病毒性肝炎防治進展南華大學附一醫(yī)院感染科蔣孝華病毒性肝炎防治進展第1頁目錄病毒性肝炎流行病學慢性HBV感染臨床診療慢性乙型肝炎治療進展乙型肝炎預防丙型肝炎臨床診療丙型肝炎治療進展丙型肝炎預防病毒性肝炎防治進展第2頁病毒性肝炎流行病學病毒性肝炎防治進展第3頁病毒性肝炎是由各種肝炎病毒引發(fā)，以肝臟損害為主一組全身性傳染病。病毒性肝炎炎癥壞死病毒性肝炎防治進展第4頁病毒性肝炎種類病毒性肝炎分類病毒類型傳輸路徑好發(fā)人群慢性攜帶者疫苗甲RNA經口兒童及青少年無有乙DNA經母嬰、血液各年紀組*有有丙RNA經輸血、注射、性、母嬰各年紀組有無丁RNA經母嬰、血液各年紀組有無戊RNA經口兒童、成人無無RNA：核糖核酸；DNA：脫氧核糖核酸；*：我國主要在嬰幼兒時期感染病毒性肝炎防治進展第5頁乙肝病毒感染呈全球性分布HBV慢性攜帶者（3.5億慢性攜帶者）（分布）百分率<2%低分布區(qū)2-7%中度分布區(qū)>8%高度分布區(qū)病毒性肝炎防治進展第6頁全球：據(jù)WHO報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和HCC。中國：年全國乙型肝炎流行病學調查結果表明，我國1～59歲普通人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童HBsAg攜帶率僅為0.96%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約萬例。乙型肝炎流行病學病毒性肝炎防治進展第7頁全球：丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病最主要原因。據(jù)WHO統(tǒng)計，全球HCV感染率約為3％，預計約1.7億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。

中國：我國血清流行病學調查資料顯示，我國普通人群抗-HCV陽性率為3.2％。HCV1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主。

丙型肝炎流行病學病毒性肝炎防治進展第8頁慢性HBV感染臨床診療病毒性肝炎防治進展第9頁

1.既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超出6個月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBVDNA仍為陽性者，可診療為慢性HBV感染。2.慢性HBV感染可分為

慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎慢性HBV感染病毒性肝炎防治進展第10頁慢性乙型肝炎1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBVDNA陽性，ALT連續(xù)或重復升高，或肝組織學檢驗有肝炎病變。2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性，HBeAg連續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA陽性，ALT連續(xù)或重復異常，或肝組織學檢驗有肝炎病變。依據(jù)生物化學試驗及其它臨床和輔助檢驗結果，上述兩型慢性乙型肝炎也可深入分為輕度、中度和重度。病毒性肝炎防治進展第11頁乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展結果，其病理學定義為彌漫性肝纖維化伴有假小葉形成。乙型肝炎肝硬化1．代償期肝硬化：普通屬Child-PughA級。影像學、生物化學或血液學檢驗有肝細胞合成功效障礙或門靜脈高壓癥(如脾功效亢進及食管胃底靜脈曲張)證據(jù)，或組織學符合肝硬化診療，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。2．失代償期肝硬化：普通屬Child-PughB、C級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期。病毒性肝炎防治進展第12頁攜帶者1．慢性HBV攜帶者：多為處于免疫耐受期HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽性者，1年內連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢驗無顯著異常。2．非活動性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA低于最低檢測限，1年內連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢驗顯示Knodell肝炎活動指數(shù)(HAI)＜4或依據(jù)其它半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。病毒性肝炎防治進展第13頁隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBVDNA陽性，并有慢性乙型肝炎臨床表現(xiàn)。除HBVDNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-Hbe和(或)抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者血清學標志均為陰性。診療需排除其它病毒及非病毒原因引發(fā)肝損傷。病毒性肝炎防治進展第14頁慢性乙型肝炎治療進展病毒性肝炎防治進展第15頁最大程度地長久抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩解降低肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥發(fā)生，從而改進生活質量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療目標病毒性肝炎防治進展第16頁慢性乙肝治療方案抗病毒治療：干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等抗炎保肝治療：甘草酸制劑、苦參素等抗纖維化治療免疫調整治療等病毒性肝炎防治進展第17頁抗病毒治療適應癥普通適應癥HBVDNA

