第四十六章

作用于免疫系統(tǒng)藥品作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第1頁作用于免疫系統(tǒng)藥品統(tǒng)稱為免疫調(diào)整藥

(immunomodulator)包含：免疫抑制劑（immunosupressiveagents）免疫增強(qiáng)劑（immunopotentiatingagents）免疫抑制劑是一類可抑制免疫系統(tǒng)作用藥品腎上腺皮質(zhì)激素鈣調(diào)磷酸酶抑制劑抗增殖/抗代謝藥和抗體制劑免疫增強(qiáng)劑主要指含有免疫刺激、興奮和恢復(fù)作用藥品免疫佐劑（immnuoadjuvants）免疫恢復(fù)劑(immunonormalizingagents)免疫替換劑(immunosubstitutingagents)作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第2頁第一節(jié)免疫應(yīng)答與免疫病理一、免疫應(yīng)答機(jī)體免疫應(yīng)答有兩種類型：天然免疫應(yīng)答（innateimmuneresponse）是機(jī)體碰到病原體之后，快速產(chǎn)生一個(gè)初級、不需接觸抗原、特異性低而廣泛免疫反應(yīng)；天然免疫主要效應(yīng)器包含補(bǔ)體、粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞；取得性免疫應(yīng)答（adaptiveimmuneresponse）是抗原特異性、依賴于抗原暴露或接觸、高度特異性反應(yīng)。取得性免疫主要效應(yīng)細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第3頁二、免疫病理反應(yīng)1.超敏反應(yīng)（hypersensitivity）由抗原性質(zhì)及機(jī)體免疫反應(yīng)異常引發(fā)，免疫應(yīng)答反應(yīng)異常結(jié)果是引發(fā)異常增高免疫反應(yīng)，造成機(jī)體生理功效障礙或組織損傷。2.本身免疫疾病（autoimmunediseases）是指機(jī)體對本身組織成份產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，而引發(fā)本身組織損傷，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus）、1型糖尿病（type1diabetesmellitus）等。3.免疫增殖?。╥mmunoproliferativedisease）是指因?yàn)槊庖咔虻鞍桩a(chǎn)生細(xì)胞異常增殖，造成免疫球蛋白異常增多所致一些疾病，如多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma）等。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第4頁4.免疫缺點(diǎn)?。╥mmunodeficiencydisease）是指機(jī)體先天性和取得性免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功效障礙所致疾病，包含先天性和取得性免疫缺點(diǎn)病，主要表現(xiàn)為免疫功效低下。前者如免疫系統(tǒng)遺傳基因異常，后者如人類免疫缺點(diǎn)病毒（HIV）感染引發(fā)取得性免疫缺點(diǎn)綜合征。免疫功效低下者輕易罹患實(shí)體瘤（solidtumors）、血液腫瘤（hematologicalmalignancies）或感染性疾?。╥nfectiousdiseases）。5.移植器官排異反應(yīng)（graftrejection）由免疫系統(tǒng)所介導(dǎo)排斥反應(yīng)，是當(dāng)前開展器官移植主要障礙。6.腫瘤（tumor）發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，免疫監(jiān)視功效低下是其主要機(jī)制之一。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第5頁第二節(jié)免疫抑制藥慣用免疫抑制劑有：（1）腎上腺皮質(zhì)激素（2）鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（3）抗增殖/抗代謝藥作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第6頁一、免疫抑制藥特點(diǎn)1.選擇性差，多數(shù)免疫抑制劑（immunosuppressiveagents）既能抑制病理免疫反應(yīng)，又能抑制正常免疫反應(yīng)；既能抑制細(xì)胞免疫，也能抑制體液免疫。2.因?yàn)槊庖咭种苿μ幱谠鲋?、分化期免疫?xì)胞作用強(qiáng)，對已分化成熟免疫細(xì)胞作用弱。