第38章-抗菌藥物概論第1頁/共20頁第三十八章抗菌藥物概論Introduction

toantibacterialdrugs第2頁/共20頁

講授內(nèi)容一、基本概念二、抗菌機(jī)制三、細(xì)菌的耐藥性四、合理應(yīng)用五、藥物分類第3頁/共20頁

一、基本概念1.化學(xué)治療：應(yīng)用藥物對(duì)病原體（病原微生物、寄生蟲、腫瘤細(xì)胞等）進(jìn)行防治，簡(jiǎn)稱化療。第4頁/共20頁2.抗菌藥：能夠抑制或殺滅細(xì)菌，用來防治細(xì)菌感染的藥物。3.抗菌譜（antibacterialspectrum）：藥物的抗菌范圍。窄譜：指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用

廣譜：不僅對(duì)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。第5頁/共20頁

4、抗菌活性（antibacterialactivity）：是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖而無殺滅作用的藥物

殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物

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評(píng)價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。

最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度。5.抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。第7頁/共20頁6.化療指數(shù)（

chemotherapeuticindex，CI）概念：動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值，即：

CI=LD50/ED50。

意義：是評(píng)價(jià)化療藥安全性的指標(biāo)；化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對(duì)安全。

第8頁/共20頁二、抗菌藥物作用機(jī)制與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)第9頁/共20頁1.抑制細(xì)胞壁粘肽的合成胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復(fù)合物直鏈?zhǔn)霓D(zhuǎn)肽酶粘肽磷霉素環(huán)絲氨酸↗↘

萬古霉素

桿菌肽

-內(nèi)酰胺類

第10頁/共20頁-內(nèi)酰胺類藥物與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶失活，阻止肽聚糖的合成，造成細(xì)胞壁的缺損。由于菌體胞內(nèi)高滲，故可使菌體破裂，細(xì)菌死亡。第11頁/共20頁

2.增加胞質(zhì)膜的通透性，使內(nèi)容物外漏，造成菌體死亡。多肽類——增加細(xì)菌胞漿膜的通透性如多粘菌素多烯類——增加真菌胞漿膜的通透性如制霉菌素

3.抑制核酸的合成

①抑制葉酸的合成谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸

(PABA)

磺胺（-）甲氧芐啶（-）第12頁/共20頁②抑制DNA、RNA的合成如：喹諾酮類——（-）DNA回旋酶

RFP——（-）依賴DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成氨基糖苷類蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥四環(huán)素類30S

亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類第13頁/共20頁

三、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性（一）耐藥性（drugresistance）的概念耐藥性是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

第14頁/共20頁耐藥性的分類：固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥；獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。注意：與耐受性相區(qū)別：長(zhǎng)期用藥后，藥效遞減的現(xiàn)象第15頁/共20頁（二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1、產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。

第16頁/共20頁2、改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)

如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變?cè)斐傻哪退帯?/p>

（2）增加靶蛋白數(shù)量

如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥

（3）生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與β-

內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥

第17頁/共20頁3、降低細(xì)胞膜的通透性使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)如：細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥4、改變代謝途徑如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸

5、主動(dòng)流出作用增強(qiáng)使藥物的排出速度大于內(nèi)流速度，降低藥物在菌體內(nèi)的濃度。第18頁/共20頁四、抗菌藥的合理應(yīng)用

用藥原則：

1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷

2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)

3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)