甲狀腺相關(guān)性眼病臨床與基礎(chǔ)研究上海長征醫(yī)院石勇銓甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第1頁內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1試驗室與影像學(xué)檢驗3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第2頁一個器官特異性本身免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病20％近年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第3頁TAO病理改變眼外肌眶脂肪甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第4頁單個核細(xì)胞、CDR-陽性淋巴細(xì)胞浸潤C(jī)D45RO陽性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在浸潤TAO眼眶組織免疫組化甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第5頁TAO眼眶組織免疫組化anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(C)anti-11-la-antibody;(D)isotypecontrolIgG-antibody甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第6頁TAO發(fā)病機(jī)制細(xì)胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細(xì)胞體液免疫參加：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；其它致病因子：如C/EBP及PPARγ路徑等，正向調(diào)控脂肪細(xì)胞分化增殖；危險原因：遺傳原因、年紀(jì)、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視增加3.1倍，療效顯著降低甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第7頁體液免疫路徑甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第8頁細(xì)胞免疫路徑CawoodTJ.JClinEndocrinolMetab;92:59.EcksteinAK.JClinEndocrinolMetab;91:3464.眼眶后組織高表達(dá)TSHRT淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子成纖維細(xì)胞脂肪細(xì)胞識別浸潤眼眶球后軟組織炎癥糖胺聚糖球后眼外肌水腫球后脂肪浸潤分泌釋放刺激轉(zhuǎn)化TAO？？甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第9頁甲狀腺相關(guān)性眼病眼眶成纖維細(xì)胞microRNA調(diào)控促甲狀腺激素受體表示機(jī)制研究上海市科委基礎(chǔ)重點項目（08JC1407400）甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第10頁TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞TSHR表示升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常對照者TSHR表示水平標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)t值P值CAS評分0.4593.2580.035*TSHR表示水平與CAS評分正相關(guān)甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第11頁結(jié)果qRT-PCR檢測兩組差異結(jié)果miRNA芯片篩查眼眶成纖維細(xì)胞AmIDAliGnmenT眼眶成纖維細(xì)胞AmIDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG--GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預(yù)測以TSHR為靶基因miRNAs第42位甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第12頁開啟子信號通路STAT3IL2/IL6->STAT3->miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha->IL1R->NFKB->miR-143-|TSHRMycTGF-beta->SMAD2/3->E2F4/5-|Myc->miR-143-|TSHRSp1TGF-beta->SMAD2/3->p300/Sp1->miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF->RAS->PREB1-|miR-143-|TSHR注：->促進(jìn)，-|抑制。生物信息學(xué)分析國家自然基金面上項目（81170728）miR-143靶向調(diào)控TSHR基因促進(jìn)甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)病機(jī)制研究甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第13頁內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1診療標(biāo)準(zhǔn)與輔助檢驗3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第14頁依據(jù)甲狀腺功效臨床分型功效正常型功效亢進(jìn)型95%功效低下型TAO臨床分型甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第15頁廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結(jié)膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴(yán)重時會造成暴露性角膜炎、復(fù)視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床表現(xiàn)甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第16頁因為TAO嚴(yán)重程度不一樣，與其治療親密相關(guān)，慣用TAO嚴(yán)重程度及活動度來評價病情：眼病分級標(biāo)準(zhǔn)，即NOSPECS標(biāo)準(zhǔn)眼部病變臨床活動性評分，即CAS評分復(fù)視主觀評分標(biāo)準(zhǔn)甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第17頁Nospecs分級標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于TES積分0級無癥狀和體征01級只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）Grade0無0Gradea微小

2Gradeb中等4Gradec顯著63級(突眼度)Grade0-<0Gradea-23to3Gradeb-25to6Gradec->94級(眼外肌受累)Grade0–無0Gradea–運動略有影響4Gradeb–運動顯著受限8Gradec–眼球運動障礙125級(角膜受累)Grade0–無0Gradea–角膜點彩5Gradeb–角膜潰瘍10Gradec–角膜云翳/壞死/穿孔156級