對首次免疫應(yīng)答反應(yīng)抑制作用較強(qiáng)，而對再次免疫應(yīng)答反應(yīng)抑制作用較弱。3.不一樣類型免疫病理反應(yīng)對免疫抑制劑敏感性不一樣。4.不一樣類型免疫抑制劑對病理免疫反應(yīng)階段不一樣，故給藥時(shí)應(yīng)選擇最正確給藥時(shí)機(jī)，方可取得最正確免疫抑制作用。比如硫唑嘌呤在抗原刺激后24~48h給藥，抑制作用最強(qiáng)，因?yàn)樵撍幹饕绊懱幱谠鲋称诹馨图?xì)胞。5.多數(shù)免疫抑制劑含有非特異性抗炎作用。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第7頁二、免疫抑制劑臨床應(yīng)用在臨床，免疫抑制劑主要用于治療本身免疫性疾病和抑制器官移植排異反應(yīng)，但免疫抑制劑只能緩解本身免疫性疾病癥狀，而無根治作用。治療本身免疫溶血性貧血、特發(fā)性血小板降低性紫癜、腎病型慢性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎等本身免疫性疾病，首選糖皮質(zhì)激素類，對這類藥品耐受病例，可加用或改用其它免疫抑制劑。聯(lián)適用藥可提升療效，減輕毒性反應(yīng)，常規(guī)治療方案是糖皮質(zhì)激素類與抗增殖/抗代謝類免疫抑制藥適用。器官移植需長久用藥，慣用環(huán)孢素，亦可將硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。長久應(yīng)用免疫抑制藥可誘發(fā)感染、惡性腫瘤或產(chǎn)生致畸作用。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第8頁三、慣用免疫抑制藥1.腎上腺糖皮質(zhì)激素類，如潑尼松、甲潑尼龍等。2.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，環(huán)孢素、他克莫司等。3.抗增殖/抗代謝類，雷帕霉素（西羅莫司）、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等。4.抗體類，抗淋巴細(xì)胞球蛋白等。5.中藥有效成份，雷公藤總苷等。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第9頁（一）腎上腺糖皮質(zhì)激素類【免疫抑制作用與機(jī)制】糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫抑制。常規(guī)治療劑量糖皮質(zhì)激素對淋巴細(xì)胞抑制作用包含，在免疫應(yīng)答感應(yīng)期抑制巨噬細(xì)胞吞噬和抗原處理，在增殖期抑制T細(xì)胞增殖及T細(xì)胞依賴性免疫功效，在效應(yīng)期則能抑制IL-1、IL-2、IL-6等細(xì)胞因子生成與釋放；大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行沖擊治療時(shí)，可直接引發(fā)淋巴細(xì)胞溶解和凋亡，從而快速有效地抑制免疫反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，形成糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物快速進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。后者與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份（GRE）或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份（nGRE）結(jié)合，再與其它轉(zhuǎn)錄因子相互作用，影響靶基因表示，改變靶組織蛋白合成。另外，糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物可增加IкB表示，抑制NFкB活性，進(jìn)而造成活化細(xì)胞凋亡。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第10頁（二）鈣調(diào)磷酸酶抑制劑臨床最有效免疫抑制劑是鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）抑制劑環(huán)孢素和他克莫司。作用于T細(xì)胞活化信號傳導(dǎo)通途經(jīng)程中鈣調(diào)磷酸酶。環(huán)孢素和他克莫司分別作用于環(huán)孢素受體和FK506-結(jié)合蛋白（FKBP），形成復(fù)合物與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，抑制活化T細(xì)胞核因子（NFAT）脫磷酸化作用，阻止其進(jìn)入細(xì)胞核，抑制IL-2及其它與生長和分化相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄。