藥品性肝損傷藥物性肝損傷專家講座第1頁定義在藥品使用過程中，因藥品本身或/及其代謝產(chǎn)物或因?yàn)樘厥怏w質(zhì)對(duì)藥品超敏感性或耐受性降低所造成肝臟損傷稱為藥品性肝損傷，亦稱藥品性肝病，臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命、需主動(dòng)治療、搶救。藥物性肝損傷專家講座第2頁DILI（藥品性肝損傷）能夠發(fā)生在以往沒有肝病史健康者或原來就有嚴(yán)重疾病患者身上；可發(fā)生在用藥超量時(shí)，也可發(fā)生在正慣用量情況下。當(dāng)前我們?nèi)粘Ｉ钪薪佑|藥品及保健品已超出30000種，明確能夠引發(fā)DILI藥品超出1000種，所以，DILI已成為一個(gè)不容忽略嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題藥物性肝損傷專家講座第3頁流行病學(xué)

由藥品引發(fā)肝病占非病毒性肝病中20%－50%，暴發(fā)性肝衰竭15%－30%。據(jù)法國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，3年內(nèi)DILI發(fā)病率約14人/10萬居民/年，其中12%患者住院，6%患者死亡?？梢娮≡夯颊咧蠨ILI只占全部DILI人群中一小部分。藥物性肝損傷專家講座第4頁流行病學(xué)

在我國(guó)肝病中，DILI發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝?。ò凭约胺蔷凭裕l(fā)生率較高，但因?yàn)榕R床表現(xiàn)不特異或較隱匿，經(jīng)常不能被發(fā)覺或不能被確診。藥物性肝損傷專家講座第5頁發(fā)病機(jī)制及病理生理

要了解藥品致肝損傷機(jī)制，首先需了解藥品在肝臟中代謝特點(diǎn)。通常經(jīng)消化道吸收藥品，經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟是藥品聚集、轉(zhuǎn)化、代謝主要器官，大多數(shù)藥品在肝內(nèi)代謝過程包含轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。藥物性肝損傷專家講座第6頁發(fā)病機(jī)制及病理生理

Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包含氧化、還原和水解反應(yīng)，藥品經(jīng)過此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參加Ⅰ相代謝酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP);藥物性肝損傷專家講座第7頁發(fā)病機(jī)制及病理生理

Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過此相反應(yīng)后，藥品可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)物質(zhì)，經(jīng)過膽汁或尿液排出體外。藥物性肝損傷專家講座第8頁發(fā)病機(jī)制及病理生理

有些藥品僅需Ⅰ相代謝，有些藥品則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶基因在人群中含有為多變性，所以，不一樣個(gè)體對(duì)藥品耐受性及敏感性也有很大差異。藥物性肝損傷專家講座第9頁發(fā)病機(jī)制及病理生理

在有些個(gè)體，有些藥品在此代謝過程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌物質(zhì)，深入造成肝損傷，或原本不具抗原性藥品，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成含有抗原性代謝產(chǎn)物，引發(fā)免疫性肝損傷。藥物性肝損傷專家講座第10頁發(fā)病機(jī)制及病理生理

藥品主要經(jīng)過兩種機(jī)制來造成肝損傷：

藥物性肝損傷專家講座第11頁發(fā)病機(jī)制及病理生理

①藥品及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟直接毒性作用②機(jī)體對(duì)藥品特異質(zhì)反應(yīng)

藥物性肝損傷專家講座第12頁藥品及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟直接毒性作用

藥品經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽(GSH)結(jié)臺(tái)而解毒．并不產(chǎn)生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥品代謝異常時(shí)，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭了肝內(nèi)GSH，而且經(jīng)過與細(xì)胞膜磷脂質(zhì)不飽和脂肪酸結(jié)臺(tái)發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。藥物性肝損傷專家講座第13頁藥品及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟直接毒性作用造成膜損害、鈣－ATP自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細(xì)胞壞死；親電子基團(tuán)還可經(jīng)過與肝細(xì)胞蛋白半胱氨酸殘基琉基、賴氨酸殘基氨基等親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，致肌動(dòng)蛋白凝聚而細(xì)胞骨架破壞，使細(xì)胞膜失去其化學(xué)及生理特征而產(chǎn)生細(xì)胞壞死。藥物性肝損傷專家講座第14頁藥品及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟直接毒性作用藥品及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細(xì)胞代謝某個(gè)步驟，影響蛋白合成或膽汁酸正常分泌，使肝細(xì)胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥品性肝損傷是劑量依賴性、能夠預(yù)測(cè)，并在動(dòng)物身上能夠復(fù)制出來。藥物性肝損傷專家講座第15頁藥品及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟直接毒性作用

