第47章

抗惡性腫瘤藥品

AntineoplasticAgents

長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院藥理教研室抗腫瘤藥物本第1頁(yè)概述

在歐美一些國(guó)家惡性腫瘤死亡率僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。

在我國(guó)，農(nóng)村人口中惡性腫瘤死亡率居死因第三位，而城市人口中居死因第一位。我國(guó)常見(jiàn)10大惡性腫瘤按死亡率高低排列為胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大腸癌、白血病、淋巴瘤、子宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌等?？鼓[瘤藥物本第2頁(yè)腫瘤概念：腫瘤是機(jī)體在各種致瘤原因作用下，局部組織細(xì)胞在基因水平上失去了對(duì)其生長(zhǎng)正常調(diào)控，造成異常增生而形成新生物

概述抗腫瘤藥物本第3頁(yè)概述良性腫瘤惡性腫瘤：癌------上皮組織肉瘤---間葉組織無(wú)限增殖，無(wú)法正常分化生長(zhǎng)非?？焖倬植拷?rùn)性生長(zhǎng)侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移抗腫瘤藥物本第4頁(yè)治療辦法

手術(shù)切除（局部治療）放射治療（局部治療）化學(xué)治療（全身治療）細(xì)胞毒性藥品新型抗腫瘤藥品綜合治療治療范圍有限毒性、耐藥性突出抗腫瘤藥物本第5頁(yè)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥品治療關(guān)系抗腫瘤藥物本第6頁(yè)腫瘤細(xì)胞特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖相關(guān)基因被開(kāi)啟或激活，而與細(xì)胞分化相關(guān)基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體控制無(wú)限增殖狀態(tài)抗腫瘤藥物本第7頁(yè)1、增殖細(xì)胞群---治療靶向增加快速腫瘤細(xì)胞,對(duì)藥品敏感

腫瘤細(xì)胞組成：

2、非增殖細(xì)胞群靜止期細(xì)胞--對(duì)藥品不敏感,腫瘤復(fù)發(fā)根源無(wú)增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)死亡細(xì)胞生長(zhǎng)比率---GF

(growthfraction):處于增殖細(xì)胞群與全體腫瘤細(xì)胞之間百分比抗腫瘤藥物本第8頁(yè)細(xì)胞周期腫瘤細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到第二次分裂結(jié)束時(shí)間合成前期(G1期)

細(xì)胞分裂終了到開(kāi)始合成DNA之前時(shí)期DNA合成期(S期)

主要合成DNA也合成RNA和蛋白質(zhì)合成后期(G2期)

約占細(xì)胞周期l／5有絲分裂期(M期)

細(xì)胞含有二倍DNA分裂成二個(gè)G1期子細(xì)胞抗腫瘤藥物本第9頁(yè)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥物本第10頁(yè)腫瘤藥品分類抗腫瘤藥物本第11頁(yè)抗腫瘤藥分類細(xì)胞周期非特異性藥品

對(duì)增殖周期各期選擇特異性不強(qiáng),如烷化劑、抗生素、鉑類等---強(qiáng)，快，劑量依賴性細(xì)胞周期特異性藥品

特異性作用于增殖周期中某一時(shí)相腫瘤細(xì)胞，如作用于S期抗代謝藥品和作用于M期長(zhǎng)春堿等---弱，慢，時(shí)間依賴性依據(jù)作用周期或時(shí)相抗腫瘤藥物本第12頁(yè)其它抗腫瘤藥物本第13頁(yè)抗腫瘤藥分類依據(jù)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)和起源烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺

抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素

抗腫瘤植物成份藥：長(zhǎng)春新堿，喜樹(shù)堿

其它藥品：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素抗腫瘤藥物本第14頁(yè)干擾核酸生物合成：經(jīng)過(guò)阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功效：經(jīng)過(guò)破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA復(fù)制和修復(fù)功效干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成藥品：藥品可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程干擾蛋白質(zhì)合成與功效：藥品可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功效?？鼓[瘤藥分類依據(jù)抗腫瘤作用生化機(jī)制抗腫瘤藥物本第15頁(yè)抗腫瘤藥物本第16頁(yè)