105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為

104

拷貝/ml)；ALT2倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應10倍正常值上限，血總膽紅素水平(TBIL)應<2倍正常值上限；如ALT<2倍正常值上限，但肝組織病理學KnodellHAI4，或中度(G2)及以上炎癥壞死和／或中度(S2)以上纖維化病變病毒性肝炎防治進展第18頁對連續(xù)HBVDNA陽性、達不到前面所述治療標準，但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：（1）對ALT大于ULN且年紀＞40歲者，也應考慮抗病毒治療(Ⅲ)。（2）對ALT連續(xù)正常但年紀較大者(＞40歲)，應親密隨訪，最好進行肝活組織檢驗；假如肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應主動給予抗病毒治療(Ⅱ)。（3）動態(tài)觀察發(fā)覺有疾病進展證據(jù)(如脾臟增大)者，提議行肝組織學檢驗，必要時給予抗病毒治療(Ⅲ)?？共《局委熯m應癥在開始治療前應排除由藥品、酒精或其它原因所致ALT升高，也應排除應用降酶藥品后ALT暫時性正常。在一些特殊病比如肝硬化或服用聯(lián)苯結構衍生物類藥品者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標。病毒性肝炎防治進展第19頁已同意治療慢性乙肝抗病毒藥品免疫為基礎：免疫為主，同時抗病毒，有限療程干擾素PEG干擾素（40kD-PEGIFN-2a派羅欣,12kD-PEGIFN-2b佩樂能)抑制病毒為基礎：抑制病毒，長久維持用藥拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定病毒性肝炎防治進展第20頁1．PegIFNα-2a：180μg，每七天1次，皮下注射，療程1年(Ⅰ)。詳細劑量和療程可依據(jù)患者應答及耐受性等原因進行調整。2．PegIFNα-2b：1.0~1.5μg/kg體質量，每七天1次，皮下注射，療程1年(Ⅰ)。詳細劑量和療程可依據(jù)患者應答及耐受性等原因進行調整。干擾素治療療程病毒性肝炎防治進展第21頁1．流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)燒、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等。2．一過性外周血細胞降低：主要表現(xiàn)為外周血白細胞(中性粒細胞)和血小板降低。3．精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。4．本身免疫性疾?。阂恍┗颊呖沙霈F(xiàn)本身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功效減退或亢進)、糖尿病、血小板降低、銀屑病、白斑、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等。5．其它少見不良反應：包含腎臟損害(間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等。干擾素治療不良反應病毒性肝炎防治進展第22頁IFN治療絕對禁忌證包含：妊娠、精神病史(如嚴重抑郁癥)、未能控制癲癇、未戒斷酗酒或吸毒者、未經控制本身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀心臟病。IFN治療相對禁忌證包含：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數(shù)＜1.0×109/L和(或)血小板計數(shù)＜50×109/L，總膽紅素＞51μmol/L(尤其是以間接膽紅素為主者)。干擾素治療禁忌癥病毒性肝炎防治進展第23頁拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿德福韋酯替諾福韋酯HBV病毒抑制中