藥物性肝損傷專家講座第16頁機(jī)體對(duì)藥品特異質(zhì)反應(yīng)

（1）過敏性(免疫特異質(zhì))（2）代謝性(代謝特異質(zhì))。藥物性肝損傷專家講座第17頁機(jī)體對(duì)藥品特異質(zhì)反應(yīng)過敏性：主要是因?yàn)樗幤坊蚱浠钚源x產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成含有免疫原本身抗體，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡或被破壞；這種免疫原還能夠被CD4+細(xì)胞識(shí)別，誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，深入激活CD8+T細(xì)胞，引發(fā)Fas或穿孔素介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、細(xì)胞損傷。藥物性肝損傷專家講座第18頁機(jī)體對(duì)藥品特異質(zhì)反應(yīng)代謝性：主要與個(gè)體藥品代謝酶遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)對(duì)藥品代謝能力降低，使藥品原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對(duì)肝細(xì)胞毒性。機(jī)體對(duì)藥品特異質(zhì)反應(yīng)所誘導(dǎo)DILI與用藥劑量和療程無相關(guān)性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上，對(duì)大多數(shù)人是安全，是不可預(yù)測(cè)，在試驗(yàn)動(dòng)物模型上也常無法復(fù)制出來。藥物性肝損傷專家講座第19頁疾病分類

按病程特征藥品性肝損傷：（1）為急性藥品性肝病(肝臟炎癥在6月內(nèi)消退).（2）慢性藥品性肝病(>6月或再次肝損傷)。藥物性肝損傷專家講座第20頁疾病分類急性藥品性肝病按照臨床表現(xiàn)特征（依據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會(huì)標(biāo)準(zhǔn)）：（1）肝細(xì)胞性藥品性肝?。ˋLT/ALP>5）（2）膽汁淤積性藥品性肝病（ALT/ALP<2）（3）混合性藥品性肝?。?>ALT/ALP>2）。藥物性肝損傷專家講座第21頁疾病分類臨床上還有亞臨床性肝損傷，亦稱肝臟適應(yīng)性反應(yīng)，僅表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平輕微升高，普通不超出正常范圍上限3倍，經(jīng)常自行回復(fù),但如為特異質(zhì)或過敏體質(zhì)，繼續(xù)用藥有可能發(fā)生嚴(yán)重致命不良反應(yīng)，需引發(fā)注意。藥物性肝損傷專家講座第22頁臨床表現(xiàn)藥品性肝病能夠表現(xiàn)為當(dāng)前所知任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占匯報(bào)病例數(shù)9O%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命暴發(fā)性或重癥肝功效衰竭。藥物性肝損傷專家講座第23頁臨床表現(xiàn)急性藥品型肝病若為肝細(xì)胞型，可表現(xiàn)為肝炎型，在黃疸出現(xiàn)前1～2天有乏力、胃納減退、上腹不適、惡心、嘔吐、尿色深等前驅(qū)癥狀。嚴(yán)重病例可呈肝衰竭表現(xiàn)，可并發(fā)肝昏迷而死亡。生化檢驗(yàn)ALT、AST顯著增高，可伴有血清膽紅素升高；亦可表現(xiàn)為脂肪肝型，臨床特點(diǎn)為脂肪肝、氮質(zhì)血癥和胰腺炎。藥物性肝損傷專家講座第24頁臨床表現(xiàn)普通在連續(xù)用藥3～5天以上，出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、上腹痛、尿色深、肝腫大、黃疸、腎功效減退，有少尿、血尿素氮增高及代謝性酸中毒。生化檢驗(yàn)ALT及AST顯著增高，血清膽紅素普通低17.1μmol/L，亦可高達(dá)51.3μmol/L。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，偶有血糖過低，本病預(yù)后差，如不及時(shí)停藥，病死率很高。藥物性肝損傷專家講座第25頁臨床表現(xiàn)急性藥品型肝病還可表現(xiàn)為肝內(nèi)膽淤型藥品性肝炎，包含單純淤膽型，臨床表現(xiàn)為起病隱襲，常無前驅(qū)癥狀，發(fā)病時(shí)無發(fā)燒、皮痛或嗜酸粒細(xì)胞增多。黃疸輕，于停藥后很快消失。藥物性肝損傷專家講座第26頁臨床表現(xiàn)生化檢驗(yàn)AST增高，堿性磷酸酶和膽固醇大多正常；淤膽伴炎癥型肝炎可有發(fā)燒、畏寒、惡心、腹脹、乏力、皮疹，隨即出現(xiàn)黃疸，皮膚瘙癢，大便色淺，肝大并壓痛，嗜酸細(xì)胞增加。生化檢驗(yàn)?zāi)懠t素、ALT、AST、膽固醇及堿性磷酸酶均中高度升高?；旌闲退幤沸愿窝赚F(xiàn)有肝炎型表現(xiàn)亦有膽汁淤積表現(xiàn)。藥物性肝損傷專家講座第27頁臨床表現(xiàn)依據(jù)臨床類型不一樣，慢性藥品性肝病能夠有慢性活動(dòng)性肝炎或脂肪性肝病、膽汁淤積性肝病等表現(xiàn)，如為血管病變[包含肝靜脈血栓、肝小靜脈閉塞癥(VOD)]、非肝硬化性門脈高壓（特發(fā)性門脈高壓），臨床上主要為門脈高壓表現(xiàn)。如出現(xiàn)腹水、肝臟腫大、腹部膨隆及黃疸等，VOD患者可出現(xiàn)肝衰竭，表現(xiàn)為血清膽紅素快速升高、體重顯著增加，示V0D病情嚴(yán)重，病死率近100%。藥物性肝損傷專家講座第28頁疾病治療