⒈全身化療

如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

2.輔助化療：局部治療后預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

3.起始化療：局部治療前使用

4.特殊化療：胸腔內(nèi)，心包內(nèi)給藥

5.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法抗腫瘤藥臨床應(yīng)用抗腫瘤藥物本第17頁(yè)?耐藥性?毒性反應(yīng)大

化療存在問(wèn)題抗腫瘤藥物本第18頁(yè)天然耐藥性：對(duì)藥品一開(kāi)始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖G0期腫瘤細(xì)胞普通對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感取得性耐藥性：有腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來(lái)敏感藥品，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象耐藥性及耐藥機(jī)制抗腫瘤藥物本第19頁(yè)多藥耐藥性（MDR）、多向耐藥性：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一個(gè)抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)各種結(jié)構(gòu)不一樣、作用機(jī)制各異其它抗惡性腫瘤藥耐藥性抗腫瘤藥物本第20頁(yè)耐藥機(jī)制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

使藥品不能經(jīng)過(guò)正常方式抵達(dá)腫瘤細(xì)胞作用部位。2、產(chǎn)生特殊膜蛋白

如Ｐ－糖蛋白，加速藥品從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。3、改變代謝路徑

使藥品作用靶點(diǎn)發(fā)生改變，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因

抗腫瘤藥物本第21頁(yè)

（一）近期毒性之一：共有毒性反應(yīng)

骨髓抑制：白細(xì)胞，血小板降低特殊：激素，博來(lái)霉素，門冬酰氨酶遲發(fā)性骨髓損害

胃腸反應(yīng)：最常見(jiàn)，惡心、嘔吐，口腔炎（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見(jiàn)）

毛囊損害：皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)

肝毒性：見(jiàn)于多數(shù)藥品免疫抑制：免疫功效受損，易發(fā)感染抗腫瘤藥毒性反應(yīng)抗腫瘤藥物本第22頁(yè)（二）近期毒性之二：特有毒性反應(yīng)

腎毒性及膀胱毒性：環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎）

肺毒性：博來(lái)霉素，環(huán)磷酰胺（肺纖維化）

心肌毒性：阿霉素，順鉑（心肌炎、CHF）

神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿（周圍神經(jīng)炎）

耳毒性：順鉑（可致耳聾）

抗腫瘤藥物本第23頁(yè)

（三）遠(yuǎn)期毒性致突變：損傷、干擾DNA復(fù)制致畸：胚胎細(xì)胞，抗代謝藥最強(qiáng)致癌：體細(xì)胞，第二原發(fā)性腫瘤，烷化劑最顯著抗腫瘤藥物本第24頁(yè)抗惡性腫瘤藥用藥標(biāo)準(zhǔn)臨床上可依據(jù)抗腫瘤藥品作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，設(shè)計(jì)出聯(lián)適用藥方案，以提升療效，延緩耐藥性產(chǎn)生，減弱藥品毒性等。抗腫瘤藥物本第25頁(yè)1．依據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律招募作用---G0期細(xì)胞/序貫療法增加遲緩實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，普通先用周期非特異性藥品，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng)其余G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，繼用周期特異性藥品殺死之增加快速腫瘤如急性白血病，則先用周期特異性藥品，以后再用周期非特異性藥品殺滅其它各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程?？鼓[瘤藥物本第26頁(yè)1．依據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律同時(shí)化作用---腫瘤細(xì)胞集中進(jìn)入某一時(shí)相，再用有針對(duì)性藥品殺滅抗腫瘤藥物本第27頁(yè)2．從抗腫瘤藥品作用機(jī)制考慮不一樣作用機(jī)制抗腫瘤藥品適用序貫抑制：同一代謝路徑不一樣步驟或階段羥基脲+阿糖胞苷同時(shí)抑制：同一代謝不一樣路徑阿糖胞苷+巰嘌呤互補(bǔ)抑制：抑制核酸合成和直接損傷核酸藥品適用