強強

弱

強

HBeAg血清學轉換中

較強

弱

耐藥位點L180M、M204I、M204V

M204I

S202I、M250V、A184G、M204V等A181V、N236T

A194T不良反應發(fā)生率低

肌酸激酶升高

腎毒性

腎毒性小備注

妊娠安全性

核苷(酸)類藥品治療病毒性肝炎防治進展第24頁對于HBeAg陽性慢乙肝患者，在到達HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固最少1年(經過最少2次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程最少已達2年者，可考慮停藥(Ⅱ)，但延長療程可降低復發(fā)。核苷(酸)類藥品治療療程對于HBeAg陰性慢乙肝患者，在到達HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，最少再鞏固1年半(經過最少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程最少已到達2年半者，可考慮停藥(Ⅱ)。因為停藥后復發(fā)率較高，能夠延長療程。病毒性肝炎防治進展第25頁干擾素與核苷類似物比較干擾素優(yōu)點：經過宿主免疫起作用6-12個月，有限療程無病毒變異和耐藥高HBeAg血清轉換率常見HBsAg血清轉換應答持久核苷類似物優(yōu)點：口服給藥抑制HBVDNA能力強不良反應較少適合失代償肝硬化、器官移植等干擾素禁忌癥病毒性肝炎防治進展第26頁干擾素與核苷類似物比較干擾素缺點：皮下注射給藥不良反應常見核苷類似物缺點：無免疫調整作用長久維持用藥罕見HBsAg血清轉換變異和耐藥停藥后易復發(fā)病毒性肝炎防治進展第27頁慢性乙型肝炎治療研究熱點新抗HBV藥品不停研制成功并進入臨床試驗，如新聚乙二醇化干擾素、新核苷酸類似物（包含克拉夫定、LdT、LdC、LdA和特洛福韋）等。中藥制劑抗HBV研究，已經有一些好苗頭，如青篙素及其衍生物等，正在深入研究中。病毒性肝炎防治進展第28頁慢性乙型肝炎治療研究熱點探索最正確治療策略，如聯(lián)合治療、序貫治療和個體化治療等。免疫調整治療研究，如治療性疫苗、DNA疫苗等?？笻BV治療耐藥機制（包含病毒學機制和細胞學機制）研究。病毒性肝炎防治進展第29頁乙型肝炎預防病毒性肝炎防治進展第30頁乙型肝炎預防（一）乙型肝炎疫苗預防（二）切斷傳輸路徑（三）意外暴露后HBV感染預防（四）對患者和攜帶者管理病毒性肝炎防治進展第31頁預防乙肝－特異性辦法接種疫苗是激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，產生含有反抗乙肝病毒抗體和淋巴細胞，從而保護人體免于被感染接種乙肝疫苗是控制HBV感染和流行最有效方法病毒性肝炎防治進展第32頁哪些人群需要接種乙肝疫苗新生兒：應在出生后24小時內，接種程序為0、1、6月共接種3次兒童：凡在新生兒期未接種過疫苗兒童，均應接種高危人群：乙肝患者家眷及親密接觸者、醫(yī)務人員、從事血制品人員、直接接觸食物從業(yè)人員、幼稚園老師、入伍新兵等病毒性肝炎防治進展第33頁

乙肝疫苗效果未感染HBV人接種乙肝疫苗能預防HBV感染，但對于已感染HBV人無效于出生時、出生后1月、6月共3次注射疫苗接種疫苗后有效率達90%以上病毒性肝炎防治進展第34頁對HBsAg陽性母親新生兒，應在出生后24h內盡早(最好在出生后12h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應≥100IU，同時在不一樣部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞(CHO)乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提升阻斷母嬰傳輸效果（Ⅱ-3）。也可在出生后12h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不一樣部位接種1針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1個月和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。新生兒乙肝預防病毒性肝炎防治進展第35頁大力推廣安全注射(包含針灸針具)。服務行業(yè)所用剪發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用具。進行正確性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采取安全套。對HBsAg陽性孕婦，應防止羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，確保胎盤完整性，盡可能降低新生兒暴露于母血機會。切斷傳輸路徑病毒性肝炎防治進展第36頁意外暴露后HBV感染預防1．血清學檢測：應馬上檢測HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3個月和6個月內復查。2．主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10IU/L者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10IU/L或抗-HBs水平不詳，應馬上注射HBIG200~400IU，并同時在不一樣部位接種1針乙型肝炎疫苗(20μg)，于1個月和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20μg)。病毒性肝炎防治進展第37頁在診療出急性或慢性乙型肝炎時，應按要求向當?shù)丶膊☆A防控制中心匯報，并提議對患者家庭組員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中易感者(該3種標志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和攜帶者傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者盡可能要求定時隨訪。對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文要求職業(yè)或工種外，可照常工作和學習，但應定時進行醫(yī)學隨訪。對患者和攜帶者管理病毒性肝炎防治進展第38頁丙型肝炎臨床診療病毒性肝炎防治進展第39頁急性丙型肝炎診療

1、流行病學史：

有輸血史、應用血液制品史或明確HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎潛伏期為2～16周(平均7周)，散發(fā)性急性丙型肝炎潛伏期尚待研究。

2、臨床表現(xiàn)：全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。部分患者無顯著癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。

3、試驗室檢驗：

ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCVRNA陽性。HCVRNA常在ALT恢復正常前轉陰，但也有ALT恢復正常而HCVRNA連續(xù)陽性者。

有上述1+2+3或2+3者可診療。病毒性肝炎防治進展第40頁慢性丙型肝炎診療1．診療依據(jù)：HCV感染超出6個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學檢驗符合慢性肝炎，或依據(jù)癥狀、體征、試驗室及影像學檢驗結果綜合分析，亦可診療。2．病變程度判定：可參考中華醫(yī)學會《病毒性肝炎防治方案》(年，西安)中關于肝臟炎癥和纖維化分級、分期診療標準。HCV單獨感染極少引發(fā)重型肝炎，HCV重合HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應用肝毒性藥品時，可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎臨床表現(xiàn)與其它嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經過。病毒性肝炎防治進展第41頁慢性丙型肝炎診療3．慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫反應所致，包含類風濕性關節(jié)炎、干燥性結膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