西羅莫司則作用于T細(xì)胞活化后期，在IL-2受體下游，也結(jié)合于FKBP，但所形成復(fù)合物結(jié)合并抑制西羅莫司在哺乳動物作用靶點(diǎn)（mTOR），它是細(xì)胞生長周期一個(gè)激酶。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第11頁環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）【藥理作用與機(jī)制】環(huán)孢素對細(xì)胞免疫和胸腺依賴性抗原體液免疫有較高選擇性抑制作用，應(yīng)用于移植排異反應(yīng)以及一些本身免疫性疾病。該藥抑制抗原刺激所引發(fā)T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等細(xì)胞因子表示；促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）表示。環(huán)孢素與環(huán)孢素受體（cyclophilin）結(jié)合形成復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）對活化T細(xì)胞核因子(nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT)去磷酸化催化作用，并抑制NFAT進(jìn)入細(xì)胞核，而阻止其誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第12頁【臨床應(yīng)用】環(huán)孢素主要用于器官移植排異反應(yīng)和本身免疫性疾病。主要單獨(dú)應(yīng)用于腎、肝、心、肺、角膜和骨髓等組織器官移植手術(shù)，以預(yù)防排異反應(yīng)。新治療方案主張環(huán)孢素與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。環(huán)孢素可用于治療本身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)，狼瘡性腎炎(lupusnephritis，LN)，骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)，腎病綜合征(nephroticsyndrome，NS)等。用于治療大皰性天皰瘡及類天皰瘡，能改進(jìn)皮膚損害，使本身抗體水平下降。環(huán)孢素也可局部用藥，治療接觸性過敏性皮炎，對牛皮癬亦有效。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第13頁【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】

①腎毒性②肝損害③神經(jīng)系統(tǒng)毒性④誘發(fā)腫瘤⑤引發(fā)繼發(fā)感染⑥其它⑦藥品相互作用，環(huán)孢素與腎毒性藥品適用可加重腎臟毒性，如氨基糖苷類抗生素、利尿藥呋塞米、抗真菌藥兩性霉素B等。與酮康唑或苯巴比妥類藥品適用，可因藥酶抑制作用，而使該藥血藥濃度升高。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第14頁他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）【藥理作用與機(jī)制】他克莫司與細(xì)胞內(nèi)FK506結(jié)合蛋白（FKBP）相互作用，經(jīng)過抑制鈣調(diào)磷酸酶而抑制NFAT脫磷酸作用及向細(xì)胞核易位，從而抑制了T細(xì)胞激活。FK506作用于細(xì)胞G0期，能抑制不一樣刺激所致淋巴細(xì)胞增殖，包含刀豆素A、T細(xì)胞受體單克隆抗體、CD3復(fù)合體或其它細(xì)胞表面受體誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖；但對IL-2刺激引發(fā)淋巴細(xì)胞增殖無抑制作用。FK506可抑制Ca2+依賴性T和B淋巴細(xì)胞活化，也可抑制T細(xì)胞依賴B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白能力。所以，含有良好抗排異作用，并含有抗本身免疫作用。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第15頁【臨床應(yīng)用】主要用于器官移植排異反應(yīng)。與環(huán)孢素相比，在降低急性排異反應(yīng)發(fā)生率、增加移植物存活率和延長患者生存期等方面含有更大優(yōu)越性。