頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類㈣莨菪烷（tropane）衍生物

由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。分：顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）

古柯生物堿（cocaalkaloids）第20頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類

莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopicacid）縮合而生成的酯：莨菪醇

莨菪酸

莨菪堿（阿托品）+

縮合第21頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類㈤喹啉衍生物喜樹堿

camptothecine治白血病和直腸癌內(nèi)酯結(jié)構(gòu)堿化開環(huán)成鹽溶于水第22頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類原小檗堿型

protoberberine

小檗堿（黃連素）

berberine藥根堿jatrorrhizine

小檗堿、藥根堿是黃連、黃柏中的有效成分第23頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類

原小檗堿型四氫黃連堿tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisB第24頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六二、分類嗎啡烷型嗎啡烷morphinane嗎啡堿morphine青藤堿sinomenine第25頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六本

章

內(nèi)

容

第26頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)

（一）一般性質(zhì)1.形態(tài)——多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點。

少數(shù)常溫下——液體（多不含氧，若含多成酯鍵）毒藜堿dl-anabasine菸堿nicotine檳榔堿arecoline第27頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)

2.顏色——多為無色或白色，少數(shù)有色。第28頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)3.味覺——多具苦味。4.揮發(fā)性——多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。5.旋光性——多為左旋光性。

有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。

如：菸堿

中性溶液——左旋光性

酸性溶液——右旋光性

多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。第29頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)

*酸、堿均為1%。

6.溶解度

(1)游離堿

類別

極性

溶解性

H2OCHCl3H+OH-

非酚性

較弱

脂溶性

—

++

—

季銨堿

強

水溶性

+

—

++

氮氧化物

半極性

中等水溶

+

±

++

兩性:Ar-OH較弱

脂溶性

—

+++

-COOH強

水溶性

+

—

++第30頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)

6.溶解度

(1)游離堿

少數(shù)酚性堿，由于各種原因而導(dǎo)致不溶堿水中。如：第31頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)

6.溶解度

(2)成鹽

多易溶于水，不溶或難溶有機溶劑。

含氧酸鹽的水溶性往往較大。

與大分子有機酸所形成的鹽水溶性差

與小分子有機酸或無機酸成鹽水溶性較好。

第32頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（二）堿性

（二）堿性

1.堿性的來源

2.堿性強弱的表示方法第33頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（二）堿性

2.堿性強弱的表示方法

第34頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（二）堿性

3.影響堿性強弱的因素（1）雜化方式第35頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（二）堿性

3.影響堿性強弱的因素（2）電子效應(yīng)連接供電基團則使堿性增強。

第36頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（二）堿性

3.影響堿性強弱的因素（2）電子效應(yīng)ABab第37頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（二）堿性

3.影響堿性強弱的因素（2）電子效應(yīng)氮原子附近若有吸電基團，堿性減弱。

第38頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（二）堿性

3.影響堿性強弱的因素（2）電子效應(yīng)氮原子孤電子對處于P~共軛體系時，堿性減弱。

第39頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（二）堿性

3.影響堿性強弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵

若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強。

（指成鹽時接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵）

第40頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)（二）堿性

3.影響堿性強弱的因素

堿性強弱：第41頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)

（五）沉淀反應(yīng)用途：

鑒別——試管、TLC或PPC顯色劑；提取分離——檢查是否提取完全。主要內(nèi)容：

1.沉淀試劑

2.反應(yīng)原理

3.反應(yīng)條件

4.結(jié)果判斷第42頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)

（五）沉淀反應(yīng)

1.沉淀試劑金屬鹽類碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3KI紅棕色沉淀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI22KI類白色沉淀

若加過量試劑，沉淀又被溶解氯化金(3%)（Suricchloride）HAuCl4黃色晶形沉淀

第43頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)

（五）沉淀反應(yīng)

1.沉淀試劑酸類——硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO212WO3

乳白色酚酸類——苦味酸(Hager試劑)2,4,6-三硝基苯酚黃色

復(fù)鹽——

雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate)硫氰酸鉻銨試劑

生成難溶性復(fù)鹽

紫紅色

第44頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)

（五）沉淀反應(yīng)

3.沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進行；

（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時，含水量>50%；

（當(dāng)醇含量>50%時可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。（如：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）第45頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)

（五）沉淀反應(yīng)

4.結(jié)果的判斷（1）鑒別時每種Alk需采用三種以上沉淀試劑；

（沉淀試劑對各種Alk的靈敏度不同）（2）直接對中藥酸提液進行沉淀反應(yīng)，則

陽性結(jié)果——不能判定Alk的存在

陰性結(jié)果可判斷無Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等

+沉淀試劑——沉淀

第46頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)

常規(guī)提純方法（排除水溶性成分的干擾）中草藥水提液CHCl3H2O

H+/H2OOH-/CHCl3萃取H2O

CHCl3氨基酸、蛋白質(zhì)多糖、鞣質(zhì)等第47頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)

（六）顯色反應(yīng)Labat反應(yīng)

5%沒食子酸的醇溶液

具有亞甲二氧基結(jié)構(gòu)呈翠綠色Vitali反應(yīng)

發(fā)煙硝酸和苛性堿醇溶液

結(jié)構(gòu)中有芐氫存在則呈陽性反應(yīng)

深紫—暗紅—最后顏色消失第48頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六三、理化性質(zhì)

（一）一般性質(zhì)（二）堿性（三）成鹽（四）涉及氮原子的氧化（五）沉淀反應(yīng)（六）顯色反應(yīng)第49頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六本

章

內(nèi)

容

第50頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六四、提取分離

（一）提取

1.酸水提取法

（離子交換樹脂法、沉淀法）

2.醇類溶劑提取法

3.與水不相混溶的有機溶劑提取法

第51頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法）

酸性水——0.1%~1%H2SO4、HCl、HOAc等生藥H+/H2O藥渣Alk

OH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質(zhì)親水性Alk第52頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法

此法缺點：

提取液體積較大（濃縮困難）

提取液中水溶性雜質(zhì)多

解決方法：

（1）離子交換樹脂法

（2）沉淀法第53頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法

（1）離子交換樹脂法第54頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法

（2）沉淀法

①酸提堿沉法藥

材沉

淀H2OH+/H2O提取；加堿堿化水溶性Alk、雜質(zhì)不溶或難溶性Alk第55頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法

（2）沉淀法

②鹽析法：適用中等弱堿。黃藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀堿化至pH=9；加NaCl達飽和掌葉防已堿第56頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六四、提取分離（一）提取

2.醇類溶劑提取法

生

藥H+/H2O藥

渣醇

液OH-/H2O醇或酸性醇揮醇；加酸水

堿性較弱的堿親水性AlkCHCl3沉

淀AlkOH-/H2OCHCl3第57頁，共63頁，2023年，2月20日，星期六四、提取分離（一）提取

3.與水不相混溶的有機溶劑提取法生

藥殘

渣CHCl3CHCl3H+/H2O

堿化（如NH4OH）（使Alk游離）滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀

親