(視力喪失)Grade0–>20/300Gradea–20/30-20/606Gradeb–20/60-20/20012Gradec–<20/20018TAO嚴(yán)重程度評分甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第18頁臨床活動性積分(Clinicalactivityscore,CAS)：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運動感疼痛；3)眼瞼充血；4)眼結(jié)膜彌漫性充血；5)球結(jié)膜水腫；6)眼阜水腫；TAO臨床活動性評分7)眼瞼水腫；8)突眼度在1～3個月內(nèi)增加2mm或以上；9)1～3個月內(nèi)視敏度下降1行；10)1～3個月內(nèi)眼球運動在任何方向下降5?；蛞韵?。以上每點為1分。0～2為無活動；3～6為輕度活動；7～10為活動。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第19頁復(fù)視主觀評分標(biāo)準(zhǔn)分級定義0級無復(fù)視I級患者勞累后出現(xiàn)一過性復(fù)視II級向上或向兩側(cè)凝視后出現(xiàn)非連續(xù)性復(fù)視III級可被棱鏡糾正連續(xù)復(fù)視IV級棱鏡無法糾正連續(xù)復(fù)視甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第20頁內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1試驗室與影像學(xué)檢驗3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第21頁TAO輔助檢驗試驗室檢驗：甲狀腺功效：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺本身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌本身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第22頁（二）影像學(xué)檢驗：眼科A超：準(zhǔn)確地測量眼肌厚度眼科B超：形象和準(zhǔn)確地顯示病變位置、形態(tài)、邊界等，較準(zhǔn)確地判斷病變組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，評判眼病活動度核素掃描：99mTc-OctreotideSPECT眼眶斷層顯像，能夠評判眼病活動度TAO輔助檢驗甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第23頁影像學(xué)檢驗甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第24頁影像學(xué)檢驗甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第25頁TAO診療90%以上TAO患者伴有GD，依據(jù)甲狀腺功效亢進(jìn)病史及眼部臨床表現(xiàn)，普通較易診療。甲亢經(jīng)典癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部經(jīng)典特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復(fù)視等。不經(jīng)典病例需經(jīng)過對應(yīng)試驗室檢驗、影像學(xué)檢驗及其它檢驗，可進(jìn)行判斷。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第26頁TAO診療

參考BartleyTAO診療標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢驗證據(jù)之一，即可做出TAO診療。甲狀腺功效異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)覺眼外肌增大；視神經(jīng)功效障礙，包含視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其它病變解釋。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第27頁TAO診療

參考BartleyTAO診療標(biāo)準(zhǔn)若缺乏眼瞼退縮，要診療TAO，患者除需具備甲狀腺功效異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功效障礙，并排除其它眼病引發(fā)類似體征。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第28頁內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1診療標(biāo)準(zhǔn)與輔助檢驗3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第29頁TAO治療方法藥品治療免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、環(huán)境保護(hù)霉素A等生長抑素各種中藥各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華聯(lián)合治療球后照射眼部局部注射眶部減壓手術(shù)血漿置換甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第30頁糖皮質(zhì)激素治療

糖皮質(zhì)激素療效快、確切，含有抗炎和免疫調(diào)整作用，是當(dāng)前中重度活動期TAO首選治療方法治療方案口服用藥：強(qiáng)松60-100mg／d，3-6個月；靜脈注射：乙酸甲基強(qiáng)松龍0．5-1．0g／d，每七天3d，應(yīng)用3周(尤對嚴(yán)重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結(jié)膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg/周療效為63％～77％

，療程往往局限于3～6個月,推薦累積激素用量不超出6g。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第31頁免疫抑制治療高劑量糖皮質(zhì)激素不能取得良好效果時，能夠嘗試環(huán)孢素A與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療可改進(jìn)眼部不適及充血癥狀