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第16頁【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】主要不良反包含：①神經(jīng)毒性②誘發(fā)急性或慢性腎毒性③對胰島β-細(xì)胞含有毒性作用，可造成高血糖④大劑量應(yīng)用時(shí)對生殖系統(tǒng)含有毒性作用⑤與抗真菌藥適用如酮康唑、咪康唑適用可增加FK506血藥濃度，前者含有肝藥酶抑制作用；與藥酶誘導(dǎo)劑如利福平、苯妥英等適用可降低FK506血藥濃度。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第17頁霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）【藥理作用與機(jī)制】MMF口服后在體內(nèi)快速水解為活性代謝產(chǎn)物MPA，而發(fā)揮免疫抑制作用。MPA是次黃嘌呤單核苷磷酸脫氫酶（inosinemonophosphatedehydrogenase，IMPDH）抑制劑，機(jī)體細(xì)胞合成嘌呤核苷酸有兩個(gè)主要路徑，即從頭合成路徑（denovosynthesispathway）和補(bǔ)救路徑（salvagepathway）。IMPDH是鳥苷酸從頭合成路徑限速酶，該酶有兩種同分異構(gòu)體即Ⅰ型和Ⅱ型。MPA對Ⅱ型IMPDH抑制作用較對Ⅰ型強(qiáng)4~5倍，人T、B淋巴細(xì)胞不一樣于其它細(xì)胞可經(jīng)過補(bǔ)救路徑合成嘌呤，他們高度依賴于從頭合成路徑合成鳥嘌呤核苷酸，而且活化淋巴細(xì)胞大量表示Ⅱ型IMPDH。所以，MPA能選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖和功效，包含抗體形成、細(xì)胞黏附和遷移。（三）抗增殖與抗代謝類作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第18頁【臨床應(yīng)用】MMF主要應(yīng)用于腎臟和心臟移植，能顯著降低急性排異反應(yīng)發(fā)生。也用于本身免疫性疾病治療，對銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎含有很好療效。另外，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎、重癥IgA腎病也取得了一定效果。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第19頁【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】MMF最大優(yōu)點(diǎn)是無顯著肝臟和腎臟毒性。常見副作用有胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)損傷、機(jī)會感染和誘發(fā)腫瘤。【藥品相互作用】大劑量呋塞米、阿司匹林可增加游離MPA水平。丙磺舒及其它自腎小管分泌藥品如阿昔洛韋均可能改變MPAG血清濃度。腎移植患者M(jìn)MF與抗痛風(fēng)藥磺吡酮適用可增加MPA毒性，可能因?yàn)楦蓴_腎小管分泌MPA所致，應(yīng)予注意。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第20頁（四）抗體

抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）系從人胸腺細(xì)胞免疫動物取得。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第21頁【藥理作用與機(jī)制】ATG含有細(xì)胞毒性抗體，能與人T淋巴細(xì)胞表面CD2.CD3.CD4.CD8、CD11a、CD18、CD25、CD44、CD45等分子結(jié)合，在血清補(bǔ)體參加下，使外周血淋巴細(xì)胞裂解。對T、B細(xì)胞都有破壞作用，但對T細(xì)胞作用較強(qiáng)?？煞翘禺愋砸种萍?xì)胞免疫反應(yīng)（如遲發(fā)性超敏反應(yīng)、移植排異反應(yīng)等），亦可抑制抗體形成（限于胸腺依賴性抗原），還可結(jié)合到淋巴細(xì)胞表面，抑制淋巴細(xì)胞反抗原識別能力。能有效抑制各種抗原引發(fā)首次免疫應(yīng)答，對再次免疫應(yīng)答作用較弱。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第22頁【臨床應(yīng)用】用于防治器官移植排異反應(yīng)，在抗原刺激前給藥作用較強(qiáng)。與其它免疫抑制劑如Aza及糖皮質(zhì)激素等聯(lián)合使用，可使同種異體腎移植一年存活率提升10%~15%，還可顯著降低糖皮質(zhì)激素用量。對糖皮質(zhì)激素耐受患者，用該藥效果更加好。使用該藥時(shí)，應(yīng)監(jiān)測T細(xì)胞計(jì)數(shù)，方便調(diào)整劑量。ATG還可用于治療白血病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等疾病。