治療標(biāo)準(zhǔn)包含馬上停用相關(guān)或可疑藥品（治療關(guān)鍵）、促進(jìn)致肝損藥品去除和應(yīng)用解毒劑、應(yīng)用肝細(xì)胞保護(hù)劑、治療肝功效衰竭。藥物性肝損傷專家講座第29頁疾病治療

⑴馬上停藥：一旦確診或懷疑與藥相關(guān)，應(yīng)馬上停用一切可疑損肝藥品，多數(shù)病例在停藥后能恢復(fù)藥物性肝損傷專家講座第30頁疾病治療

⑵支持治療：

①注意休息，對(duì)重癥患者應(yīng)絕對(duì)臥床休息。②補(bǔ)充分量熱量、足量蛋白質(zhì)、各種維生素如維生素C、E、B等以利肝細(xì)胞修復(fù)和再生。藥物性肝損傷專家講座第31頁疾病治療

⑶解毒治療：急性中毒患者可采取洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附等辦法消除胃腸殘留藥品，采取血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)藥品；解毒劑應(yīng)用:包含非特異性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、UDCA、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等及特異性螯合劑如二巰丙醇、青霉胺、巰丁二酸、巰乙胺、依地酸鈣鈉等。藥物性肝損傷專家講座第32頁疾病治療

⑷抗炎保肝治療：依據(jù)患者臨床情況可適當(dāng)選擇抗炎保肝藥品治療，包含以抗炎保肝為主甘草酸制劑類、抗自由基損傷為主硫普羅寧、還原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、保護(hù)肝細(xì)胞膜為主多烯磷脂酰膽堿、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝：腺苷蛋氨酸、葡醛內(nèi)酯、復(fù)合輔酶、門冬氨酸鉀鎂、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、再生促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、促進(jìn)膽紅素及膽汁酸代謝腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂、熊去氧膽酸等。一些中藥制劑如護(hù)肝寧、護(hù)肝片、雙環(huán)醇、、五酯膠囊等也可選擇。癥狀嚴(yán)重者、重度黃疸在沒有禁忌癥情況下可短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。標(biāo)準(zhǔn)上要盡可能精簡(jiǎn)用藥。藥物性肝損傷專家講座第33頁疾病治療

⑸肝衰竭治療：包含內(nèi)科支持治療、必要時(shí)可考慮人工肝支持療法。對(duì)病情嚴(yán)重，進(jìn)展較快者，肝移植可能是唯一有效治療辦法。藥物性肝損傷專家講座第34頁疾病預(yù)后普通來說，急性藥品性肝損害如能及時(shí)診療、及時(shí)停藥，預(yù)后多數(shù)良好。經(jīng)適當(dāng)治療后，大多數(shù)于1～3個(gè)月內(nèi)肝功效逐步恢復(fù)正常。少數(shù)發(fā)生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，需人工肝支持或肝移植治療，病死率較高；慢性藥品性肝損害，臨床表現(xiàn)隱匿，經(jīng)常不能及時(shí)診療和停藥而預(yù)后不好。慢性肝內(nèi)膽汁淤積，輕者預(yù)后很好，重者黃疸遷延而發(fā)展到膽汁淤積性肝硬化后，預(yù)后較差。藥物性肝損傷專家講座第35頁疾病預(yù)防要了解藥品性肝病最新信息，盡可能防止應(yīng)用有肝損傷藥品，如必須使用，應(yīng)從小劑量開始，親密監(jiān)測(cè),適用保肝藥（抗腫瘤藥等）；防止超劑量服