可降低激素用量,使患者輕易接收對眼外肌功效恢復(fù)、突眼效果不著甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第32頁生長抑素治療生長抑素能夠阻斷IGF-1與其受體結(jié)合并降低血漿中生長激素從而抑制IGF-1作用。奧曲肽(octreotide)和蘭瑞泰(lanreotide)，作用于SSTR2和SSTR5SOM230可與除SSTR4以外各亞型SSTR作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費用高，臨床應(yīng)用較少體外試驗顯示SOM230比奧曲肽含有更強(qiáng)對前脂肪細(xì)胞增殖及向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化抑制作用。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第33頁其它免疫抑制治療抗CD20單克隆抗體立妥昔(Rituximab，RTX)，經(jīng)過與成熟B細(xì)胞表面表示CD20黏合從而阻斷B細(xì)胞活化與分化，但不影響干細(xì)胞分化為B細(xì)胞及漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿能夠抑制白細(xì)胞吞噬、黏附作用，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增殖及其功效療效及安全性有待深入證實。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第34頁其它免疫抑制治療細(xì)胞因子調(diào)整劑：己酮可可堿(pentoxifylline，PTX)能夠抑制人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DR表示和TNF-α轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細(xì)胞增生、前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞以及GAG分泌。TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗(Infliximab)和可溶性TNF受體依那西普(Etanercept)當(dāng)前廣泛用于各種本身免疫性疾病治療。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第35頁其它藥品治療方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒能夠去除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細(xì)胞增殖和GAG產(chǎn)生?？娠@著改進(jìn)眼部疼痛及復(fù)視，但突眼改進(jìn)不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPAR-γ)拮抗劑：PPAR-γ是一類轉(zhuǎn)錄因子，參加脂肪形成，PPAR-γ激動劑匹格列酮能夠刺激脂肪前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，PPAR-γ拮抗劑可能成為今后治療TAO新方法。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第36頁眼眶放射治療激素治療無效，同時伴有進(jìn)行性突眼、眼球運動障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。能夠殺傷對放射線敏感T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，對突眼或眼球活動受限以及復(fù)視效果很好。治療方案

累積劑量20Gy,每七天1Gy,共20周眼眶放射治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第37頁手術(shù)治療眼眶減壓術(shù)指征：眼球前突造成暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引發(fā)視神經(jīng)病變，視野缺損、視力下降；患者不能接收眼球前突所致外觀改變。主要手術(shù)方式提上瞼肌后徙術(shù)、提上瞼肌截除術(shù)、Muller肌后徙術(shù)軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術(shù)可有效地改進(jìn)復(fù)視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提升患者生活質(zhì)量。甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第38頁甲狀腺相關(guān)性眼病嚴(yán)重程度、治療療效及安全性影響原因分析碩士碩士：梁翠指導(dǎo)老師：石勇銓甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第39頁激素沖擊治療患者基本情況年紀(jì)（歲）<2525-4040-55>55總?cè)藬?shù)17293315男2899女1521246吸煙人數(shù)0377體重（kg）54.06±8.7661.02±11.0163.27±10.5866.90±11.63CAS評分0.94±0.831.14±1.222.03±1.651.33±1.11NOSPEC等級左眼3.12±1.222.76±1.302.94±1.373.60±1.12NOSPEC等級右眼3.12±1.222.76±1.332.97±1.333.60±1.12NOSPEC評分左眼5.64±3.665.14±4.036.03±4.506.80±3.43NOSPEC評分右眼5.18±3.284.83±3.586.52±4.028.47±5.99不一樣年紀(jì)組患者男女百分比、體重、CAS評分、NOSPEC評分分析甲狀腺相關(guān)性眼病進(jìn)展專家講座第40頁NOSPEC評分男性患者高于女性男女t檢驗P值平均年紀(jì)（歲）45.79±15.8337.91±13.89-2.2860.027*吸煙百分比57.1%1.5%體重68.88±9.4958.36±10.36-4.7790.000**CAS評分1.36±1.311.48±1.410.4220.674NOSPEC等級左3.25±1.302.92±1.31-1.1130.271NOSPEC等級右3.32±1.162