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第23頁莫羅單抗-CD3(Muromonab-CD3)【藥理作用與機(jī)制】莫羅單抗-CD3經(jīng)過與T細(xì)胞表面CD3糖蛋白結(jié)合，阻斷抗原與抗原識別復(fù)合物結(jié)合，或抑制T細(xì)胞活化及細(xì)胞因子釋放，從而抑制T細(xì)胞參加免疫反應(yīng)?！九R床應(yīng)用】主要用于預(yù)防腎、肝、心臟移植時(shí)排異反應(yīng)，尤其是急性排異反應(yīng)。亦可用于骨髓移植前從供體骨髓中去除T細(xì)胞?？膳c環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素類適用?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】常見不良反應(yīng)有細(xì)胞因子釋放綜合征、類變態(tài)反應(yīng)、中樞神經(jīng)毒性和因?yàn)槠涿庖咭种埔l(fā)副作用。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第24頁（五）中藥有效成份雷公藤總苷（tripterygiumglycosides）含有較強(qiáng)免疫抑制作用，可抑制絲裂原和同種異體抗原誘導(dǎo)小鼠脾淋巴細(xì)胞和人外周血淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、宿主抗移植物反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)。該藥還抑制細(xì)胞免疫及體液免疫，降低淋巴細(xì)胞數(shù)量，抑制IL-2生成，并有較強(qiáng)抗炎作用。主要用于治療本身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)和繼發(fā)性腎病綜合征、成人各型腎炎、狼瘡性或紫癜性腎炎、麻風(fēng)反應(yīng)，對銀屑病、皮肌炎、白塞病、變應(yīng)性血管炎、異位性皮炎、本身免疫性肝炎等，對本身免疫性白細(xì)胞及血小板降低也有一定療效。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第25頁第三節(jié)免疫增強(qiáng)藥

免疫增強(qiáng)藥（immunopotentiatingagents）主要用于增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤、抗感染能力，糾正免疫缺點(diǎn)。該類藥品能激活一個(gè)或各種免疫活性細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體非特異性和特異性免疫功效，使低下免疫功效恢復(fù)正常，或起佐劑作用增強(qiáng)適用抗原免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)；或代替體內(nèi)缺乏免疫活性成份，發(fā)揮免疫替換作用；或?qū)C(jī)體免疫功效產(chǎn)生雙向調(diào)整作用，使過高或過低免疫功效趨于正常。臨床主要用于免疫缺點(diǎn)性疾病、惡性腫瘤以及難治性細(xì)菌或病毒感染。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第26頁一、免疫增強(qiáng)藥分類1．微生物起源藥品卡介苗、短小棒狀桿菌苗、溶血性鏈球菌制劑、輔酶Q10等。2．人或動物免疫產(chǎn)物胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、干擾素、白介素等。3．化學(xué)合成藥品左旋咪唑、異丙肌苷、羥壬嘌呤（NPT-15392）、聚肌胞苷酸（polyI∶C）、聚肌尿苷酸（polyA∶U）等。4．生物多糖類香菇多糖、靈芝多糖、胎盤脂多糖等。5．中藥及其它人參、黃芪、枸杞、白芍、淫羊霍等有效成份，植物血凝素（PHA）、刀豆素A（ConA）等。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第27頁二、免疫增強(qiáng)藥臨床應(yīng)用1．治療免疫缺點(diǎn)性疾病該類疾病共同特點(diǎn)是重復(fù)出現(xiàn)感染，聯(lián)合應(yīng)用免疫增強(qiáng)藥與抗微生物藥，可增強(qiáng)機(jī)體抗感染免疫力。胸腺素、白介素-2.轉(zhuǎn)移因子、干擾素、異丙肌苷等用于治療取得性免疫缺點(diǎn)綜合征（AIDS）、先天性無胸腺癥、重癥聯(lián)合免疫缺點(diǎn)病、毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征（ataxia-telangiectasiasyndrome）等。2．