阿霉素+環(huán)磷酰胺抗腫瘤藥物本第28頁(yè)3．從藥品毒性考慮降低毒性重合：多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素骨髓抑制作用較少，可適用以降低毒性并提升療效減低藥品毒性抗腫瘤藥物本第29頁(yè)4．從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來(lái)霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。抗腫瘤藥物本第30頁(yè)5.給藥方法聯(lián)適用藥方案大劑量間歇療法抗腫瘤藥物本第31頁(yè)這類藥品又稱抗代謝藥特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞分裂繁殖

主要作用于S期，屬周期特異性藥品一、干擾核酸生物合成藥品細(xì)胞毒類抗腫瘤藥抗腫瘤藥物本第32頁(yè)

共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細(xì)胞可經(jīng)過(guò)改變代謝路徑，對(duì)藥品產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引發(fā)造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。抗腫瘤藥物本第33頁(yè)當(dāng)前較慣用藥品有：1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（MTX）

2.阻止嘧啶類核苷酸形成藥5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互變抑制藥

6-巰基嘌呤（6-MP）4.核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（Ara-C）抗腫瘤藥物本第34頁(yè)甲氨蝶呤methotrexate，MTX藥理作用抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

兒童急性淋巴性白血病

絨毛膜上皮癌

乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌也有作用；成骨肉瘤

臨床應(yīng)用抗腫瘤藥物本第35頁(yè)氟尿嘧啶（fluorouracil,5-Fu）藥理作用1.在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)活化路徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），與胸苷酸合成酶活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。2.5-Fu代謝物氟尿三磷結(jié)合到RNA，影響其功效?？鼓[瘤藥物本第36頁(yè)臨床應(yīng)用

與其它藥品聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于非手術(shù)惡性腫瘤姑息治療。不良反應(yīng)

骨髓和胃腸道毒性脫發(fā)、指甲改變皮炎、皮膚色素從容和萎縮、急性和慢性結(jié)膜炎心肌缺血等?？鼓[瘤藥物本第37頁(yè)藥品作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）

S期（-）四氫葉酸合成兒童急白；絨癌；骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；皮膚癌頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期（-）

DNA多聚酶急粒；消化道癌單核細(xì)胞白血病抗腫瘤藥物本第38頁(yè)二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功效藥品DNA交聯(lián)劑(烷化劑):

氮芥,環(huán)磷酰胺破壞DNA鉑類配合物：順鉑破壞DNA抗生素:

絲裂霉素,博來(lái)霉素拓樸異構(gòu)酶抑制藥:喜樹(shù)堿,鬼臼毒素衍生物DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷抗腫瘤藥物本第39頁(yè)二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功效藥品

1.烷化劑?

特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，抗瘤譜廣,選擇性高

?

作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼DNA結(jié)構(gòu)和功效損害/細(xì)胞死亡抗腫瘤藥物本第40頁(yè)抗腫瘤藥物本第41頁(yè)藥品作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用氮芥（HN2）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)霍杰金??；非霍杰金淋巴瘤環(huán)磷酰胺（CTX）非特異性經(jīng)C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化廣譜；惡性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)廣譜；乳腺癌；卵巢癌肝癌；惡性黑色素瘤膀胱癌白消安（馬利蘭）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)慢性粒細(xì)胞白血病慢粒急性變無(wú)效卡莫司汀非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)腦瘤；骨髓瘤；惡性淋巴瘤抗腫瘤藥物本第42頁(yè)氮芥chlormethine最早用于臨床氮芥類藥品化學(xué)性質(zhì)活潑，在體內(nèi)快速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質(zhì)-SH,蛋白質(zhì)或DNA-N-,DNA堿基或磷酸基=O,DNA鳥(niǎo)嘌呤殘基中7位上N)親核攻擊，形成共價(jià)鍵，完成烷基化過(guò)程。特點(diǎn)起效快速，作用持久，選擇性低，對(duì)靜止期細(xì)胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥品。用途主要用于霍奇金病和其它淋巴瘤及肺癌。抗腫瘤藥物本第43頁(yè)環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX，環(huán)磷氮芥，癌得星）吸收口服吸收良好分布在肝和腫瘤組織內(nèi)分布濃度較高，可經(jīng)過(guò)血腦屏障。代謝本身無(wú)活性，須在肝臟代謝，靠細(xì)胞色素P-450活化，轉(zhuǎn)變成磷酸胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。但肝藥酶誘導(dǎo)劑對(duì)此無(wú)影響。排泄原形及其代謝物由尿排出藥動(dòng)學(xué)抗腫瘤藥物本第44頁(yè)作用與作用機(jī)制環(huán)磷酰胺本身無(wú)抗癌活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。磷酰胺氮芥能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA合成，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。特點(diǎn)抗瘤譜較氮芥廣，抑瘤作用顯著而毒性較低，化療指數(shù)比其它烷化劑高，應(yīng)用廣泛?？鼓[瘤藥物本第45頁(yè)2.破壞DNA鉑類配合物藥品作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用順鉑DDP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)廣譜：頭頸部磷癌；卵巢癌非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等?？ㄣKDCP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)小細(xì)胞肺癌；頭頸部腫瘤；卵巢癌，睪丸癌等?？鼓[瘤藥物本第46頁(yè)3.破壞DNA抗生素類

