小細(xì)胞肺癌的靶向治療與免疫治療的研究進(jìn)展（2020完整版）肺癌作為全球最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，小細(xì)胞肺癌是其常見(jiàn)類型，有生長(zhǎng)快、容易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，約占肺癌發(fā)病總數(shù)的15%。近年來(lái)，小細(xì)胞肺癌發(fā)生率有升高趨勢(shì)，廣受?chē)?guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者關(guān)注，但具體發(fā)病機(jī)制尚未能徹化學(xué)治療聯(lián)合方案治療小細(xì)胞肺癌，治療初期往往效果良好，但患者可能靶向治療和免疫治療廣受關(guān)注，但早期研發(fā)的靶向治療藥物測(cè)試效果不甚理想，迫切需要新治療手段和新興靶向治療藥物，以改善小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療效果。近年來(lái)，小細(xì)胞肺癌的免疫治療、靶向治療均取得了突破性進(jìn)展，開(kāi)展了諸多臨床試驗(yàn)，雖多數(shù)結(jié)果顯示為陰性，但依然為小細(xì)胞肺癌的未來(lái)治療帶來(lái)了希望。本文將小細(xì)胞肺癌免疫治療和靶向治療藥物進(jìn)展情況綜述如下，為小細(xì)胞肺癌未來(lái)治療提供借鑒。01小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀肺癌是中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，居所有惡性腫瘤發(fā)生率、病死率首位，依據(jù)組織學(xué)特征為標(biāo)準(zhǔn)，可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌雖為2%。手術(shù)雖然是治療惡性腫瘤的主要手段，但卻較少應(yīng)用于小細(xì)胞肺2期的胸腔化療。國(guó)外主要選用卡鉑、順鉑等鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷的化療方案治療廣泛性小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌患者的初期化療效果良好，但耐藥、復(fù)發(fā)率較高，拓?fù)涮婵禐橐环N作用機(jī)制獨(dú)特的抗癌藥物，是目前國(guó)家認(rèn)可的非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等實(shí)體腫瘤治療的二線化療藥物，成為多個(gè)國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但近期關(guān)于小細(xì)胞肺癌臨床治療方案基本無(wú)明顯進(jìn)展。目前，關(guān)于小細(xì)胞肺癌的治療策略越來(lái)越多，其中以靶向治療、免疫治療策略最受關(guān)注，相關(guān)學(xué)者對(duì)這兩方面的研究越來(lái)越深入，研發(fā)了多種治療藥物，且隨著相關(guān)藥物的更新?lián)Q代，靶向治療與免疫治療的效果也越來(lái)越好。02靶向治療方法和治療效果早期靶向治療藥物面研究日漸深入。吉非替尼是一種絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌的治療中獲得了生存獲益，但在治療小細(xì)胞肺癌上未取得進(jìn)展。絡(luò)氨酸激酶受體突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中十分多見(jiàn)，但其突變率在小細(xì)胞肺癌中降至4%。伊馬替尼不論是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，其對(duì)小細(xì)胞肺癌均無(wú)明顯的化療效果。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道間質(zhì)瘤患者接受伊馬替尼治療時(shí)，常3又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（MTOR）信號(hào)通路突變、激活較常見(jiàn)，從而可對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)水平較高，但小細(xì)胞肺癌患者接受薩利多胺、貝伐珠單抗、索拉非尼等血管生成抑制劑治療時(shí)，均未獲得總體生存獲益。既往，研究者還對(duì)AKT、胰3正在臨床試驗(yàn)中的靶向治療藥物小細(xì)胞肺癌的靶向治療研究進(jìn)展遲緩，這與醫(yī)學(xué)研究者對(duì)小細(xì)胞肺癌病理亡信號(hào)通路、Notch正在臨床試驗(yàn)中的靶向治療藥物主要包括以下三種類型：①絡(luò)氨酸激酶抑制劑，帕唑帕尼是一種多靶點(diǎn)抑制劑，主要針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體13、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4等靶點(diǎn)，均通過(guò)抑制腫瘤新生血管生成，有效降低腫瘤病理分級(jí)。血管生長(zhǎng)因子在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，其與腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移均相關(guān)。此外，阿帕替尼作為另一VEGFR2，已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療，且在小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。②凋亡通道抑B/白血病-2（Bcl-2）在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，相關(guān)蛋白拮抗劑能夠真實(shí)模擬凋亡蛋白BH3結(jié)合區(qū)域，與抗凋亡蛋白展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使凋亡蛋白大量釋放，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。上一代Bcl-2抑制劑ABT-263治療小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)未顯示臨床獲Bcl-2APG-1252，已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)Hedgebog于抑制Hedgebog通路的策略，研制了Hedgebog通路抑制劑，以LDE225Hedgebog臨床前實(shí)驗(yàn)研究的靶向治療藥物細(xì)胞生長(zhǎng)停滯甚至凋亡。貝利司他和伏立諾他均為美國(guó)食品藥品管理局（FDA）T鵬飛和郝吉慶在探討組蛋白去乙酰化酶抑制劑伏立諾他對(duì)肺腺癌厄洛替PC-9/ERPC-9/ER對(duì)厄洛替尼的敏感性。隨著臨床對(duì)小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制、病情演變研究的不斷深入，未來(lái)更多靶點(diǎn)藥物逐漸研發(fā)勢(shì)在必行。03免疫治療方法與治療效果免疫治療藥物免疫系統(tǒng)可自動(dòng)檢測(cè)、根除惡性腫瘤細(xì)胞，這是研究小細(xì)胞肺癌免疫治療的理論基礎(chǔ)?？鼓[瘤免疫應(yīng)答主要是由抗原呈遞細(xì)胞攝取、處理腫瘤蛋白抗原導(dǎo)致，隨后激活T細(xì)胞，患者自體T到患者體內(nèi)，而發(fā)揮特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。與靶向治療等小細(xì)胞肺癌治療策略相比，免疫治療可增強(qiáng)患者機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別能力，還可殺死腫瘤細(xì)胞，且對(duì)正常組織的影響極輕微，近年來(lái)備受關(guān)注。目前，與靶向治療藥物不同，關(guān)于小細(xì)胞肺癌的免疫治療藥物的研究較少見(jiàn)，主要包括干擾素、腫瘤疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑，且以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為最有前景的小細(xì)胞肺癌免疫治療藥物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑T4（CTLA4）抑制劑CTLA4TCTLA4抑制劑可通過(guò)與CD80/CD86結(jié)合，為T(mén)細(xì)CTLA4抑制劑還會(huì)因抑制抗腫瘤免疫發(fā)揮反作用。CTLA4T42011FDA1（PDCD1PD-1）抑制劑PD-1CTLA4TT細(xì)胞免疫功能的目的。因此，PD-1TP53P53P53P532090FDAP53P53P53瘤疫苗的研究的觀察時(shí)間較短，未來(lái)有待深入研究，為免疫靶向治療非小細(xì)胞肺癌提供理論支持。小結(jié)與展望小細(xì)胞肺癌的治療方案在近數(shù)十年來(lái)變化極少，而早期靶向治療的嘗試結(jié)果也不甚理想。近年來(lái)，隨人們對(duì)小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制與遺傳突變等研究的深入，多種新興靶