治療慢性難治性感染抗微生物藥聯(lián)合應(yīng)用胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、異丙肌酐及干擾素誘導(dǎo)劑等免疫增強(qiáng)劑。3．腫瘤應(yīng)用免疫增強(qiáng)藥提升腫瘤患者免疫功效，不但可減輕放射治療或化學(xué)治療引發(fā)免疫系統(tǒng)損傷，而且能夠降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長生存期。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第28頁卡介苗(bacilluscalmette-guerinvaccine

,BCG)卡介苗含有免疫佐劑作用，能增強(qiáng)各種適用抗原免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答；能刺激各種免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功效。研究表明，預(yù)防性地應(yīng)用BCG，可增強(qiáng)小鼠對病毒或細(xì)菌感染抵抗力，延長荷瘤動物生存時(shí)間，降低死亡率，抑制腫瘤生長速度及轉(zhuǎn)移。BCG臨床療效與腫瘤抗原性、宿主免疫狀態(tài)以及給藥路徑相關(guān)?！九R床應(yīng)用】臨床慣用于治療惡性黑色素瘤、白血病及肺癌，亦用于治療乳腺癌、消化道腫瘤，可延長患者生存期?！静涣挤磻?yīng)】注射局部可見紅斑、硬結(jié)和潰瘍，亦可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、全身不適等。重復(fù)瘤內(nèi)注射可發(fā)生過敏性休克或肉芽腫性肝炎。嚴(yán)重免疫功效低下患者，可出現(xiàn)播散性BCG感染；劑量過大，可降低免疫功效，甚至促進(jìn)腫瘤生長。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第29頁左旋咪唑（levamisole，LMS）【藥理作用】LMS使低活性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞免疫功效恢復(fù)正常；能增強(qiáng)或恢復(fù)低/無反應(yīng)性病例對各種抗原遲發(fā)型超敏反應(yīng)，提升T細(xì)胞E花結(jié)形成率，增強(qiáng)PHA誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖。作用機(jī)制可能是：①激活磷酸二酯酶，從而降低淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)cAMP含量；②胸腺素樣作用，在體外模擬胸腺素促使前T細(xì)胞分化，誘導(dǎo)IL-2產(chǎn)生；③自由基去除作用。其免疫調(diào)整機(jī)制尚待深入說明。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第30頁【臨床應(yīng)用】LMS可降低免疫缺點(diǎn)患者感染發(fā)生率，降低患者反抗微生物藥依賴性，對慢性重復(fù)發(fā)作細(xì)菌感染如麻風(fēng)及布氏桿菌感染亦有效。LMS還作為化學(xué)治療輔助藥，用于治療各種腫瘤。在腫瘤手術(shù)及放射治療時(shí)應(yīng)用LMS能夠延長緩解期，減低復(fù)發(fā)率、延長壽命。對鱗狀上皮癌療效很好。亦可減輕抗癌藥所致骨髓抑制、出血與并發(fā)感染。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第31頁白細(xì)胞介素-2（aldesleukin）IL-2生物學(xué)活性與天然IL-2相同，在體外含有促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和IL-2依賴細(xì)胞生長；加強(qiáng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用和殺傷細(xì)胞活性，誘導(dǎo)Th細(xì)胞和Tc細(xì)胞增殖、活化巨噬細(xì)胞、增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性、激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)γ干擾素活性。體內(nèi)給藥，經(jīng)過IL-2受體，劑量依賴性地激活各種免疫細(xì)胞，使淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞增多，使血小板降低和各種細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子、IL-1、γ干擾素）釋放。