藥品作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用絲裂霉素MMC非特異性斷裂DNA單鏈，抑制其復(fù)制廣譜；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；惡性淋巴瘤等。博萊霉素BLM非特異性與Cu2+或Fe2+絡(luò)合，促進(jìn)氧自由基生成斷裂DNA單鏈磷狀上皮細(xì)胞癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸）抗腫瘤藥物本第47頁(yè)4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥藥品作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用喜樹(shù)堿（CTP）非特異性（S期）干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ胃癌；絨癌；急慢粒惡性葡萄胎；惡性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素類依靠泊苷S;G2期干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II肺癌；睪丸癌；惡性淋巴瘤等。抗腫瘤藥物本第48頁(yè)三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成藥品藥品作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用放線菌素DACT非特異性(G1期)嵌入DNA（G-C）堿基對(duì)之間，妨礙RNA多聚酶功效，抑制RNA合成絨癌；惡性葡萄胎；霍杰金?。粣盒粤馨土?；多柔比星ADM非特異性(S期)嵌入DNA堿基對(duì)之間，妨礙RNA轉(zhuǎn)錄，抑制RNA合成急慢粒；惡性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小細(xì)胞肺癌；胃癌抗腫瘤藥物本第49頁(yè)四、干擾蛋白質(zhì)合成與功效藥品藥品作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用長(zhǎng)春堿類（VLB）M期干擾紡錘絲微管蛋白合成，影響微管裝配和紡錘絲形成VLB：急性白血病惡性淋巴瘤、絨癌VCR：兒童急淋。紫杉醇paclitaxelM期與微管蛋白結(jié)合，影響紡錘絲形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯堿S期干擾核蛋白體功效急性粒細(xì)胞白血病急單核細(xì)胞白血病門冬酰胺酶G2期水解血清中門冬酰胺，缺乏門冬酰胺供給，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)急性粒細(xì)胞白血病抗腫瘤藥物本第50頁(yè)藥品作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用雌激素1.負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-皮質(zhì)釋放雄激素2.直接反抗雄激素前列腺癌；絕經(jīng)期乳腺癌雄激素抑制垂體前葉分泌促卵泡激素降低雌激素分泌，反抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨轉(zhuǎn)移

他莫昔芬

雌激素競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑

乳腺癌；卵巢癌腎上腺皮質(zhì)激素

抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解

急慢淋；霍杰金病惡性淋巴瘤；

非霍杰金淋巴瘤

調(diào)整體內(nèi)激素平衡藥品抗腫瘤藥物本第51頁(yè)有機(jī)磷中毒_______和_______苯二氮卓類中毒_______硫酸鎂注射過(guò)量_______氯丙嗪引發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙_______；帕金森、靜坐不能、急性肌張力障礙_______；氯丙嗪急性中毒，升壓藥_______碳酸鋰中毒_______嗎啡急性中毒_______強(qiáng)心苷造成心律失常_______鐵劑過(guò)量_______肝素_______；香豆素類_______抗腫瘤藥物本第52頁(yè)影響免疫功效藥品免疫系統(tǒng)主要生理功效是識(shí)別、破壞和去除異物，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功效異常時(shí)，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包含變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）、本身免疫性疾