4．肝硬化與HCC：慢性HCV感染最嚴重結果是進行性肝纖維化所致肝硬化和HCC。

5．混合感染：HCV與其它病毒重合、合并感染統(tǒng)稱為混合感染。我國HCV與HBV或HIV混合感染較為多見。

病毒性肝炎防治進展第42頁慢性丙型肝炎診療

6．肝臟移植后HCV感染復發(fā)：丙型肝炎常在肝移植后復發(fā)，且其病程進展速度顯著快于免疫功效正常丙型肝炎患者。一旦移植肝臟發(fā)生肝硬化，出現(xiàn)并發(fā)癥危險性將高于免疫功效正常肝硬化患者。肝移植后丙肝炎復發(fā)與移植時HCVRNA水平及移植后免疫抑制程度相關。

病毒性肝炎防治進展第43頁丙型肝炎治療進展病毒性肝炎防治進展第44頁抗病毒治療適應癥急性丙型肝炎只有確診為血清HCVRNA陽性丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。提議給予普通IFNα3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應同時服用利巴韋林800～1000mg/d。慢性丙型肝炎⑴ALT或AST連續(xù)或重復升高，或肝組織學有顯著炎癥壞死(G≥2)或中度以上纖維化(S≥2)者，易進展為肝硬化，應給予主動治療。⑵ALT連續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕，應依據(jù)肝活檢病理學結果決定是否治療。對已經有顯著纖維化(S2、S3)者，不論炎癥壞死程度怎樣，均應給予抗病毒治療；對輕微炎癥壞死且無顯著纖維化(S0、S1)者，可暫不治療，但每隔3～6個月應檢測肝功效。⑶ALT水平并不是預測患者對IFNα應答主要指標。病毒性肝炎防治進展第45頁抗病毒治療適應癥只有確診為血清HCVRNA陽性丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。丙型肝炎肝硬化⑴代償期肝硬化(Child-PughA級)患者，盡管對治療耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發(fā)癥發(fā)生，提議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。⑵失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療不良反應，有條件者應行肝臟移植術。HCV相關肝硬化或HCC患者經肝移植后，HCV感染復發(fā)率很高。IFNα治療對這類患者有一定效果，但有促進對移植肝排斥反應可能，可在有經驗?？漆t(yī)生指導和嚴密觀察下進行抗病毒治療。肝移植后丙型肝炎復發(fā)病毒性肝炎防治進展第46頁丙型肝炎治療方案1、標準治療方案：聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林2、抗HCV小分子藥品：蛋白酶抑制劑，即Telaprevir和Boceprevir；病毒性肝炎防治進展第47頁

干擾素(IFN)α是抗HCV有效藥品，包含普通IFNα、復合IFN和聚乙二醇(PEG)化干擾素α(PEG-IFNα)。國外最新臨床試驗結果顯示，PEG-IFNα-2a(180μg)或PEG-IFNα-2b(1.5μg/kg)每七天1次皮下注射聯(lián)合利巴韋林口服治療48周療效相同，連續(xù)病毒學應答(SVR)率可達54％～56％；普通IFNα(3MU)肌肉注射每七天3次聯(lián)合利巴韋林治療48周SVR率稍低，為44％～47％；單用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治療48周SVR率分別僅為25％～39％和12％～19％?？共《局委熡行幤凡《拘愿窝追乐芜M展第48頁慢性丙肝治療方案HCVRNA基因為1型，或(和)HCVRNA定量≥2×106拷貝/ml者，可選取以下方案之一：

1．PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG-IFNα-2a180μg，每七天1次皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林1000mg/d，至12周時檢測HCVRNA：(1)如HCVRNA下降幅度<2個對數(shù)級，則考慮停藥；(2)如HCVRNA定性檢測為陰轉，或低于定量法最低檢測限，繼續(xù)治療至48周；(3)如HCVRNA未轉陰，但下降≥2個對數(shù)級，則繼續(xù)治療到24周。如24周時HCVRNA轉陰，可繼續(xù)治療到48周；假如24周時仍未轉陰，則停藥觀察。

病毒性肝炎防治進展第49頁

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