可用于治療成人轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第32頁干擾素（interferon，IFN-α、β、γ）干擾素與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，可引發(fā)一系列細(xì)胞效應(yīng)，包含抑制細(xì)胞增殖、增強(qiáng)免疫活性，增加單核巨噬細(xì)胞功效、特異性細(xì)胞毒作用和NK細(xì)胞殺傷能力；另外，干擾素可調(diào)整抗體生成。IFN對免疫應(yīng)答總效應(yīng)，隨應(yīng)用劑量與時(shí)間不一樣而異，小劑量增強(qiáng)免疫（包含細(xì)胞與體液免疫），大劑量則有抑制作用。IFN抗腫瘤作用在于其既可直接抑制腫瘤細(xì)胞生長，又可經(jīng)過免疫調(diào)整發(fā)揮作用。干擾素可用于腫瘤治療，包含毛狀細(xì)胞白血病、惡性黑色素瘤、愛滋病相關(guān)Kaposi肉瘤，對腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、乳腺癌等有效，對肺癌、胃腸道腫瘤及一些淋巴瘤無效。干擾素也可用于一些傳染性疾病、慢性乙型肝炎和尖銳濕疣治療。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第33頁轉(zhuǎn)移因子（transferfactor，TF）轉(zhuǎn)移因子可將供體細(xì)胞免疫信息轉(zhuǎn)移給受體，使受體淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化并增殖分化為致敏淋巴細(xì)胞，由此取得供體特異性和非特異性細(xì)胞免疫功效。其作用機(jī)制可能是TFRNA經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄酶（reversetranscriptase）作用滲透到受者淋巴細(xì)胞中，形成含有TF密碼特異DNA。TF對細(xì)胞免疫有增強(qiáng)抑制雙向調(diào)整作用。轉(zhuǎn)移因子主要用于原發(fā)或繼發(fā)性細(xì)胞免疫缺點(diǎn)病，難治性病毒或真菌感染，以及腫瘤輔助治療；對原發(fā)性淋巴細(xì)胞障礙、胸腺發(fā)育不全或T細(xì)胞活性完全缺如患者，單用無效。先天性低丙種球蛋白血癥患者經(jīng)TF治療后，IgG生成能得到改進(jìn)。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第34頁胸腺素α1

（thymosinα1，Tα1）Tα1作用主要是促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟，Tα1經(jīng)過調(diào)整胸腺細(xì)胞末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）水平，刺激IFN、IL-2及其受體產(chǎn)生，糾正免疫缺點(diǎn)；與其它生物反應(yīng)調(diào)整劑，如IL-2、IFN-α、胸腺因子等有協(xié)同作用。臨床主要作為腫瘤患者和慢性活動性肝炎患者免疫調(diào)整劑。如輔助放療預(yù)防肺癌復(fù)發(fā)，增強(qiáng)老年人使用流感疫苗滴度，增強(qiáng)對慢性乙肝病毒抵抗力等。對于HBsAg和HBeAg陽性慢性活動性肝炎患者，Tα1可經(jīng)過升高CD3和CD4絕對數(shù)而緩解癥狀，并抑制HBV復(fù)制，其作用與單獨(dú)使用IFN-α一樣有效。除單獨(dú)使用外，Tα1與其它藥品適用療效更顯著。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第35頁思索題：1.免疫抑制藥和免疫增強(qiáng)藥各包含哪些類藥品？2.簡述免疫抑制藥特點(diǎn)。3.簡述免疫抑制劑臨床應(yīng)用。4.簡述環(huán)孢素藥理作用機(jī)制。5.莫羅單抗-CD3藥理作用機(jī)制。作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第36頁免疫抑制劑是一類可抑制免疫系統(tǒng)作用藥品腎上腺皮質(zhì)激素鈣調(diào)磷酸酶抑制劑抗增殖/抗代謝藥和抗體制劑免疫增強(qiáng)劑主要指含有免疫刺激、興奮和恢復(fù)作用藥品免疫佐劑（immnuoadjuvants）免疫恢復(fù)劑(immunonormalizingagents)

免疫替換劑(immunosubstitutingagents)1.免疫抑制藥和免疫增強(qiáng)藥各包含哪些類藥品？作用于免疫系統(tǒng)的藥物專家講座第37頁1.選擇性差，多數(shù)免疫抑制劑（immunosuppressiveagents）既能抑制病理免疫反應(yīng)，又能抑制正常免疫反應(yīng)；既能抑制細(xì)胞免疫，也能抑制體液免疫。2.因?yàn)槊庖咭种苿μ幱谠鲋?、分化期免疫?xì)胞作